可生物同化的硼化合物在防治亚病毒疾病中的应用的制作方法

专利名称：可生物同化的硼化合物在防治亚病毒疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及可生物同化的硼化合物的应用。
类病毒是感染性颗粒，它们在合适的宿主细胞内自主复制。它们是生命的最小形式。这一些杆状的形体的亚病毒尺寸大约是10×1纳米，比原始病毒小。它们由一个环状核糖核酸分子构成246至375个核苷酸是单链的、共价闭合的、形式高度稳定的三级结构，其中2/3相对的碱基互补配对。同样也以开链的、单一或多样形式存在。类病毒没有被一个特有的类病毒特异性蛋白质被膜包被。迄今，类病毒不仅作为颗粒从高等植物细胞中分离出来，而且亦被证实对于脊椎动物细胞的某些确定的疾病，亦是感染性核糖核酸种类。
除了缺乏细胞结构之外，一种使之区别于病毒的特性是，它们不编码蛋白质，通过这一点，使之成为最小的寄生物。它们在侵袭细胞的蛋白质制造中未遗留任何痕迹，这样，在潜伏期最低限度地逃脱了感染宿主生物体的抗病毒防御机制。
在植物中造成了类病毒无活性或被动抗性。它们既不诱导过敏反应，也不诱导抗病毒蛋白产生。
潜伏期是由于病毒的感染而在大的秩序上的延缓。
它们在长寿的植物中能存活多年。然而在高温下(热带气候)造成了潜伏期的显著的减短。
类病毒感染的植物的常见症状有-生长缓慢- Stauchungen-坏死-生殖力降低和-植物枯萎这些症状对于所有植物品种和所有类病毒在性质上大约是相同的，表明了干扰了宿主细胞调节的中心事件。
与所有的病毒，包括植物病毒相反，在哺乳动物中注射类病毒不造成免疫应答。亦不诱导干扰素产生。没有血清学反应发生。类病毒的致病原因在于巴斯德和科赫的传染性疾病的传统定义。
病原体种类间的免疫学上的差异和以下事实分不开病毒造成了转录步骤上的疾病，而类病毒则造成了转录后的疾病。
病毒开启了主要的细胞蛋白的合成而且在一个座位上编码其特有的病毒蛋白，在哺乳动物生命体内立刻引起免疫应答。由于它们是相当大的颗粒且由于它们的蛋白和/或糖蛋白被膜，传统的病毒是潜在的抗原的模型。病毒蛋白将以组织相容性-分子I类(MHCI)形式递呈。
类病毒及类病毒类似物病原体只能利用宿主的蛋白。这一点及其微小的尺寸立即使之不能作为抗原递呈，亦不能随后引起免疫反应。
类病毒对于代谢的损伤作用是通过转录后干扰宿主特有的蛋白和糖蛋白循环，因而开始相对地晚。类病毒的作用有-功能丧失-抑制跨膜转运-阻断分解-错误地加工而造成的蛋白质多态性这些在静止细胞或细胞间库造成了不转运的，不再循环的，和加工的宿主蛋白的浓缩的积累，其中它们以结晶化，矿化和纤维化和/或淀粉样蛋白-斑-形成使蛋白酶失活和不可逆沉积。这种身体特有的蛋白的类病毒造成的功能缺陷仅允许免疫系统的自身免疫抗体起作用，这些发生在可逆的Storfall之后，在疾病的较晚的阶段，即晚期。事实上，在哺乳动物中，在由类病毒样颗粒造成的亚急性疾病的晚期致命时期，发现自身-免疫-抗体，这是针对宿主特有的蛋白的。在小鼠中则察觉由于疾病进展对于II类组织相容性抗原(MHCII)的影响。作为非炎症性，自发性细胞破坏的结果，神经组织遭受海绵状地穿孔，提示了细胞发生了细胞凋亡性自溶机制，这是由自身免疫信号引发的。
迄今，类病毒和其他可同化的颗粒与功能性宿主细胞核糖核酸(内含子，TS-，TSL-RNA，核糖酶P和L)之间的兽形原始性，序列上和基因组上近似性及互补性阻碍了(entzogen)任何选择性治疗性给药，因为必需的宿主细胞功能遭受了任何针对类病毒寄生物的靶定的影响。
首先，对于类病毒和其他亚病毒分子，寄生物与宿主细胞的正常组分有最大的功能近似性，这样立即可预期其确认和防御都是极其困难的。
来自植物细胞的类病毒可以作为单一结构物分离出来，且是电镜可视的。而印渍方法是高度灵敏的，能够证实每一个细胞的类病毒。
在动物和人范围内，迄今尚未成功地将发现于感染的组织的疾病特异性的，类病毒类似物核糖核酸以未包装的，自主操纵颗粒的游离形式观察和分离。在动物细胞的生理条件下，核糖核酸就在转录、复制和加工过程中在其已经形成的链上蛋白包装。与宿主细胞的分子的特异性结合亲和力阻碍了裸露的RNA-类病毒颗粒的生存。优选地在温血物种的体温下，动物类病毒的自主复制结构可能被溶解掉。在38℃植物类病毒亦处于熔化状态，就其活性进行修饰。
分子间联结的能量大于通过已有的分子内的，自身互补的碱基配对的能量(1，2 kcal/碱基对。复合物比类病毒颗粒更稳定。在动物细胞内，类病毒样病原体处于永久性ekliptischen状态。它们借助于侵染细胞物质进行转录(Ubertragang)无需形成单个包装的可视的颗粒，如同病毒那样，它已经不能形成低编码能力的这样的类病毒以及其它的亚病毒RNA。
具体地亚病毒RNA分子间结合有对于宿主细胞核酸(反义RNA片段。反义基因组联结)，脂质(磷酯)和酶促及生理化学高抗性的，纤维样及淀粉样病原体蛋白联结。病原体是包装的和被掩盖的(maskiert)。通过相互之间的稳定化，这种联结的组分其生物学性能不被破坏。
在类病毒寄生物的猜想的协同作用下，纤维样和淀粉样蛋白集合体(Aggregate)形成静止的联合体(Pool)。就此出现了宿主编码的，正常情况下非致病性蛋白质的转录后点突变在特定的位点，用亲脂性氨基酸替代亲水性氨基酸，用碱性氨基酸替代酸性氨基酸。这种包装的，病原性的，高抗性朊病毒-蛋白质集合体被认为是统一的Autoren而且是具有自主复制的特性。
类似地，对于侵染的神经元与碱性的显微镜用的染料(亲碱性)的亲和力提高。
病原体及其联合的强亲脂亲合力引起了由含水的血清学环境的防御性反应。这种对于亲脂环境的回避在病原体对于侵袭宿主中富含脂质的组织的偏好中表现出来脑、神经通路、脊索、垂体、乳汁、眼、淋巴细胞、肠道和所有分泌性组织是出主要的靶器官。
在这些侵袭性组织的病原体可通过亲脂溶剂(丙酮)处理而失活。朊病毒-蛋白质的噬菌斑和纤维可以通过核酸酶和蛋白酶k的相互作用造成溶解。
虽然在植物细胞中类病毒复制周期已搞明，但是在动物和人范围的类病毒样颗粒的活性尚未查清。
反之，人们熟知所有类病毒种类的高侵袭性和类病毒颗粒的似乎不可破坏性(Quasi-Unzer-storbarkeit)。与细菌和病毒相反，其来自于实际上不再被清除的污染的共存空间，且引起渐增的生物污染。
由此引起了显著的经济意义，这是由类病毒感染在植物和动物范围内的不可破坏的统治所赋予的。
在植物界类病毒感染引起了巨大的，大面积的损伤，尤其在热带地区。这里野生和栽培植物以同样方式被损伤。
Coconut Cadang Cadang类病毒已使30,000,000椰子树(Cocusnucifera)成为牺牲品。这种超小的10μm颗粒在菲律宾每年造成800,00020米高的Baumriesen枯死。在疫源传播区的破坏是如此彻底，类病毒的传播是如此不可避免和迅速，这种受害的物种的清除和类病毒-耐受种类的应用必须处于考虑之中。
选择在沿带气候中遭受较轻的类病流行病害的单一培养或温室植物，因此优选地就指定的性质培养高效品种。野生植物几乎不发生症状，然而为栽培植物提供了新的传染病的永久性的库(Reservoir)。
在我们的气候带中，一个已测试毒力的类病毒是马铃薯纺锤体类病毒(PSTVd)。它是多价的，且侵袭很多双子叶栽培植物。拥有356至360个核糖核苷酸，因而是个大的类病毒(迄今已知类病毒的上限是375核糖核苷酸)。
大的类病毒如PSTVd具有更广的作用范围。小的类病毒，如上述CCCVd(246核苷酸)，仅侵袭一种或几种极其近亲的种。同时觉察已知类病毒的在246和375核苷酸之间的狭窄的存在范围是不连续的，而是量子化充满的在不同的类病毒种类中，其上限和下限总共增加了大约20个核苷酸；其余的核苷酸保持空缺。
分离的PSTVd可以温和、强烈和致命的症状表现形式出现。用强烈的分离物感染大田马铃薯培养物，在炎热的夏季，将遭受60％的产量损失(生长迟延，低结实率)。温室植物也是易受感染的。毒性PSTVd一株可使温室植物100％损失。
在动物和人范围内，类病毒样颗粒和在病毒基因组中整合的类病毒样片段和一系列中枢神经系统的变性，非炎性和炎症后疾病相联系。它能够在长期的温育期和潜伏期之后引起严重的神经病理损伤并由此逐步造成死亡。
在哺乳动物和人类之中，类病毒样寄生物与大约50种亚急性-慢性疾病的病因或辅因子相联系。下列5个类群按照有关类病毒参予的知识的倾向而分类。1.拟病毒 定义为部分测序的颗粒，其含有非编码的类病毒组分，借助于助病毒而感染。其出现于植物(卫星病毒，多颗粒病毒基因组)和动物中。
肝炎与拟病毒具有370核糖核苷酸长的类病毒和于此4倍之大的卫星RNA，在人体中被观察到作为肝炎B的辅感染因子引起严重的肝炎和神经病理综合症。2.非经典Lenti-病毒 代表了一类广泛的，尚很少定义的类群。包含了一些变性的、在临床症状出现之后逐步致死性发展的中枢神经系统的病原体，具有上述病理学和组织化学效应由神经细胞坏死而造成的脑和神经组织的海绵状穿孔，通过基因产物的错误加工而形成原纤维和淀粉样蛋白聚集体，Astrocytose(在酸性，原纤维糖蛋白形成条件下的星形细胞肥大)，相应性损伤，众多其他器官的进行性疾病发生。
海绵样变脑病包括羊瘙痒病(如在大不列颠一次瘟疫之中发生18,000例)，疯牛病(牛海绵样变脑病 BSE，大不列颠每年发生10,000例)和人类中的海绵样变脑病(CIE)，角回综合征，新几内亚震颤病和阿尔珀斯症。这些病原体克服了种的障阻，对于所有的哺乳动物都有感染的潜能。
非经典病毒的意义在于它们被猜测参予了一长串的其他慢性疾病早老性痴呆(临床上与缓慢的CIE不可区分，在德国每年有800,000例，总是发生于早老期)，帕金森氏病，多种自身免疫疾病，硬化症如外侧硬化，癫痫，精神分裂症，内源性抑郁，行为异常和孤独症。3.类病毒和反转录病毒和细胞转化生成的DNA病毒的同源性。
反转录病毒和类病毒表现于一系列的一致性经典性病毒造成炎症，类病毒破坏过程。反转录病毒联合了这两种特性，在传统病毒和类病毒之间充任功能相关性的桥梁。
类病毒具有反转录病毒特性。借助于它们的这一能力，可以整合到基因组中进而分离(auszuspleiBen)是DNA基因组反转录病毒原病毒RNA水平点的功能性等价物，具有“长末端重复”(LTR)序列同源性。这样的非编码序列重复在RNA和DNA之间的病毒信息的转换(Ubersetzung)和反向转换(Ruckbersetzung)起作用。高度保守的类病毒序列出现于所有的类病毒，似乎在反转录病毒基因组中亦是有活性的。
就其复制周期而言，亦有一致性反转录病毒和类病毒利用相同的细胞酶DNA依赖的RNA聚合酶。
对于几种相关的类病毒的病原性特性的有目的的修饰能够提高对于LTR在几种复合的反转录病毒中的作用的理解，而且促进调节的影响。
此外，选自细小病毒科，Hepadna，多瘤病毒科，痘病毒科和Herpeto的DNA肿瘤病毒基因组亦具有序列重复，该序列重复是典型的保守的类病毒序列，是基本片段(Grundbaustein)。借助于其多种可重复“滚环”机制，在RNA和DNA水平上，提供了类病毒的非编码序列重复的建立和功能的标准模式。
总之一般说来，保守类病毒序列(如类病毒的中央回文结构+核苷酸)就病毒在DNA基因组激活的复制期和短暂的潜伏期之间的转换是必需的，在潜伏期内，宿主没有症状。4.亚急性持续性经典病毒一系列变性疾病由经典性RNA-病毒引起。在头部感染减退之后，处于缺损状态的病毒亚种存活下来，具有改变的免疫防御的抗原方式，持续地存在于神经通路并在此从一个细胞到另一个细胞循环，同狂犬病毒一样(Tollwut)。在很长的潜伏期之后，引起了严重的；几乎是致命的神经病理学后遗症(麻疹，风疹和脊髓灰质炎或者由小鼠脊髓灰质炎病毒引起的作为非允许的继发性感染人细胞的多发性硬化)。
从两个方面讨论类病毒参予这种继发性感染(Spatfolge-Infektion)。
类病毒是高度互补的双链RNA。这样的片段被用作干扰素产生的诱导信号，干扰素产生被判定为当急性初发感染时关系到多种或少许经典病毒的完全中和。该机制的作用尚不完全明了，坚持传统病毒是作为继发性感染的潜在原因。
另一方面，双链RNA片段作为转盘结构(Drehscheibe)以起到稳定RNA-病毒基因组的作用，并且以这种方式进行类似-种-种群的Streubreite和形成的缺损的亚种的集合之间进行区分。而且，这样的缺损型亚种与初发的抗原类型相差甚远，甚至有更高的存活率。5.类病毒参予遗传性疾病在植物范围内，卵细胞是类病毒感染的主要目标和首要媒介。同样地，在动物范围内，卵细胞上具有染色体缺陷的垂直病毒传播亦如此。依赖于母系部分因而是受孕年龄相关的遗传学疾病，可以想象是在染色体异常启动下类病毒参予的结果。就此，一个证据是脑淀粉样变性，它以三体性疾病发展的形式出现，此外表征为非经典的，非典型的“慢病毒”疾病。
类病毒和可同化的感染性颗粒表现出异常的物理、化学和生物学抗性。
通过UV，离子化和中子辐射，通过热、福尔马林和醇以及通过核酸酶和蛋白酶的灭活作用仅有有限的效能。
马铃薯纺锤体类病毒与稳定的病毒，瘙痒病因子相比，有20×的UV照射抗性，200×的抗胃酸和350℃温度的抗性。患有瘙痒病的羊所用的牧场在数年后都有感染性。
经典的消除污染和消除感染的方法的失败在人和动物的范围内，在引入注目的不幸事件中得以证实。
来自于生病的栽培植物的类病毒作为潜伏的类病毒或微量类病毒在野生植物中无症状地存在，在合适的宿主中维持。其定居于确定的合适的生物学生活环境并经历这样改变而生存下来。
由于大面积使用收割和切割机械而造成了农业工业化，因而应该忧虑有规律的，强有力的混合物，其保藏有活跃的和潜伏的类病毒。类病毒传播的媒质密度和速度都很高。积蓄了多种感染(类病毒，植物病毒)。就此，由于自然界的工业化违背了不连续地获得的进化。造成了没有合适的防御机制存在的情形。由于总是存在的多种类病毒种和株，出现了敏感(类病毒-耐受)植物物种的大面积损伤和累积的植物界的生物污染。
在动物和人类范围内亦积蓄了危险因子，通过亚急性脑病病原体而系统性感染种群，这种病原体与病毒样RNA分子相联系。
在所有的喂养和蓄养的条件下，工业环境下的大规模动物饲养和出于进一步喂养目的的Schlachtresten的循环造成了羊瘙痒，疯牛病BSE和其变种的流行性传播。同一物种的野生动物未发现有同样的瘟疫，但至少发生了无症状的偶发感染。处于动物饲养状态下或动物园中的动物也患同样的疾病。
多种病原体克服了动物种间的多个或少许的微弱的种间阻障，必要时，要通过一个中间宿主，在该宿主中，植物类病毒首先无症状地持续存在着。在新宿主中进行血清传代可缩短潜伏期且提高其毒性。
从1981年起来自于瘙痒病羊的饲料粉末的应用导致了1987年英格兰疯牛病的爆发，这是一种以前未知的，但今天在英格兰流行的、世界范围内偶发扩张的疾病。所有的屠宰和蓄养的动物都是可感染的。工业化的饲养方法，接种和兴奋注射增强了这种效应。
似乎就多种病原体分离物而言，在其轻而易举性和彻底性之间有相关性。借助于轻而易举性，其跨越了种间障碍且适应了新的宿主，借助于彻底性，根除了罹病种群的相关个体有节制地适应性的，种稳定的羊瘙痒病原体对于其他动物种群是难以传播的，但是完全消灭了其宿主起源物种-患病羊群。相反，牛BSE-病原体轻易地跨越种群，即在不同动物种群之间是可传播的，在患病牛群之间仅引起少数个体的致命症状。这意谓着，相对非特异性病原体源(宿主广谱)为其感染的个体提供了较好的机遇，迟延或消除了致命的症状爆发。
为了评定人类范围内的潜在的危险，必须把人类看做集中生存的动物。
一种通过污染的屠宰和蓄养动物引起的动物到人传播可例举传染性瘙痒病(羊)-海绵样变脑病，在人-动物实验的倾向中得以证实。作为感染性被特别证实的上述病原体的靶器官神经、脂质和分泌组织，其牛和来源于牛的出售在法国已从法律上禁止，但是肌肉组织和乳制品并未从污染物系列中排除。
在医药领域内，海绵样变脑病的人至人传播通过戏剧性个别事例证明。这一流行病学测量是为了缩短病原体的进程，而且极长的潜伏期尚未测量。预防措施将被以下方面阻碍-病原体的似乎不可破坏性(传统的通过化学、热、辐射和酶的卫生学方法不能奏效)。
-传播途径的广泛性(传播途径的作用限制了它对于无症状潜伏期的持续时间的影响，例如其效力，如在狂犬病中所描述的强有力的脑周围的血清接种很快，而口服摄入少量感染物质引起极长的温孵期。
-缺乏一种合适的可靠性测试(病人的死亡是唯一的尺度)。
感染后治疗迄今未为人知。
在现有的技术水平下，存在着传播的潜在危险。
-外科和牙科手术时(外科器械，植入物，电极)例如，在牙科医师和当事人的牙神经内污染了丰富的病原体。
-所有的器官，组织和骨髓移植时(特别危险的是在供者死后已经老化的，但仍可使用的器官，如角膜，Dura Mater；以病原体方式出现的病毒性刺激与已死亡的供者的增强的激应蛋白相联系，即，在死亡的供者中稍后污染的组织分解，更具有传染性。
-灌注和血清制品时(制品的安全的灭菌和纯化由于病原体的少量和抗性不能实现)。
-从人和动物器官中提取(激素，干扰素)时，例如，应用来自垂体破坏供者的生长激素，引起了一个合适的样本全体污染，该样本中受治疗的儿童的年龄为4至16岁。
-含有富含脂质的动物器官提取物的所有药物加强或再生制剂也是有危险的。
就积累的生物污染而言，所有的负面状况不仅适合于类病毒感染的高等植物，亦适于类病毒样颗粒感染的高等动物。
这种最小者和最大者之间的斗争在代谢中难以觉察地进行着。病原体缺乏信息且不能编码，使之只有借助于宿主因子才能增殖。
当其通过个体和种传播时，病原体的毒力增加(与病毒相反，在种间转移时，形成了减毒的病毒疫苗)。
自然的工业化提高了宿主的易感性首先大规模蓄养和单一种植的蓄养的动物和栽培植物是高度易感的。
点突变和统计学上少见的基因产物的错误加工，在个体中是偶发出现的，可以引起全球性瘟疫，而在工业化之前的社会的封闭严谨的环境下被隔绝限制住，而且通过自身破坏而结束。
“慢病毒”流行病的全球性生态学课题的小型模型是新几内亚的新几内亚震颤病，该模型由Papua-原始居民的海绵样变脑病的偶发性事件的可靠性来说明。其食人葬礼仪式是新几内亚震颤病的媒介，未参加的儿童亦不能免受其害，仅仅因为被感染的组织偶然污染。1957年法律禁止了这种致命的仪式。因而主要的媒介衰退了，这种流行病亦或微。首先是在此之后出生的儿童不再多发此病。然而至今仍有Papua成人的死亡事件，这是由于上溯30余年的、以前的葬礼参加者及其亲属的污染。
首先，近年来形成了危险因子的总计危险性、感染性、高抗性、无所不在性、超小性病原体、具有超长的潜伏期和相对于宿主因子的代谢难以分辨性，因而对于宿主生物体总是易感的。
在动物和人类范围内，病原体的不可观察性，其传播的多价性，和缺乏合适体系，以及此外疾病征状的非特异性诸种因素之巧合，使得较为可信的诊断更加post morten。
一种解毒药必须是宿主和病原体高度特异的，在正常的和似乎不可鉴定的病原体分子之间进行分辨，并最终选择性地阻碍其作用。
除了细胞毒药之外，迄今未知这样的针对类病毒和类病毒样病原体的解毒药。
本发明的任务是，提供一种可生物同化的硼化合物的新用途。
这一任务可通过权利要求1的特征来解决。
下述权利要求(Unteranspruche)描述了本发明的有利的实施。
本发明相关的硼化合物的应用在保护植物大田-，花园和温室培养物，树木和灌木免受病原的类病毒侵染中起到有利的作用，其中植物在土壤中或其他营养基质和/或以其他可生物同化的方式，无机和有机硼化合物在适于这些物种和类群耐受限度范围内施加，其中土壤-，植物-和所有可生物利用的无机或有机硼化合物或其混合物之任一种施用形式可以是，优选为硼酸，硼酸盐，其必要时需中和，有机硼化合物，特别是与多元醇如乙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇的硼酸盐螯合物，与羧酸，如乳-、酒-或柠檬酸的硼酸盐螯合物，或者是与葡萄糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、乳糖或者作为糖苷配体的单-、双-、三-和寡糖之任一的碳水复合物的形式。
含硼溶液的施用可以通过土壤或流体培养滋养或者叶面喷射或者两者兼有而完成。其中土壤优选应用硼酸盐中和，流体培养和叶面喷射优选应用带有多羟基化合物的硼酸盐复合物。
在西红柿类Rentita之时，表现出以下优选剂量其营养液中硼的恒定含量为1ppm，在其炭泥培养时，要有规律地浇灌硼含量为2-5ppm的溶液，其硼的总供给量相当于2-5kg硼/ha，在生长的同一时期，比起未处理的植物(10-15ppm硼)，有着10至15倍的硼富集(100-150ppm)。
在土壤中的硼进行计量的情况下，必要时，就相应的硼化合物的吸附和解析特性按经典方法预先计算，以及按量加量亦是有益的。
硼的较高的耐受限度可通过在gesteigertam植物生长过程中，多次同时施用可生物利用的硅而在明显较高的浓度范围内变动，就西红柿而言，造成了20-30倍于其自然硼含量的硼富集，而流体培养营养液中，例如在中和的玻璃杯中的形式含有1-2ppm硼和100ppm硅。
当采用可用于大规模技术的，可溶性硅酸盐的形式如冶金矿渣时，此中含有的其他微量成分如锰对于该植物/土壤/类病毒体系的作用被预先计算和考虑。
非病原体的，非侵袭性的类病毒株，其通过在高度硼富集的植物中操作而培育，具有一种强增殖可能性，即，其表现出高感染性，微弱的毒性，或没有毒性。
这样的非病原体，硼修饰的类病毒株例如，以感染的细胞物质的形式作为针对高病原性近亲类病毒株的感染保护预防性接种危险的培养物的应用，通过充分利用不相容现象进行，这样，原来侵染的，占据在细胞中的类病毒被阻止发展形成其后继的，近亲的类病毒。
当应用来自硼富集植物的所有物种的提取物时，发现应优选应用这样的植物物种其已被证实在自然环境下可以高度积聚硼，如Crocussativus(达5,000ppm硼)或Papaverarten(300-1000ppm硼)。
来自于所有生长于天然硼酸化土壤的植物的提取物也是有利的(生长环境有高geogene硼浓度)。
当利用提取物时，其中提取物的可利用性必要时通过去除毒性的生物碱组分和其他不期望的伴随成分得以提高，其等价物的相应的耐受量为5μg硼/kg动物体重时的日剂量在必要时按相应的适应期进行修正。
除了治疗学给药之外，另外还发现了硼富集和天然富含硼的矿泉水的应用。
当偶然超越了个体硼耐受范围时，毒性效应可以通过给予铜化合物和在小规模的，通过以镁和钙作为解毒剂而中和。
通过在动物物种中硼操作而培育的类病毒-类似物感染性抗原，其必要时，处于感染的细胞物质之中，被证实对于预先规定的宿主生物体，其病原性是微弱的或无病原性的。
使用通过硼操作获得的无病原性或病原性微弱的亚病毒抗体，保护了致死性病原体株侵袭的生物体中的未感染组织和器官，其中这种保护基于非相容性现象而不基于免疫激活(免疫问答)。
下面，本发明将借助于实施例进行详细说明。
令人惊讶地，证实用可生物同化的无机或有机硼化合物处理植物和培养物阻止了类病毒感染的症状。这将例举“马铃薯纺锤体类病毒”(致死株kF 440/2)/蕃茄(Sorte Rentita)来证实。硼处理的植物无一例外地逃脱了由类病毒感染引起的破坏作用，且持久地保持，且在正常的生活和繁殖周期中富集例如硼酸或中和的硼砂的供给。与未感染但在同样条件下生长的对照植物相比，引起了更大的生物量和结实，而感染的但未经硼处理的植物无一例外地枯萎。
硼化合物的供给可通过培养基或土壤滋养和/或叶面施用而完成。这种处理可以是预防性的或治疗性的。感染前的保护是最有效的。感染之后，首先叶面施用的硼化合物保护植物的无症状部分且阻止其枯萎，然而对于其形态已经固定的干扰(Stauchungen，坏死，不结实)，不能使之很大地逆转。
一种辅助方式是植物的一部分用可生物同化的硅(中和玻璃杯)富集。表明硅扩展了植物在正常状况下狭窄的硼耐受范围硼化合物的毒性作用向明显较高的浓度范围移动。植物可利用的硅作为所谓的解毒剂相对于杀虫作用在较大的硼化合物剂量下起作用。
发现仅有硅而没有硼及其它迄今已知的痕量元素的情况下，刺激类病毒感染的毒性且加速植物枯萎。
为了使本发明相关的效应具有安全性，以及与现有技术状况划定界限，要进行一系列追加的实验。证实其与选择性效应相关，不是基于一种非特异性的，由必需的微量元素硼的富集提供而引起的、天然的植物抗性的普遍性提高。
1.表明其它迄今已测定的微量元素(如锰、硅)，其已知亦能提高植物的生长和抵抗力，从相反的倾向起作用，即，增强类病毒的病原性作用，只有硼选择性地履行描述的保护作用。
2.硼保护的，感染的植物与仅用硼保护，而无类病毒的对照植物有着更多的生物量的这一事实表明，由现有的知识水平无从解释。感染的植物至少要造成20,000病毒粒子每细胞的合成产量，由现有的技术状况推知，其生物量的产生在此情况下一定明显低于未感染的对照植物。
3.感染植物材料中的类病毒颗粒的剂量测定通过分子杂交和Northern印迹完成，令人惊讶地证明，与用正常的硼处理的对照植物相比，具有高5倍的类病毒浓度。类病毒在硼保护植物中虽然是存在的，且浓度很高，但是不能感染植物。
这种保护作用不是基于针对类病毒的侵入引起的植物防御特性的已知的简单的滋养性加强，而是基于对寄生物病原体的病原体特性的修饰。因而要区分开感染性(感染颗粒的总量)，它是被提高的，和病原性(细胞破坏的程度)，它是被中和的。硼化合物引起了非病原性类病毒的形成，其可能在宿主细胞代谢中起辅助作用(更多的生物量)，作为一种关于类病毒来源和发展的提示有待评价在一种可能的情形之下，类病毒从正常的，细胞特有的RNA来源并进化，除非成功地控制，硼激活意谓着破坏性事件的折回，即类病毒RNA片段由正常的，组成型细胞功能倾向上转变。
4.另外还表明，在infektionsbedrohten如侵染叶材料中，植物提供的硼化合物事实上位于类病毒复制的处所。分光光度计测度表明(AAS/ICP)硼处理植物的叶材料比正常的蕃茄植物的硼含量高10倍(100ppm)，当同时追加硅酸时，其还要再加倍。在硼富集的细胞材料范围内，硼在类病毒合成的处所，即细胞核内再次选择性地浓缩。大部分处理的植物提供的硼与邻近的类病毒分子直接作用。
5.类病毒作为疾病病原体的简单模型仅由一个小分子核糖核酸构成。由于硼化合物的影响造成的侵染性和致病性的改变必然是在病原体分子的一级和二级结构造成任何一种方式的表现和物理-化学上可观察到的改变所引起的。
NMR测量表明，硼酸与核糖核苷酸GmP特异性形成Bikomplex，在这种形势下，游离的和5-末端GmP分子共同出现，直接地参予类病毒的形成过程。借助于这种显现的趋势，空的Pz轨道在形成sp3Tetraederstruktur时填满，使得硼与亲核配基有特异的亲合力，在这种情形下，影响了似乎单一的类病毒分子和其所有的宿主因子强选择性。
看来硼影响了热力学稳定的类病毒Grundkorper的形成，其具有微弱的环形成(Schleifenbildung)趋势和严重延缓的熔化特性。首先，稳定的类病毒修饰在较高温度下熔化，为展示其病原性和获得更广阔的宿主谱，类病毒分子必须在感染温度下显示出具有更轻易的、快速的、多次的环和分支形成的三级结构，其能够特异性地封阻宿主细胞的因子。由硼造成的具有延缓熔化特性的更稳定的类病毒株的偏好至少部分地说明了硼对于类病毒的抗病原性功能。
本发明还涉及借助于硼化合物，在动物或人生物体内抵抗类病毒类似物感染性RNA和其他亚病毒分子病原性的方法的扩展，其在必要时，借助于细胞内源或外源来源的辅因子参予上述中枢神经系统亚急性变性疾病病因的起动。
因为其反应时间特别长， 实验条件特别困难，硼化合物的作用是在此首先保持流行性，通过模拟植物中类病毒侵染，在动物细胞中硼化合物的生理学特性被额外地证明。
证实在当今的全球性羊海绵样变脑病和BSE(牛)传播中，肯定有一些地理带免于灾难。这与地区有关，当进行流行病学研究时，这些地区由于动物和人类结核病似乎不出现而引人注目和由于土壤中极高的天然硼含量而与众不同，例如意大利硼酸化火山地区和Nordwestkasachstans及Atlasgebirges地区。在该地区定居的植物种类建立起在其天然硼生长环境下的异常的硼耐受，且表现出就在平均生长环境的植物种类而言有毒性的硼含量。这种高硼含量在动物范围内通过食物链而传播，在一段适应期后为在此生长的个体耐受。硼富集植物部分的持续吸收在动物体中造成了针对感染。换言之，针对其症状表现的保护。
在硼酸化地区，输入的动物有一部分自发地适应了高硼含量，一部分必需一段适应期，有很小百分比的个体出现了硼毒性症状。这类似于羊瘙痒病症状，然而相反的是，硼激应的解除是可逆的。在动物中，硼毒性效应可通过摄取铜-、镁-、钙化合物减弱。获得的硼耐受性是遗传学固定的。
作为通过来自植物的硼化合物向动物范围进行的类病毒抗性的传播性的支持，发现羊瘙痒病特征的湿疹性痒疹(Juckflechren)通过局部施用硼化合物(如硼酸甘油溶液)富有成效地治疗。这是一个唯一的例子，虽然是时间有限的，部分缓解，但否则将毫不留情地进行性导致死亡的感染。
一个补充的证据是硼化合物的细胞生理学特性。在植物和动物新陈代谢过程中，硼是扩散活跃的元素。硼酸盐和衍生物快速地穿透细胞，细胞组分和细胞器，亲水和亲脂区带，器官和器官间界(Schranke)(如胎盘屏障，心纤维膜，甚至于在疾病状态下敞开的血脑间界〕。类似的，病原体通过破坏磷脂结构影响硼化合物的膜通透性(趋化性效应)。硼按照膜特异的标准增加或耗尽。
在侵染的动物和人生物体内，流动着大约均匀分布的微量硼(0.5ppm)并在坏死性细胞破坏的位置上传送，这是关于硼在存活斗争中或者是侵染细胞的凋亡自溶过程中的中心作用的证据。
由于没有现成的合适的放射性同位素，硼在通过自体消耗过程的自发性细胞变性的关键作用迄今被忽视。
通过生物体中侵染的病原性区带用天然存在的或治疗施用的硼履行的这种所谓功能(Sogwirkung)，将从动力学上促进侵染作用。在侵染植物和动物中，病原体和硼在同一区带浓缩，在此固守，尽可能地相互接触。
正如在植物中浓缩，动物和人生物体在加速物质代谢的区带选择性供给硼，在所有的生物量迅速产生或分解的处所，特别是-在通过病毒或亚病毒病原体侵染细胞中-在肿瘤细胞中，首先在神经和脑范围内-在坏死性细胞破坏区域内(在脑中海绵样穿孔，在器官中坏死性梗死区域)-在胎儿中的孕期初期就非经典的疾病病原体和硼化合物特异地在同一细胞Schaltstellen激活，另外的提示是这一事实高度过剩的硼酸的人毒性效应和它所对抗的亚病毒病原体的病原性效应造成了几乎一致的临床景象头痛、抑郁、惊厥、触觉过敏、震颤、强直、运动不能、共济失调、脑膜炎、谵妄、错觉、伴有体表湿疹性痒疹。
权利要求
1.可生物同化的硼化合物在药物制备中的应用，该药物用于抵抗在动物或人范围造成中枢神经系统亚急性、变性、非炎性疾病的亚病毒颗粒或在植物中保护免受亚病毒疾病病原体作用。
2.权利要求1的可生物同化的硼化合物的应用，用于植物中预防性或治疗性保护免受亚病毒疾病病原体作用。
3.权利要求1或2的可生物同化的硼化合物的应用，其中用于保护植物物种和类群的硼化合物的剂量确定(Dosierung)是合适的。
4.权利要求3的可生物同化的硼化合物的应用，其中植物中的硼富集可直达耐受上限(Obere Toleranzgrenze)。
5.权利要求4的可生物同化的硼化合物的应用，其特征在于，硼的耐受上限通过同时施用可生物利用硅而向明显较高的浓度范围移动。
6.权利要求1至5之任一的可生物同化的硼化合物的应用，以在高硼富集植物中培育非病原性的，侵袭性类病毒株，其中类病毒株拥有高的增殖能力，即，展示出高的感染能力但是毒性微弱或无毒性。
7.权利要求6的类病毒株的应用，作为针对高病原性近亲类病毒株感染保护而用于预防性抵抗危险的培养物。
8.权利要求1的可生物同化的硼化合物的应用，其中用于制备药物提取物的硼化合物来自硼富集的植物。
9.权利要求8的可生物同化的硼化合物的应用，其特征在于，毒性生物碱组分和/或其他不期望的伴随物质从提取物中去除。
10.权利要求8或9的可生物同化的硼化合物的应用，其特征在于，硼化合物还附加了铜化合物。
11.权利要求1、8、9或10之任一的可生物同化的硼化合物的应用，用于在哺乳动物中培养类病毒类似物感染性抗原。
12.权利要求11的类病毒类似物感染性抗原作为治疗剂的应用。
全文摘要
本发明涉及可生物同化的硼化合物，本发明的任务是提供可生物同化的硼化合物的新用途。这一任务通过将硼化合物应用于药物制备而解决,该药物用于抵抗在动物或人范围内引起中枢神经系统亚急性、变性、非炎性疾病或用于保护植物免受亚病毒颗粒疾病病原体作用。该硼化合物还能与可生物利用的硅或铜化合物组合应用。
文档编号A01N59/14GK1173135SQ95197433
公开日1998年2月11日 申请日期1995年11月15日 优先权日1994年11月22日
发明者E·本斯彻, A·凯特普, J·普斯特 申请人:Gsf环保及健康研究中心股份有限公司