神经代谢疾病的基因治疗的制作方法
【专利摘要】本公开涉及用于治疗影响中枢神经系统(CNS)疾病的方法和组合物。这些疾病包括影响中枢神经系统的神经代谢疾病如溶酶体贮积病，例如，Niemann-Pick A疾病。它们还包括如阿尔茨海默氏病的疾病。所公开的方法包括将神经的轴突末梢接触含有高滴定度携带治疗性转基因的AAV的组合物，使得AAV载体以逆向方式得到轴突运输且转基因产物在给药位点的远侧得到表达。
【专利说明】神经代谢疾病的基因治疗
[0001] 此案是申请日为2006年5月2日、中国申请号为200680023775.4(国际申请号为 PCT/US2006/017242)、发明名称为"神经代谢疾病的基因治疗"的发明申请的分案申请。
[0002] 依据US的35U. S. C § 119(e)，本申请享有2005年5月2日申请的U. S.临时申请 No. 60/677, 057和2005年5月31日申请的U. S.临时申请No. 60/685, 808的优先权。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及治疗影响中枢神经系统（CNS)特别是脊髓的疾病的组合物和方法。本 发明进一步涉及包括病毒载体如腺相关病毒（AAV)载体的组合物及其给药方法。
【背景技术】
[0004] -组称为溶酶体贮积症（LSD)的代谢疾病包括超过四十种的遗传疾病，其中许多 涉及各种溶酶体水解酶的遗传缺陷。代表性的溶酶体贮积症和相关的缺陷的酶列于表1 中。
[0005] 表 1
[0006]
【权利要求】
1. 一种方法，包括：在使得所述的被注射的AAV载体转导位于中枢神经系统中远侧位 点的细胞且所述的编码的生物活性分子得到翻译的条件下，将含有编码生物活性分子的 AAV载体的组合物给药于哺乳动物疾病损害的中枢神经系统中的位点。
2. 权利要求1的方法，其中翻译的生物活性分子然后得到表达。
3. 权利要求1的方法，其中哺乳动物患有溶酶体贮积病或异常胆固醇代谢。
4. 权利要求3的方法，其中溶酶体贮积病是Niemann Pick A疾病。
5. 权利要求1的方法，其中哺乳动物是人。
6. 权利要求1的方法，其中该远侧位点在给药位点的对侧。
7. 权利要求1的方法，其中该给药位点在选自脊髓、脑干、海马体、纹状体、延髓、脑桥、 中脑、小脑、丘脑、下丘脑、大脑皮层、枕叶、颞叶、顶叶或额叶的CNS区域中。
8. 权利要求1的方法，其中给药位点在海马体中且远侧位点在选自对侧齿状回、对侧 CA3、内侧中隔或内嗅区皮层的脑区域中。
9. 权利要求1的方法，其中给药位点在选自纹状体或小脑的脑区域中，且远侧位点在 选自黑质或延髓的脑区域中。
10. 权利要求9的方法，其中给药位点在小脑的深部小脑核中。
11. 权利要求1的方法，其中AAV载体具有AAV血清型1衣壳。
12. 权利要求3或4的方法，其中AAV载体具有AAV血清型1衣壳。
13. 权利要求10的方法，其中AAV载体具有AAV血清型1衣壳。
14. 权利要求1的方法，其中AAV载体是AAVl或AAV2/1。
15. 权利要求3或4的方法，其中AAV载体是AAVl或AAV2/1。
16. 权利要求10的方法，其中AAV载体是AVVl或AAV2/1。
17. 权利要求1的方法，进一步包括将组合物给药于哺乳动物CNS中的第二个位点，其 中组合物包括含有编码生物活性分子产物的多核苷酸的AAV载体。
18. 权利要求17的方法，其中第二个给药位点是在第一个给药位点的对侧。
19. 权利要求2的方法，其中生物活性分子是溶酶体水解酶。
20. 权利要求19的方法，其中溶酶体水解酶是表1中所列的溶酶体水解酶中的任何一 种。
21. 权利要求20的方法，其中溶酶体水解酶是酸性神经鞘磷脂酶。
22. 权利要求1的方法，其中给药位点在深部小脑核中且远侧位点是脊髓。
23. 权利要求1的方法，其中给药位点和远侧位点之间的距离为至少2_。
24. 权利要求1的方法，其中组合物中AAV载体的浓度为至少5 X 1012gp/ml。
25. -种方法，包括：在使得所述的被注射的AAV载体转导位于中枢神经系统中远侧位 点的细胞且所述编码的金属内肽酶得到表达的条件下，将含有编码金属内肽酶分子的AAV 载体的组合物给药于患有阿尔茨海默氏病哺乳动物的中枢神经系统中的位点。
26. 权利要求25的方法，其中金属内肽酶选自脑啡肽酶、insulysin或thimet寡肽酶。
27. 权利要求1或25的方法，其中AAV载体选自AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7或 AAV8。
28. 权利要求25的方法，其中给药位点和远侧位点之间的距离为至少2mm。
29. 权利要求25的方法，其中组合物中AAV载体的浓度为至少5 X 1012gp/ml。
30. 权利要求 29 的方法，其中 AAV 选自 AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7 或 AAV8。
31. 权利要求29的方法，其中AAV是重组AAV载体。
32. 权利要求29的方法，其中重组AAV载体选自AAV2/1、AAV2/2、AAV2/5、AAV2/7或 AAV2/8血清型载体。
【文档编号】C12N15/63GK104306986SQ201410483749
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2006年5月2日 优先权日:2005年5月2日
【发明者】M·A·帕辛尼, J·道奇, G·R·斯图尔特 申请人:建新公司