专利名称：一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤产品的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术，确切地谈属于精细有机化工提取技术。商品名称毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。英文名称The productive technology for extracting a product treatingmalignant tumor from natural plants其中一种有效成分中文名20(s)-人参皂甙-Rh2；英文名20(s)-ginsenoside-Rh2；化学名3β-O-达玛-24-烯-吡喃葡萄糖甙。
国外现有技术是这样记载的癌症是威胁患者生命的主要病症之一，目前治疗癌症的主要手段是放化疗，但放化疗在杀死肿瘤细胞的同时也大量杀死正常细胞。因而引起许多毒副反应，如白细胞、血小板急剧减少，病人抗病能力下降，其他正常器官功能大受影响，从而引起恶心、呕吐、厌食、脱发、溃疡、炎症等多种并发症。在医院里，许多患者没有被病魔打倒却被放化疗引起的并发症夺取了生命。尤其是被迫中断放化疗的患者，由于患者抗病力较以前大大下降，病魔会以更快的速度蔓延全身，威胁患者的生命。本着综合治疗、联合用药的原则，中西结合，在放化疗前、中、后的一段时间内服用一些既抑制肿瘤生长、扩散，又能减轻放化疗毒副反应的药物，取得更好的杀死肿瘤细胞的效果。人参有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学活性。人参皂甙被公认是一类主要的有效成分，迄今已确定结构的至少在40种以上。人参皂甙-Rh2的体内、体外实验已证实具有抑制癌细胞的繁殖与生长的作用。临床前试验研究显示，该药对肺癌细胞、Morris肝癌细胞、小鼠的B16黑色素瘤细胞具有较明显的特异性抑瘤作用。其作用机理被认为是再分化诱导作用；既人参皂甙-Rh2并非直接杀伤癌细胞，而是使癌细胞在其增殖过程中产生再分化。从而使癌细胞不能再增殖而停止一定的繁殖期中，诱导其逆转为正常细胞。相反，与20(s)-人参皂甙-Rh2分子结构相似的-Rh1不但不抑制B16瘤细胞的生长，反而明显促进黑素合成，且呈浓度依赖性关系。-Rh1属原人参三醇配基的皂甙，β-D-葡萄糖基结合在原人参三醇的C6位上，仅糖基结合位置之差异，其抑瘤作用大为不同，这说明了分子构效关系的重要意义。因此广大药学工作者正在寻求大量生产-Rh2的制备方法，这对于研制一种高效低毒的抗癌天然药物，以克服化学合成抗癌药物的毒性，为癌症病人解除痛苦具有重要意义。
本发明的目的公开一种先进、安全、方法简单、收益率为35％以上的制取20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺。
本发明的目的通过如下方案来实现。
本发明的技术构思分为四个部分A精细有机化工提取有效成分原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
通式 (1)式中R1、R2、R3分别为不同糖链。(1)式中-OR3＝H时，为原人参二醇系列皂甙，R1＝H时，为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式 (2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物 (3)式化合物为20(s)-人参皂甙-Rh2。
B物理化学温度的定位发明者经反复实验，发现反应中的难点是温度，温度高反应速度快，而一般的溶剂，达到沸点温度，再无法提高温度，一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。本发明采用高沸点有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(s)-人参皂甙-Rh2及其组合物。该法先进、安全、方法简单、收率高、成本低，适合工业化生产。
C回收率及药物有效成分回收部分1、取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230℃最适宜温度)，恒温加热30min(最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150℃，在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性，过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物35g，收率35％。
2、20(s)-人参皂甙-Rh2组合物10g，溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，硅胶G板TLC检测，喷10％硫酸，105℃加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇/水重结晶，得20(s)-人参皂甙-Rh21.2g，收率3％(以皂甙计算)。
D权利要求书特征部分的三项权项A组成原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
通式 (1)R1、R2、R3分别为不同糖链。
(1)式中-OR3＝H时，为原人参二醇系列皂甙，R1＝H时，为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式 (2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物 (3)式化合物为20(s)-人参皂甙-Rh2。
B最佳实施方案发明者经反复实验，发现反应中的难点是温度，温度高反应速度快，而一般的溶剂，达到沸点温度，再无法提高温度，一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。本发明采用高沸点有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(s)-人参皂甙-Rh2及其组合物。
C实例1、取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230℃最适宜温度)，恒温加热30min(最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150℃，在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性，过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物35g，收率35％。
2、取20(s)-人参皂甙-Rh2组合物10g，溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，硅胶G板TLC检测，喷10％硫酸，105℃加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇/水重结晶，得20(s)-人参皂甙-Rh21.2g，收率3％(以皂甙计算)。
3、20(s)-人参皂甙-Rh2组合物生产工艺
将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料，用强碱催化，在高沸点有机溶剂中水解。
强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。
将(1)式所示三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中，加强碱催化，温度在50～400℃，加热1～4h，停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中析出，过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式 (2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
4、20(s)-人参皂甙-Rh2生产工艺将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物 (3)式为20(s)-人参皂甙-Rh2
5、利用20(s)-人参皂甙-Rh2组合物制成的制剂(颗粒剂，片剂，胶囊，注射剂)本发明的积极效果提供先进、安全、方法简单、收率高、成本低、适合工业化生产的制备20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺。
20(s)-人参皂甙-Rh2作为有效抗癌活性物质，使20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺实现工业化，对于开发新的抗癌药物具有十分重要的意义本发明的创造性通过实审时提供毒理、药理动物实验数据来实现。
权利要求
1.一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于通式为20(s)-人参皂甙-Rh2组合物生产工艺 将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料，用强碱催化，在高沸点有机溶剂中水解。强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。将(1)式所示三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中，加强碱催化，温度在50～400℃，加热1～4h，停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中析出，过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。通式 式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
2.一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于通式20(s)-人参皂甙-Rh2生产工艺将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物 (3)式为20(s)-人参皂甙-Rh2
3.一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于利用20(s)-人参皂甙-Rh2组合物制成的制剂为散剂、颗粒剂，片剂，胶囊，注射剂。
全文摘要
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术,确切地谈属于精细有机化工提取技术。商品名称:毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。本发明的技术构思分为四个部分:A精细有机化工提取有效成分;B物理化学温度的定位;C回收率及药物有效成分回收部分;D权利要求书特征部分的三项权项。本发明采用高沸点有机溶剂,在普通的容器中进行碱性水解制备20(s)－人参皂甙－Rh
文档编号A61P35/00GK1352977SQ0013358
公开日2002年6月12日 申请日期2000年11月15日 优先权日2000年11月15日
发明者宋春祥, 宋长春 申请人:沈阳毅隆制药有限公司