专利名称：：延长经肠饲管的使用寿命的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及延长经肠饲管的使用寿命的方法和组合物。更具体地说，本发明涉及当经肠饲管保持插入患者时延长经肠饲管的使用寿命的方法和组合物。在另一方面，本发明涉及可被患者安全地摄食但抑制微生物生长的经肠喂食组合物。通过经肠饲管施用营养平衡食品组合物水溶液是本领域已知的。经肠喂食的制品和装置会提供有利于污染的环境和支持微生物生长，当原料未经适当处理或管理时尤其如此。所述制品提供维持生长所需的培养基和营养物，所述装置则提供能促进微生物建群的外界条件(例如表面、温暖的温度等)。结果，经肠喂食系统的任何不定的污染都可能导致污染物的显著增多，除非采取适当的维持和防护措施；即使这样，经肠喂食系统仍然是保健装置中的问题所在。在经肠饲管的使用过程中，残余食物蛋白质、淀粉和其它成分经常积聚在饲管中并可能阻塞饲管。这样的积聚和阻塞为微生物提供生长和增殖的现成场所。饲管的清洁可通过用水冲洗来进行，在某些情况下可应用酶(例如肉致嫩剂)或者能溶解残余食物阻塞物或积聚物的其它作用剂清洁。但是，清洁通常不完全，所以饲管最终会被部分地或全部地堵塞，或者饲管材料会劣化和受损坏。因此，迫切需要提供一种减小经肠饲管的阻塞和材料降解的发生率，或者防止阻塞和材料降解的方法，该方法应维持和延长饲管的使用寿命，并且避免更换饲管。已鉴定了经肠喂食系统中的很多不同类的微生物，并在制品容器、送递装置和患者的饲管(和胃)中发现了这些微生物。已鉴定的那些微生物有酵母和真菌，例如黑曲霉(Aspergillusniger)和白假丝酵母(Candidaalbicans)。假丝酵母(Candida)常见于受污染的喂食系统中并且与饲管的严重降解有关。污染源可能是患者(胃)或是保健员(手)。饲管可能劣化到因微生物过度生长而堵塞、材料破裂和褪色的程度。在某些情况下，患者(医院的)感染被认为是受污染的喂食系统所造成的。与微生物污染相关的危害包括过度生长和患者饲管的堵塞、饲管材料的劣化、喂食容器／系统中制品的变质，以及可能的患者局部感染和医院传染的传染源。通过应用各种防腐剂来减少或抑制经肠喂食制品中的微生物增殖已被应用于一些商品化混合物，例如VivonexTM(Novartis)和AMTFTM(Nyer)。这些方法应用了这一事实，即低pH(＜6)和在更低pH下作用效果最佳的防腐剂的存在抑制微生物生长。但是，该方法在很多制品(此时需要保持pH＞6以免蛋白质变性和制品变质)中并不总是行得通。有一些食品添加剂表现抗微生物特性并且有效抑制某些微生物的生长。这些添加剂包括对羟基苯甲酸烷基酯(对羟基苯甲酸)，烷基具有1～10个碳原子，包括对羟基苯甲酸甲酯和丙酯；适用的添加剂还有苯甲酸及其衍生物，山梨酸及其衍生物，丙酸及其衍生物，乳酸及其衍生物，碳酸烷基酯，亚硫酸氢盐，乳链菌肽，游霉素，硫酸烷基酯和其它物质。这些添加剂中的一些已被单独地或组合用于抑制液体食品和固体食品中的微生物生长，但是，它们尚未被用于饲管组合物中以抑制微生物生长和防止饲管堵塞。因此，本发明的主要目的是提供一种用于延长经肠饲管的使用寿命的改良方法和组合物。本发明的另一目的是提供一种组合物，它抑制饲管制品中的微生物生长。本发明的又一目的是提供一种经肠饲管系统，它包括饲管和经肠饲管微生物生长抑制制品，该饲管具有延长的寿命，不应用毒性清洁剂，并且该制品能被患者安全地摄食。本领域技术人员从下列详细描述将会明白本发明的这些和其它进一步的和更具体的目的和优点。为了将患者饲管中的真菌、酵母和其它微生物增殖减至最少或降低，从而延长经肠喂食系统的使用寿命，本发明启示了往经肠制品中添加抗微生物的对羟基苯甲酸酯(优选是具有1～10个或1～5个碳原子的低级烷基对羟基苯甲酸酯、尤其是对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或丙酯或庚酯)，并且为此目的在连续的或间歇的基础上送递抗微生物混合物至患者的饲管腔(例如在正常的连续喂食过程中)。此外，本发明阐述了，有效抑制浓度至多1．0％的对羟基苯甲酸低级烷基酯(尤其是甲酯和丙酯)将会抑制真菌、酵母和其它微生物[例如乳杆菌属(lactobacillus)]的生长，并且延长饲管将保留在患者中(当接触制品的污染时)的时间。本发明的抗微生物经肠制品与饲管的系统的应用，也适用于减小饲管材料本身的劣化，即通过减小和／或限制微生物过度生长可能对降解过程的影响而起作用。本发明的经肠食物组合物方面的确切组分对于本发明的实施来说不是关键性的。任何合适的和可商购的食物都可应用。一种完全饲管食物一般包含维生素、矿物质、痕量元素以及氮、碳水化合物和呈液体形式的脂肪酸源，这样，它可被用作唯一的营养源基本上提供每天所需全部量的维生素、矿物质、碳水化合物、脂肪酸等。任何食物组合物(不论是作为营养增补剂还是全部营养供给物)都提供约10～3500kcal／天，优选100～2000kcal／天，更优选约150～约2000kcal／天；进一步优选250～1500kcal／天的能量供给。下表示出成人标准经肠制品组合物表1成人标准经肠制品组合物<tablesid="table1"num="001"><table>成分典型范围(每升)蛋白质(g)37-90碳水化合物(g)130-220脂肪(g)25-88纤维(g)0-12水(g)700-850钠(mg)620-1420钾(mg)1060-2100维生素A(IU)2800-11000维生素C(mg)51-400维生素B1(mg)1．3-3．2维生素B2(mg)1．5-3．6烟酸(mg)11-43钙(mg)560-1268铁(mg)9．5-19维生素D(IU)210-430维生素E(IU)17-120维生素B6(mg)1．5-4．3叶酸(mcg)210-640维生素B12(mcg)3-13磷(mg)530-1268碘(mcg)79-161镁(mg)210-430锌(mg)8．5-32铜(mg)1．1-2．11生物素(mcg)160-480泛酸(mg)5．3-21维生素K(mcg)38-110胆碱(mg)56-600氯化物(mg)900-1600锰(mg)1．7-5．4硒(mcg)57-120铬(mcg)86-160钼(mcg)130-270肉碱(mg)0-170</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>成分典型范围(每升)牛磺酸(mg)0-280M-肌醇(mg)0-1300L-组氨酸1．9-2．9L-异亮氨酸4．6-5．2L-亮氨酸8．1-10．9L-赖氨酸6．2-8．0L-甲硫氨酸1．3-2．8L-苯丙氨酸3．8-5．3L-苏氨酸3．8-7．0L-色氨酸1．0-1．7L-缬氨酸4．6-6．7L-丙氨酸3．0-4．9L-精氨酸2．8-5．5L-天冬氨酸9．5-11．7L-胱氨酸／半胱氨酸0．4-2．5L-谷氨酰胺*6．9-11．2L-谷氨酸8．9-12．5甘氨酸1．9-4．2L-脯氨酸5．4-12．8L-丝氨酸5．0-6．0L-酪氨酸2．9-5．5</table></tables>*基于理论计算在表1的参数中，有很多合适的完全经肠喂食制品适用于本发明。关于表1中列出的组分，合适的氮源包括蛋白质(例如酪蛋白酸盐)或蛋白质水解物或植物蛋白(例如大豆)和氨基酸，或其组合物。合适的碳水化合物源包括各种淀粉和麦芽糖糊精。碳水化合物可选自可消化的碳水化合物，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、玉米糖浆干粉、三糖、四糖、五糖、己糖、低聚糖和多聚糖(highsaccharides)或其混合物。合适的脂肪源包括甘油三酯。表1的标准经肠制品组合物包含水，水使该组合物液体足够用于饲管场合。这些组合物还可呈粉状提供，该粉末可用水重新配成液体。该粉末通常部分地溶于、部分地悬浮于形成的本发明液体形式中。虽然可用例如乙醇这样的液体重新配制该组合物，但重新配制用液体一般应是水。所述水可包含另外的组分，例如乙醇、甘油、丙二醇、糖和调味剂。还可在本发明的粉末组合物中应用可食酸化剂，该酸化剂包括苹果酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、抗坏血酸或酸盐(例如乙酸钠)，为的是调节pH在2～6．9的范围内。酸性pH是适用的，因为它减小微生物活性并增大某些抗微生物剂的效果。但是，在本发明一个优选的实施方案中，pH可以是3～8，优选pH＞5．5，以便避免蛋白质变性和制品变质。当用水重新配制本发明的粉状复配组合物时，应用的水量与选定的粉末重量可根据需要改变。例如，如果需要使形成的水溶液更稠以便它更好地粘到饲管的内表面和饲管中的残余食物上，就可以减小水的量或增大纤维的量。如果需要增大用水重新配制该粉状组合物后形成的溶液的粘度，该粉状组合物中可包含黄原酸胶、角叉菜聚糖或其它增稠剂。这类增稠剂一般以0．50wt％～12．0wt％范围内的浓度存在于所述粉状复配组合物中。本领域技术人员懂得，重新配制的经肠饲管组合物优选的粘度将根据一些因素而变化。这样的因素可包括经肠饲管的尺寸、通过该饲管施用的食品组成、该饲管是否被完全堵塞、有大量的还是少量的残余食物、该重新配制的复配组合物是否与食品组合物一起被施用等等。即使在50厘泊或更小的低粘度下，该组合物也保持其均一性；优选的粘度通常小于50厘泊。经肠饲管被用于将食品分配入患者的食管、胃或肠道。对羟基苯甲酸烷基酯(当烷基被定义为具有1～10个碳原子，优选1～5个碳原子，最优选为甲基、乙基或丙基时)可存在于所述经肠喂食组合物中的量基于其最终液体(或重新配制的)形式的喂食组合物总重量为约0．1wt％～约1．Owt％。本发明中可应用其它抗微生物剂，包括苯甲酸盐和酯；山梨酸盐和酯；丙酸盐和酯；乳酸盐和酯；碳酸烷基酯(烷基具有1～5个碳原子，例如碳酸二甲酯)；亚硫酸氢盐；乳链菌肽；游霉素和匹马菌素；皂苷；以及丁二酮。应用的术语“盐”被定义为药物上可接受的盐，例如钠盐、钾盐等。这些物质在与对羟基苯甲酸烷基酯大约相同的含量时将是有效的。如下实施例阐述了本发明。实施例1对羟基苯甲酸酯在无菌商品中攻击制备了含0．1％对羟基苯甲酸甲酯或丙酯的无菌商品(Isosource)。有机体在它们的最适生长温度和室温(RT)下在两种酯中都受攻击。在不同的时间间隔测定种群并与无对羟基苯甲酸酯的掺加对比物(spikedcontrol)比较。在35℃下，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)在24小时表现比掺加对比物(无对羟基苯甲酸酯)稍低的水平，但至48小时未见抑制。在室温下，两种对羟基苯甲酸酯都比35℃的对比物给出更低的水平。在35℃下，对羟基苯甲酸甲酯在24小时时对阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)的抑制看起来强烈，但在48小时与对比物相比见到种群的差异是0．5个数量级。在室温下，对羟基苯甲酸甲酯在24小时表现为轻微抑制，但至48小时生长增大了，比对羟基苯甲酸丙酯样品低1．5个数量级。在24小时，德氏乳杆菌乳亚种(Lactobaccillus1eichmanii)水平接近原始接种水平。在48小时，两种对羟基苯甲酸酯在室温和35℃下都是抑制性的，细菌水平为不含对羟基苯甲酸酯的掺加对比物的10-3-10-5。以530个菌落生成单位(CFU)／ml接种黑曲霉。从含对羟基苯甲酸酯的样品根本不能回收该种群。在7天时见到少量CFU，但在不含对羟基苯甲酸酯的掺加样品中只在14天时才出现显著生长。白假丝酵母在7天时受对羟基苯甲酸丙酯的抑制，表现为比对比物低2～3个数量级的CFU／ml，但至14天，该差异缩小到＜2个数量级。实施例2应用组合物的攻击研究对含4种GRAS抗微生物剂的组合(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丁二酮和游霉素)的无菌商品进行了攻击研究。测试了十种不同的基质对6种不同的有机体黑曲霉、嗜热脂肪芽孢杆菌(B．stearothermophilus)、白假丝酵母、阴沟肠杆菌、德氏乳杆菌乳亚种和金黄色葡萄球菌。总的说来，最有效的抑制剂是0．2％对羟基苯甲酸丙酯。它对研究的六种有机体中的三种表现出良好的抑制作用，并且对金黄色葡萄球菌显示轻微抑制作用，但其它抗微生物剂对该菌种无任何效果。单独的对羟基苯甲酸甲酯对两种有机体(曲霉属和芽孢杆菌属(Bacillus))很有效，但对其它三种表现出轻度抑制。对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合与单独的一种同样有效。其它两种抗微生物剂(丁二酮和游霉素)单独用没有对羟基苯甲酸酯那样有效。当将它们与对羟基苯甲酸酯之一组合时，抑制作用等于或小于对羟基苯甲酸酯本身的作用。丁二酮或游霉素未贡献任何协同作用。对所述有机体的结果总结如下黑曲霉0．2％对羟基苯甲酸甲酯和0．2％对羟基苯甲酸丙酯抗生长最有效，但两种对羟基苯甲酸酯各自在0．1％时只轻度有效。嗜热脂肪芽孢杆菌在24小时对比物比试验样品具有更低的生长水平，但对羟基苯甲酸甲酯以及两种对羟基苯甲酸酯的组合物都表现出最大抑制量。其它作用剂在减慢生长方面只轻微有效。白假丝酵母0．2％对羟基苯甲酸丙酯表现出良好的抑制。0．1％对羟基苯甲酸甲酯和0．1％对羟基苯甲酸丙酯的组合物以及0．2％对羟基苯甲酸甲酯具有轻微的抑制作用。阴沟肠杆菌含0．2％对羟基苯甲酸甲酯的试验组合物在头24小时中轻微地减慢生长，但其它抗微生物剂却未抑制生长。德氏乳杆菌乳亚种0．2％对羟基苯甲酸甲酯和0．2％对羟基苯甲酸丙酯都有效。金黄色葡萄球菌0．2％对羟基苯甲酸丙酯在头24小时中表现出轻微的抑制作用。实施例3该试验表明当经肠喂食溶液含有0．1％对羟基苯甲酸丙酯时，与不含对羟基苯甲酸酯的溶液相比延长了饲管的使用寿命(体外)。在可能持续数天或数周的试验过程中，喂食溶液通过饲管灌注并保持在大约30℃。在试验开始时，用100CFU的白假丝酵母接种饲管内的溶液。接种数小时后(管内未流动)，开始灌注并继续下去直到管子由于微生物的过度生长而被堵塞。该试验的结果表明，含0．1％对羟基苯甲酸丙酯的制品出现堵塞的时刻比不含对羟基苯甲酸酯的制品延迟l～2周。实施例4单独用抗微生物剂对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠和山梨酸钾以及用其组合物攻击5种有机体。在相同的攻击有机体试验中，结果相符，并且，应用所有这三种抗微生物剂的组合物对试验的各种有机体的抑制也有效。在允许FDA范围包装和干馏IsosourceHN。制备了分别含0．13％对羟基苯甲酸丙酯(A)、0．1％苯甲酸钠(B)和0．1％山梨酸钾(C)的三个样品A、B或C。另外的样品D、E和F是A&B、A&C、以及A&B&C的混合物。还制备了三个对比样品含0．26％乙醇的G；不含防腐剂的H；以及I(一个空白对比样)。将350ml各个干馏过的产品的等分样转到无菌烧瓶中，用指定的有机体之一接种。对下列五种有机体的每一种开始同样的试验黑曲霉、白假丝酵母、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌和德氏乳杆菌(Lactobacillusdelbrueckii)。分别以44个有机体／ml产品、2个有机体／ml产品、2个有机体／ml产品、4．1个有机体／ml产品和30个有机体／ml产品接种这些有机体。所有试验中都包括乙醇对比样，因为它被用作对羟基苯甲酸酯的溶剂载体。一个不含抑制剂的接种对比样也被用于比较。在最佳生长的适当温度下将样品保温，在规定的时间间隔抽取等分样用于测定。以每毫升试验样品的种群数为单位读取并记录结果。特定的有机体试验程序的结果如下1．黑曲霉生长受对羟基苯甲酸丙酯的抑制作用比其它抗微生物剂都大。在7天时，只有对羟基苯甲酸丙酯样品未呈现孢子生长，在10天时，全部样品上都可见到孢子。当孢子形成时，该样品就被记为“过度生长”并且未计数，因为孢子生长折衷了指数生长而使数据偏移。乙醇在该试验中促进生长，因为在三天时，不含抑制剂的接种的对比样的读数比接种的乙醇对比样低4+个数量级。2．白假丝酵母受所有3种抗微生物剂的组合物的抑制作用最大。乙醇也刺激该酵母，3天后的读数比接种的空白对比样大3个数量级证实了这一点。单独的山梨酸钾无效，但与对羟基苯甲酸丙酯组合，结果低于对羟基苯甲酸丙酯自身的结果。3．阴沟肠杆菌受所有3种抗微生物剂的组合物的抑制作用最大。山梨酸钾是单独用最有效的作用剂，对羟基苯甲酸丙酯比苯甲酸钠更有效。两个接种的对比样(乙醇和空白)在试验结束前就凝固了，所以未进一步试验。4．金黄色葡萄球菌表现为受所有三种抗微生物剂的组合物的抑制作用是3种细菌中最大的。在48小时试验期后，种群只增加3个数量级。从乙醇对比样发现该有机体也表现一定的抑制。5．德氏乳杆菌在24小时表现的抑制与其它细菌非常相似，但在48小时，所有种群之间的差异小于1／2个数量级。接种的对比样(不含抑制剂)在48小时处于死亡期，因为24和48小时之间的种群峰在48小时的读数下降了。所有其它读数在48小时仍在增大，抑制剂的组合物比单独应用的任何物质表现出稍微更好的效果。对羟基苯甲酸丙酯本身抗其中4种有机体比其它2种抗微生物剂中单独的任一个更有效。任何2种抑制剂的组合比单独应用它们的任一种更有效。总之，所有3种抗微生物剂的组合在五个攻击试验的4次中是最有效的，这表明了抑制协同作用。权利要求1．一种用于延长经肠饲管的使用寿命的可摄食组合物，它包含经肠完全喂食溶液和0．05～1．0wt％对羟基苯甲酸烷基酯，其中，该烷基具有1～10个碳原子。2．权利要求1的组合物，pH为3～8。3．权利要求1或权利要求2的组合物，其中，所述对羟基苯甲酸烷基酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯，优选的是对羟基苯甲酸丙酯。4．权利要求1～3任一项的组合物，其中，应用的对羟基苯甲酸烷基酯的量是0．1～0．2wt％。5．权利要求1～4任一项的组合物，其中，将对羟基苯甲酸烷基酯与0．1～0．2wt％苯甲酸的或山梨酸的药物上可接受的盐组合。6．权利要求5的组合物，其中，将对羟基苯甲酸烷基酯与苯甲酸钠或钾或者山梨酸钠或钾组合。7．一种具有延长的使用寿命的经肠饲管系统，它包括经肠饲管和可摄食的经肠完全喂食溶液，所述溶液包含0．05～1．0wt％对羟基苯甲酸烷基酯，其中，该烷基具有1～10个碳原子。8．权利要求7的系统，其中，所述经肠喂食溶液的pH是3～8。9．权利要求7或权利要求8的系统，其中，应用的对羟基苯甲酸烷基酯的量是0．1～0．2wt％。10．权利要求7～9任一项的系统，其中，所述对羟基苯甲酸烷基酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯，优选的是对羟基苯甲酸丙酯。11．权利要求7～10任一项的系统，其中，将对羟基苯甲酸烷基酯与0．01～0．5wt％苯甲酸的或山梨酸的药物上可接受的盐组合。12．权利要求11的系统，其中，将对羟基苯甲酸烷基酯与0．1～0．2wt％苯甲酸的或山梨酸的药物上可接受的盐组合。13．权利要求11或权利要求12的系统，其中，将对羟基苯甲酸烷基酯与苯甲酸钠或钾或者山梨酸钠或钾组合。14．对羟基苯甲酸烷基酯的应用，其中该烷基具有1～10个碳原子，即用于抑制经肠饲管组合物中微生物的生长，从而防止经肠饲管的堵塞。15．对羟基苯甲酸烷基酯的应用，其中该烷基具有1～10个碳原子，即用于经肠饲管组合物中以延长经肠饲管的使用寿命。全文摘要一种延长经肠饲管和经肠饲管系统的使用寿命的可摄食组合物,并提供了该组合物。完全经肠喂食溶液包含可食抗微生物剂,它是0.05wt%～1.0wt%的对羟基苯甲酸烷基酯,该烷基具有1～10个碳原子。对羟基苯甲酸甲酯、乙酯或丙酯是特别优选的。文档编号A61K31/51GK1279036SQ0012006公开日2001年1月10日申请日期2000年7月5日优先权日1999年7月6日发明者L·D·米歇尔斯,D·C·艾阁伯格申请人:诺瓦提斯营养股份公司