专利名称：一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型靶向型光敏剂及其制备方法，该光敏剂可用于特定肿瘤的光动力学靶向治 疗。
背景技术：
来自美国癌症协会的报告指出癌症，因其造成的经济损失以及死亡人数已超过艾滋病、疟疾、流感以及其他人际传播疾病，而成为全球头号“经济杀手”，同时也可能成为最主要的死因。报告称2008年癌症造成的经济损失高达8950亿美元，相当于全球⑶P的 1. 5%。这一损失仅仅指的是癌症导致的伤残和生命年减少带来的损失，还不包括癌症的治疗费用。由于治疗水平的低下以及癌症知识普及的不足，我国的癌症状况比发达国家更为严重。而其中，从1991-2000年中，我国城市居民乳腺癌的死亡率增长幅度为38. 91%，居所有癌症死亡率之首。与常规的手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力学疗法(Photodynamic therapy, PDT)是近20年来兴起的一种新型的恶性肿瘤治疗方法，它是利用光化学反应以及其引发的一系列生理免疫反应达到对恶性肿瘤的治疗目的，具有许多重要的优点(1) 选择性好；光动力学疗法是通过光照激发光化学反应进行治疗，仅在光照范围内有效，因此对光照范围外的正常组织与细胞几乎无损伤。(2)毒副所用小；进入组织的光动力学药物， 只有达到一定浓度并受到足量光辐射，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞。人体未受到光辐照的部分，并不产生光毒反应，故体内造血功能、免疫功能、各脏器功能均不会受到影响。换句话说，光动力学疗法没有放疗、化疗的严重毒性反应。(3)微创性；借助光纤、内窥镜、彩色 B超和其他介入技术，可将激光引导到病变组织进行治疗，避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦。(4)可协同其他治疗方法同期治疗。(5)可重复治疗；由于光敏剂本身无毒性， 肿瘤细胞对光敏剂没有耐药性，因此光动力学疗法可重复使用。光动力学疗法的基本原理是光敏剂(Photosensitizer)首先选择性地聚集于肿瘤组织周围，在特定波长的光激发下，光敏剂被激发至激发态。激发态的光敏剂能够激发组织中的溶解氧成为具有高氧化性的单线态氧以及其他形式的活性氧(reactive oxygen species, ROS)；这类活性氧具有生物毒性，能够破坏蛋白质、核酸等生物大分子，从而导致肿瘤细胞坏死。目前全世界已有数万例患者接受了该疗法的治疗，其治疗的癌症多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、直肠癌、皮肤癌等。在光动力疗法的开展中，光敏剂的选择与使用是其核心问题。用于光动力学治疗的光敏剂应该具有以下条件(1)最大吸收波长在600-800nm之间，并且在400-600nm之间的吸收要尽量小；(2)要有较高的单线态氧产率；(3)光毒性强而暗毒性弱；(4)在恶性肿瘤组织中保留比较高；(5)组分单一；(6)具有水溶性；(7)具有荧光。目前临床用于治疗的光敏剂大多为卟啉类衍生物，如国际上最早批准临床使用的Photofrin系列。卟啉类衍生物光敏剂存在着一些局限性，如组分不确定、在适于治疗的红光范围内摩尔消光系数低、毒副作用大等。与卟啉类衍生物相比，酞菁类衍生物有着下列明显的优势其最大吸收波长在最适于治疗的600-800nm范围内；并且其摩尔消光系数高，单线态氧量子产率高。因此，酞菁作为第二代光敏剂的典型代表被广泛研究，并在诸多酞菁类化合物中，中间金属为锌的酞菁类化合物经检验具有相对较高的单线态氧产率。同样，酞菁类衍生物也具有其局限性，即水溶性以及对肿瘤细胞的选择性。因此，如何增强酞菁类衍生物的水溶性及其对肿瘤细胞的识别能力是目前光敏剂研究的重点。促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH，氨基酸序列为 EHWSYGLRPG)，也被称作黄体生成素释放激素(Luteinizing-hormone-releasing hormone, LHRH)，是一种由下丘脑控制释放的神经激素。促性腺激素释放素在体内调控促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)禾口黄体生长激素(luteinizing hormone, LH)的释放。促性腺激素释放素的受体(Luteinizing-hormone-releasing hormone Receptors, LHRHR)是一种G蛋白偶联受体，在乳腺癌(>50%)，卵巢癌(>80%)，子宫内膜癌(>80%)等性激素调控的恶性肿瘤细胞中大量表达。因此LHRH类似物(Luteinizing-hormone-releasing hormone analogue, LHRHA)对于这些表面高表达LHRH受体的细胞具有较好识别能力，常被用作肿瘤细胞的靶向基团。LHRH类似物的衍生物，如LHRH连接的纳米颗粒、细胞毒素、化疗药物等，可通过其LHRH类似物基团与肿瘤细胞相互作用，特异性识别肿瘤细胞并富集于肿瘤细胞周围，以达到治疗效果。而绝大多数正常细胞并不表达该受体，因此，它们在正常细胞周围不富集，减少了对正常细胞的毒副作用。本项发明我们是在已发表的β _单羧基取代酞菁锌的制备基础上合成酞菁锌-黄体生成素释放激素类似物偶合物(β -ZnPc-LHRH),通过LHRH类似物基团与乳腺癌等肿瘤细胞上大量表达的LHRH受体相互作用，使药物靶向性富集于肿瘤细胞表面，再通过酞菁基团的光化学反应起到杀伤肿瘤细胞作用。ZnPc-LHRH在细胞水平上对乳腺癌肿瘤细胞的抑制效果显著，并且对于正常细胞几乎没有抑制作用。因而该药物可主要用于乳腺癌，卵巢癌等LHRHR高表达肿瘤的治疗。
发明内容
本发明主要针对金属酞菁类光敏剂存在的水溶性差、对肿瘤细胞选择性差等缺陷，提供了一种水溶性好、具有肿瘤靶向性的新型光敏剂。另外，本发明公开这种新型光敏剂的制备方法，并为该光敏剂在光动力学治疗方面的应用提供理论依据。该种光敏剂表达式为β -ZnPc-LHRH,其结构式为
权利要求
1.一种具有靶向性的光敏剂，表达式为β-ZnPc-LHRH，其结构式为
2.如权利要求1所述的光敏剂，其特征在于对促性腺激素释放素受体高表达的肿瘤细胞表面具有靶向性。
3.—种权利要求1所述的光敏剂的制备方法，其特征在于采用多肽固相合成法，将 β -单羧基取代酞菁锌与促性腺激素释放素类似物进行偶连，获得组分单一的光敏剂。
4.一种权利要求1所述的光敏剂的用途，其特征在于对促性腺激素释放素受体高表达的肿瘤，如乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等具有高度选择性，可望应用于制备治疗抗肿瘤光动力学治疗药物。
全文摘要
本发明是关于一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法。该光敏剂的制备方法主要是利用多肽固相合成法，在常温下首先活化β-单羧基取代酞菁锌的羧基基团，之后在偶联剂作用下，使其与促性腺激素释放素类似物耦合，最后经高效液相色谱柱进行分离纯化而得到产物。该制备方法快速简单，生成的化合物结构单一，对特定的肿瘤细胞具有高度选择性。因此，可望将其作为光动力学治疗特定肿瘤候选药物，具有良好应用前景。
文档编号C07K7/23GK102321159SQ201110189409
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月5日 优先权日2011年7月5日
发明者周山勇, 徐芃, 胡萍, 陈卓, 陈学元, 陈锦灿, 黄明东 申请人:中国科学院福建物质结构研究所