改善患有肝性脑病的受试者的长期生存和降低其再住院率的方法
【专利说明】改善患有肝性脑病的受试者的长期生存和降低其再住院率 的方法
[0001] 相关申请 本申请要求2012年9月13日提交的题名为"METHODS0F頂PROVINGLONG-TERM SURVIVALANDREDUCINGHOSPITALIZATIONREADMISSIONRATESFORSUBJECTSSUFFERING FROMHEPATICENCEPHALOPATHY(改善患有肝性脑病的受试者的长期生存和降低其再住院 率的方法）"的美国临时申请号61/700, 862的权益，其通过引用以其整体结合到本文中。
[0002] 发明背景 肝性脑病01E)由与肝衰竭和门体静脉分流术有关的神经功能的可逆降低引起。在美 国（US)报告的暴发性肝功能衰竭的情况下，每3例肝硬变就有1例HE发生，并且HE存在 于几乎一半达到末期肝病的患者中。它可发生在任何年龄，但峰值与暴发性肝病（峰值= 40多岁）和肝硬变（峰值=50多岁后期）的相当。
[0003] HE的发病率可能随着普通人群的丙型肝炎和老龄患者的肝硬变的发病率而增 加。急性HE意味着严重的预后，其1年生存的可能性为40%。在患有所有阶段的肝硬变的 患者中，疲劳也是非常普遍的症状。导致该患者群疲劳的一个常见原因是肌肉衰减综合征 (sarcopenia)(肌肉丢失）。几个因素可导致肌肉衰减综合征，包括在达到营养不良顶峰 时热量摄取降低。
[0004] 因此，本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法，包括延长患有HE的患者的 长期生存期。还需要改善患有HE的患者的生命质量，例如降低住院频率和解决所述患者的 疲劳和肌肉衰减综合征。
[0005] 发明概述 实施方案涉及改善患有肝性脑病01E)的受试者的生存结果的方法，其中所述方法包 括将包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，与未用利福昔明治疗的受试 者相比，生存结果改善达至少约5%、10%、25%、50%或75%。
[0006] 实施方案还涉及降低患有HE的受试者的住院频率的方法，其中所述方法包括将 包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，住院频率的降低包括再入院频率 的降低。
[0007] 实施方案还涉及降低患有肝硬变和肝性脑病的受试者发生肌肉衰减综合征的风 险的方法，其中所述方法包括将包含利福昔明的组合物给予受试者。
[0008] 实施方案还涉及保持患有肝硬变和肝性脑病的受试者的正常每日热量摄取的方 法，其中所述方法包括将包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，受试者保 持至少约75%、80%、85%或90%的正常每日热量摄取。在一些实施方案中，给予利福昔明降 低受试者发生肌肉衰减综合征的风险。在一些实施方案中，给予利福昔明降低受试者患营 养不良的风险。
[0009] 实施方案涉及降低患有肝硬变和肝性脑病的受试者患营养不良的风险的方法，其 中所述方法包括将包含利福昔明的组合物给予受试者。
[0010] 在一些实施方案中，不同时给予受试者乳果糖。
[0011] 在一些实施方案中，以约50mg-约6000mg/天的剂量给予受试者利福昔明。
[0012] 在一些实施方案中，以约100mg和约6000mg之间；约50mg和约2500mgBID 之间；约50mg和约2000mgTID之间；200mgTID;200mgBID或200mgQD的剂量给予 受试者利福昔明。
[0013] 在一些实施方案中，以约550mg、600mg或1650mgTID、QD或BID的剂量给予受 试者利福昔明。
[0014] 在一些实施方案中，以约550mgBID的剂量给予受试者利福昔明。
[0015] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期介于约1周和约24个月之间。
[0016] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期约14天。
[0017] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期至少约6个月。
[0018] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期至少约12个月。
[0019] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期至少约24个月。
[0020] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期至少约36个月。
[0021] 在一些实施方案中，给予受试者组合物为期受试者生命的持续时间。
[0022] 在一些实施方案中，组合物不含乳果糖。
[0023] 发明详述 肝性脑病，亦称为肝性昏迷或门体分流性脑病（PSE)，是一种严重的、罕见的、复杂的、 间歇性的与晚期肝病有关的神经病学综合征。肝性脑病对于患者、他/她的家庭和医疗保 健系统都是一个难以承受的负担；现有的医治标准是不当的。显性间歇性常见于肝硬变 患者中。该病况在整个普通人群的个体中是罕见的。显性发作是衰弱性的，可在没有前 兆的情况下存在，使得患者不能够自理，并通常导致住院。由于HE所致的住院频率自1993 年增加到2003年的超过40, 000名患者；2004年，50, 962名患者因主要的HE诊断而入院。 本文所用的包括例如间歇性ffi、持续性和最低限度ffi。
[0024] 在患有所有阶段的肝硬变的患者中，疲劳也是非常普遍的症状，包括患有亚临床 肝性脑病（SHE)的患者。在患者群中导致疲劳的一个常见原因是肌肉衰减综合征（肌肉丢 失）。几个因素导致肌肉衰减综合征，包括在营养不良达到顶峰时热量摄取减少。已知代偿 性肝硬变只消耗几乎其每日推荐卡路里的80%。因此肝硬变患者中每日卡路里的丢失扩大 了生命质量的降低并加强了肌肉衰减综合征和去适应，因此加重了疲劳。本文公开了包括 评价进行亚临床肝性脑病（SHE)管理的代偿性肝硬变患者的每日热量摄取的研究。
[0025] HE的主要发病机制涉及来源于肠的含氮物质不利地影响脑功能。这些化合物中最 有影响的被认为是氨，一种通过肝正常解毒的蛋白质消化的副产物。然而，肝硬变中血液水 平与精神状态的相关性是不准确的，部分因为对氨的血脑屏障通透性在患者中增加。还 提出其它来源于肠的毒素是造成的原因。
[0026] 在慢性肝病患者中，与年龄相当的没有HE的患者相比，肝性脑病的发生与生命质 量低有关。显性发作是衰弱性的，可在没有前兆的情况下存在，使得患者不能够自理，并 通常导致住院。HE患者遭受各种症状，包括疲劳、日间嗜睡和缺乏意识（Conn评分1);严重 干扰日常职能和降低自理能力的精神错乱和定向障碍（Conn评分2)。自理的这种缺乏常常 导致营养不当和不坚持治疗，并进一步加重到更严重的症状，例如嗜眠加重、总体定向障碍 和恍惚（Conn评分3)或昏迷（Conn评分4)。
[0027] 还发现在慢性肝病患者中，显性HE发作的历史和HE发作的严重性预示着生存期 缩短。在有肝硬变和显性发作史的患者中，在经历发作后，1年生存概率为42%，3年 为23%。在另一项分析中，肝硬变患者中Conn评分2的HE发作的发生率与死亡风险增加4 倍有关。
[0028] 出人意料地发现，在各种HE疗法中，给予利福昔明为患有显性HE的患者提供改善 的短期和长期生存结果。相对于其它HE疗法，例如单独或与利福昔明组合给予乳果糖，这 个研究结果是显著的。此外，发现给予利福昔明单一疗法的患有的患者中，住院较不频 繁，至再住院的时间较长。
[0029] 因此，实施方案涉及延长患有HE的受试者的长期生存结果的方法，所述方法包括 将包含利福昔明的组合物给予受试者。
[0030] 实施方案还涉及降低患有HE的受试者的住院频率的方法，所述方法包括将包含 利福昔明的组合物给予受试者。
[0031] 实施方案还涉及延长患有HE的受试者至再住院的时间长度的方法，所述方法包 括将包含利福昔明的组合物给予受试者。
[0032] 实施方案还涉及减少患有肝硬变的受试者发生肌肉衰减综合征的风险的方法，所 述方法包括将包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，受试者还患有HE或 亚临床肝性脑病。
[0033] 实施方案还提供在患有肝硬变的受试者中保持至少约75%的正常每日热量摄取 的方法，所述方法包括将包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，受试者还 患有HE或亚临床肝性脑病。
[0034] 实施方案还涉及降低患有肝硬变的受试者患营养不良的风险的方法，所述方法包 括将包含利福昔明的组合物给予受试者。在一些实施方案中，受试者还患有或亚临床肝 性脑病。
[0035] 在一些实施方案中，不给予受试者乳果糖。在一些实施方案中，不同时给予受试者 乳果糖。
[0036] 实施方案还涉及通过将治疗有效量的利福昔明给予受试者来治疗肝性脑病（HE) 的方法。
[0037] 在一些实施方案中，按至首次HE相关住院的时间测量，提供受累受试者中HE改善 的度量或本文所述治疗的功效。在一些实施方案中，按照至发生自发性细菌性腹膜炎（SBP) 的时间提供改善的度量或治疗的功效。在一些实施方案中，按照血氨浓度随时间自基线的 平均变化提供改善的度量或治疗的功效。在一些实施方案中，按照平均每日乳果糖消耗随 时间的变化、Conn评分随时间自基线的改变或扑翼样震颤等级随时间自基线的改变，提供 改善的度量或治疗的功效。除非另有说明，否则值的改变是该值自基线值的变化。
[0038] 本文所述治疗的功效的其它度量包括慢性肝病问卷（CLD?评分随时间自基线的 平均变化；Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale)评分随时间自基线的平均变 化；和Epworth嗜睡量表评分>10的受试者的比例。持续性肝性脑病严重性的评价也可基 于例如Conn评分。
[0039] 由于肝功能降低或门体分流术（portal-systemicshunt)所致，有毒化合物可接 近体循环。一旦处于脑组织中，所述化合物便产生影响意识和行为的神经传递的改变。HE 归因于来自导致T-氨基丁酸（GABA)的激发和谷氨酸神经传递降低的含氮化合物的整体 中枢神经系统受抑。
[0040] 诱发因素包括氮血症（29%)、镇静药、安定药、镇痛药（24%)、胃肠出血（18%)、膳食 蛋白质过量（9%)、代谢性碱中毒（11%)、感染（3%)、便秘（3%)。手术，特别是经颈静脉肝内 门体分流（TIPS)手术，也可诱发HE。由未知原因所致的HE只占病例的2%。
[0041] 最初的表现是亚临床的，并需要心理测试用于诊断。有4个损害发展期，称为West Haven标准（或Conn评分），其范围为0期（人格上缺乏可检测的变化）至4期（昏迷、去 大脑姿势（decerebrateposturing)、瞳孔放大），如下文更详细地论述。
[0042] HE表现为一系列精神运动功能障碍、记忆受损、反应时间延长、感觉异常、专注力 差和呈如昏迷等严重形式。在人格、意识、行为和神经肌肉功能中观察到变化。神经病征可 包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤（俗称"扑翼性（flapping)"肌颤振）。认知任 务例如用线条连接数字可能异常。可存在肝病性口臭（甜呼吸味）。脑电图（EEG)描迹图 显示主要在额区上方的非特异性的慢的三相