专利名称：：用于肠胃外营养的水溶液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于哺乳动物肠胃外营养的水溶液。EP0671166A2公开了用于提供营养素的输注液制剂，它包含糖、氨基酸、电解质和脂肪乳剂。其实施例公开了氨基酸的几种模式。以同样的方式，DE4316326C1也公开了几种不同的通过静脉周应用的全肠胃外营养的氨基酸的专利。类似于DE4316326C1所公开的内容，DE3916903A1公开了由一种特定的氨基酸模式所特别限定的肠胃外营养含水组合物。R．Zander在Infusionsther．Transfusionsmed．1993；20217－235中公开了用于输注液的特定的碱的概念(baseconcept)。尤其是，应当被引用的碱过量的概念(conceptsofbaseexcess)(BEmmol／l和BEpot．Mmol／l)，以在输注和输注液代谢后在HCO3－池中给出潜在交替的指征。这还应用于血液衍生物，在此，可能发生输血酸中毒和碱中毒，以及应用于在治疗中需慎重考虑酸中毒和碱中毒发生时的血液透析和腹膜透析中。上述氨基酸溶液模式一部分可从市场上获得，但不能符合碱过量概念的要求。因此，本发明的目的在于提供符合上述概念要求的用于哺乳动物肠胃外营养的水溶液。通过在第一实施方案中提供由如下组成的哺乳动物肠胃外营养水溶液，上述溶液的目的得以满足a)基于100g／l氨基酸计的氨基酸模式(apatternofaminoacids)异亮氨酸4．0-5．5g／l亮氨酸8．0-10．0g／l赖氨酸6．0-8．0g／l蛋氨酸4．0-6．0g／l苯丙氨酸4．0-6．0g／l苏氨酸4．0-6．0g／l色氨酸1．0-2．0g／l缬氨酸6．0-8．0g／l精氨酸10．0-12．0g／l组氨酸1．5-3．5g／l丙氨酸9．0-12．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-16．0g／l天冬酰胺0-1．0g／l天冬氨酸5．5-8．0g／l乙酰半胱氨酸0-2．5g／l谷氨酸6．0-10．0g／l鸟氨酸0-1．0g／l脯氨酸4．0-6．0g／l丝氨酸1．0-3．0g／1酪氨酸*0．1-0．5g／l*作为乙酰基酪氨酸0-2．0g／l牛磺酸0-4g／lb)电解质的模式(apatternofelectrolytes)钠0-100．0mmol／l钾0-80．0mmol／l镁0-8．0mmol／l钙0-8．0mmol／l和／或锌0-0．08mmol／l磷酸盐0-20．0mmol／l氯化物0-120．0mmol／l醋酸盐0-120．0mmol／l柠檬酸0-10．0mmol／l苹果酸盐0-80．0mmol／l乳酸盐0-10．0mmol／l甘油磷酸盐0-30．0mmol／l和／或葡糖酸盐0-120．0mmol／lc)选择性的碳水化合物溶液(糖)和／或脂肪乳剂。肠胃外营养必需提供身体所有对生长和组织生长所必需的组分。由于氨基酸是蛋白质合成的基本组分，因此，氨基酸起着重要的作用。为了保证对氨基酸的最优利用，需要施用额外的能量源。这种最优利用可以以选择性地施用碳水化合物的形式部分得以实现。由于葡萄糖可以被直接利用，它是碳水化合物的一种选择，但在相同的方式下，木糖醇可以用来代替或部分代替葡萄糖。然而，现有技术也公开了其他碳水化合物的应用。施用电解质是为了维持代谢和生理功能。这些电解质保证了水溶液充足的肠胃外营养供给。在静脉输注之后，本发明溶液的成分立即提供于代谢作用中，这是因为这些成分的特定模式。因此，没有必要对生物利用度进行进一步的研究。一部分氨基酸用于蛋白合成，其余的按如下分解通过氨基转移作用分离氨基，而碳部分或者在柠檬酸盐循环中被氧化成CO2、或者在肝脏中作为葡糖异生作用的底物。由肌肉组织中蛋白分解产生的氨基酸被输送到肝脏中，在那里合成了尿素。按本发明水溶液的成分是天然物质或者代谢的中间产物，适当输注后，其浓度类似于生理水平。整个氨基酸的含量可以根据要施用患者的需要来变化。因此，在水溶液中氨基酸的整个含量可以在20到180g／l之间改变。尽管如此，还是要保证不脱离上述模式的范围。因此，给定值不得不被据此分解或倍增成更高或更低的浓度。在本发明另一个优选的实施方法中，溶液的pH已经考虑生理酸－碱平衡而得以优化。因此，该水溶液的pH值尤其优选的是在4．8到6．5之间。使用至少20wt％的支链氨基酸是尤其优选的。W．Hartig在ModerneInfusionstherapie，ParenteraleErnhrung，VEBJohannAmbrosiusBarth1989，第451－455页中描述了按照Rose的较好的氨基酸选择。在第451页关于基本氨基酸的表中，仅指出了支链氨基酸异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的量为40．9％。相应于优选氨基酸溶液，其基本氨基酸的含量为42wt％。支链氨基酸的量相当于17．2wt％。另一方面，按照本发明，例举了显著放大的支链氨基酸用量来与上述的Rose模式进行比较(约18wt％)。这种改进导致接近所假设的完全生物利用度的卵蛋白的氨基酸模式。就这一方面来说，不仅支链氨基酸的量是重要的，而且，它与其他氨基酸在用量上的关系也是重要的。尤其是，支链氨基酸以其相对纯溶解度控制(尤其是限制)了氨基酸的溶解性。根据发明人的知识，没有其他已知的或可获得的氨基酸溶液，其氨基酸浓度至少为15wt％，并含有基于总氨基酸重量的20wt％或更多的支链氨基酸。因此，支链氨基酸的量对于高优选浓度，如16或18％(氨基酸重量)的氨基酸溶液来说是尤其重要的。通过采用氨基酸的最高推荐剂量2g蛋白／kg体重·天，已经考虑了所使用的氨基酸溶液的潜在碱过量(potentialbaseexcess)不超过20mmol／天。通过选择电解质组成(在含电解质溶液情况下的氯化物，醋酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐)以及通过单独使用氨基酸(赖氨酸／赖氨酸醋酸盐以及所提供的天冬氨酸，谷氨酸和焦谷氨酸)，已经考虑了在最终的产品中，潜在碱过量应当优选在-10到+10mmol／l。对于该水溶液的含电解质的变化方式而言，应当使得潜在碱过量优选接近于0(±5mmol／l)。对于按本发明溶液的不含电解质的变化方式而言，其碱过量调整的可能性受到限制，因为该溶液必需是不含氯化物的，因此，在此溶液中其潜在碱过量优选在-15到-8mmol／l的范围内变化。尤其当不含电解质的氨基酸为该治疗概念的一部分时，本发明溶液不含电解质的变化方式中相对为负的碱过量不会产生问题。不含电解质的氨基酸溶液在施用时必需与电解质溶液混合来平衡患者的电解质摄入。按本发明的组合物尤其基于已知的氨基酸溶液领域内的实践，这些已知的氨基酸溶液在市场上已经供应了很多年。按照本发明的特定氨基酸模式是多年用市场上可获得的溶液进行的临床实践、考虑了碱过量生理方面的新的进展、处方设计的盖仑派医学以及添加了这种氨基酸模式的产品的稳定性的结果。在考虑到按上述模式的这些氨基酸的高稳定性时，可以提供氨基酸和电解质在用量方面的较大的变化。因此，相同的碱溶液可以是基于10％的溶液(相当于100g／l氨基酸到相当于其他3，5，8甚至16到18％的浓度)。在按本发明的水溶液在一个容器中含有氨基酸和如葡萄糖的碳水化合物时，通常在这些组分之间会发生反应，这主要依赖于温度和混合物中氧的含量。所谓的Maillard反应导致黄色的最终产品。在市场上的全肠胃外溶液的情况尤为如此。因此，这些溶液要无菌生产，而不进行通常的在高于121℃温度下的加热灭菌。葡萄糖和氨基酸之间的反应在形成Maillard产物时终止(黄／棕色缩合产物)，由此导致溶液中的一些氨基酸的浓度损失。这种现象在一些文献中有过详细的记载。重要的是，要了解有关的生理盐(磷酸盐、甘油磷酸盐、醋酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乳酸盐和苹果酸盐)对上述Maillard反应的反应动力学的影响，以及后来的对溶液的稳定性和最终的对药物制剂的货架期的影响。这些尚未或者几乎没有得以研究和报导。按照本发明的各种溶液在碱过量和上述Maillard反应动力学方面进行了优化。碱过量可以按如下计算碱过量(BE)v-(TA+24)TA可滴酸度(mmol／lNaOH，达到pH值为7．4)血液中24mmol／1碳酸氢钠潜在BE(Pot．BE)=(ME+BE)ME代谢效应(R-COOH＞CO2的代谢作用)例如ME=(醋酸盐浓度)+(乳酸盐浓度)+2(苹果酸浓度)+3(柠檬酸浓度)在进一步优选的实施方案中，按照本发明水溶液的特征在于按照100g／l氨基酸计的氨基酸模式是异亮氨酸4．7-5．3g／l亮氨酸8．5-9．5g／l赖氨酸6．5-7．5g／l蛋氨酸4．0-5．0g／l苯丙氨酸4．5-5．5g／l苏氨酸4．0-5．0g／l色氨酸1．5-1．7g／l缬氨酸6．0-7．0g／l精氨酸11．0-12．0g／l组氨酸2．5-3．5g／l丙氨酸10．0-11．0g／1氨基乙酸(甘氨酸)11．0-12．0g／l天冬酰胺0-0．5g／l天冬氨酸5．5-6．0g／l乙酰半胱氨酸0．2-1．0g／l**谷氨酸6．0-8．0g／l鸟氨酸0-0．5g／l脯氨酸5．0-6．0g／l丝氨酸2．0-3．0g／l酪氨酸*0．3-0．5g／l*作为乙酰基酪氨酸0-2．0g／l牛磺酸0-2．5g／l**易被氧化，因此，剂量可基于生产工艺和容器。以相同的方式，本发明的另一个实施方案的特征在于电解质的模式是钠25．0-75．0mmol／l钾20．0-30．0mmol／l镁20．0-30．0mmol／l钙0-4．0mmol／l锌0-0．04mmol／l磷酸盐5．0-15．0mmol／l氯化物*25．0-75．0mmol／l醋酸盐*25．0-75．0mmol／l柠檬酸1．0-3．0mmol／l苹果酸盐0-40．0mmol／l乳酸盐0-5．0mmol／l和／或甘油磷酸盐5-30．0mmol／l葡糖酸盐25-120．0mmol／l按照本发明的术语“哺乳动物”包括所有种类的哺乳动物，尤其是人类。实施方案<tablesid="table1"num="001"><table>氨基酸％100[g／l]异亮氨酸亮氨酸赖氨酸蛋氨酸苯丙氨酸苏氨酸色氨酸缬氨酸精氨酸组氨酸丙氨酸氨基乙酸(甘氨酸)天冬酰胺天冬氨酸乙酰半胱氨酸谷氨酸鸟氨酸脯氨酸丝氨酸酪氨酸5．008．906．814．404．704．201．606．2011．503．0010．5012．005．600．217．205．502．300．40</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>电解质10[mol／l]钠钾镁钙磷酸盐锌氯化物醋酸盐柠檬酸苹果酸盐乳酸盐甘油磷酸盐葡糖酸盐50．025．02．5-10．0-52．046．02．0----</table></tables>权利要求1.哺乳动物的肠胃外营养水溶液，由如下组成a)基于100g／l氨基酸计的氨基酸模式异亮氨酸4．0-5．5g／l亮氨酸8．0-10．0g／l赖氨酸6．0-8．0g／l蛋氨酸4．0-6．0g／l苯丙氨酸4．0-6．0g／l苏氨酸4．0-6．0g／l色氨酸1．0-2．0g／l缬氨酸6．0-8．0g／l精氨酸10．0-12．0g／l组氨酸1．5-3．5g／l丙氨酸9．0-12．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-16．0g／l天冬酰胺0-1．0g／l天冬氨酸5．5-8．0g／l乙酰半胱氨酸0-2．5g／l谷氨酸6．0-10．0g／l鸟氨酸0-1．0g／l脯氨酸4．0-6．0g／l丝氨酸1．0-3．0g／l酪氨酸*0．1-0．5g／1*作为乙酰基酪氨酸0-2．0g／l牛磺酸0-4．0g／lb)电解质的模式钠0-100．0mmol／l钾0-80．0mmol／l镁0-8．0mmol／l钙0-8．0mmol／l和／或锌0-0．08mmol／l磷酸盐0-20．0mmol／l氯化物0-120．0mmol／l醋酸盐0-120．0mmol／l柠檬酸0-10．0mmol／l苹果酸盐0-80．0mmol／l乳酸盐0-10．0mmol／l甘油磷酸盐0-30．0mmol／l和／或葡糖酸盐0-120．0mmol／l以及c)选择性的碳水化合物溶液和／或脂肪乳剂。2.如权利要求1的溶液，其特征在于，氨基酸的含量在20至180g／l的范围内变化。3.如权利要求1的溶液，其特征在于，pH值在4．8至6．5的范围内。4.如权利要求1的溶液，其特征在于，支链氨基酸的量20wt％。5.如权利要求1的溶液，其特征在于，基本氨基酸的量至少42wt％。6.如权利要求1的溶液，其特征在于，选自Asp，Glu和／或Arg的前体的量至少为24％。7.如权利要求1的溶液，其特征在于，潜在碱过量在-10至+10mmol／l的范围内。8.如权利要求1的溶液，其特征在于，该溶液不含亚硫酸盐。9.如权利要求1的溶液，其特征在于按照100g／l氨基酸计的氨基酸模式是异亮氨酸4．7-5．3g／l亮氨酸8．5-9．5g／l赖氨酸6．5-7．5g／l蛋氨酸4．0-5．0g／l苯丙氨酸4．5-5．5g／l苏氨酸4．0-5．0g／l色氨酸1．5-1．7g／l缬氨酸6．0-7．0g／l精氨酸11．0-12．0g／l组氨酸2．5-3．5g／l丙氨酸10．0-11．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-12．0g／l天冬酰胺0-0．5g/l天冬氨酸5．5-6．0g／l乙酰半胱氨酸0．2-1．0g／l谷氨酸6．0-8．0g／l鸟氨酸0-0．5g／l脯氨酸5．0-6．0g／l丝氨酸2．0-3．0g／l酪氨酸*0．1-0．5g／l*作为乙酰基酪氨酸0-2．0g／l牛磺酸0-2．5g／l10.如权利要求1的溶液，其特征在于电解质的模式是钠25．0-75．0mmol／l钾20．0-30．0mmol／l镁20．0-30．0mmol／l钙0-4．0mmol／l和／或锌0-0．04mmol／l磷酸盐5．0-15．0mmol／l氯化物25．0-75．0mmol／l醋酸盐25．0-75．0mmol／l柠檬酸1．0-3．0mmol／l苹果酸盐0-40．0mmol／l乳酸盐0-5．0mmol／l甘油磷酸盐5-30．0mmol／l和／或葡糖酸盐25-120．0mmol／l。全文摘要本发明提供了一种用于哺乳动物的肠胃外营养水溶液,该水溶液由一种氨基酸模式、一种电解质模式和选择性的碳水化合物和/或脂肪乳剂所组成。所述的肠胃外营养水溶液符合碱过量概念的要求。文档编号A23L1/305GK1279068SQ00108050公开日2001年1月10日申请日期2000年6月6日优先权日1999年6月26日发明者雅伊梅·瓜迪奥拉,马丁·沃尔夫申请人:B·布劳恩梅尔松根股份公司