专利名称：含碘化物和碘酸盐的稳定化口服药物组合物和方法
技术领域：
本发明描述了稳定化口服药物组合物和制备这些稳定化组合物的方法，所述组合物包含在其它药物赋形剂存在下作为活性剂的碘化物和碘酸盐。
背景技术：
1997年10月29日提出申请的美国系列申请08/960,149(其公开内容并入本文作参考)描述了一种应用碘还原剂和碘氧化剂在人或动物的胃里产生分子碘的方法。该发明中认为是优选的实施方案之一的一个还原剂/氧化剂对是碘化物和碘酸盐。碘化物和碘酸盐之所以是优选的，一个原因是，在美国这些化合物都被单独用作食品添加剂而且都具有GRAS(通常认为是安全的)状态。所述文献描述了碘化物和碘酸盐各自的稳定性，但没有公布关于这两种化合物组合时的稳定性报导。事实上，这两种化学品在适当介质中可迅速彼此反应而产生分子碘。
本发明描述了使就地产生分子碘的口服药物组合物稳定化的方法和组合物，其中，所述组合物中的活性剂是碘化物和碘酸盐。还描述了所述稳定化药物组合物的制备方法。本发明的进一步目的是提出在可接受的药物赋形剂存在下配制碘化物和碘酸盐的稳定剂型所必需的条件和原料。本发明又一个目的是鉴定那些遵守发布的FDA管理方针体现的严格稳定性目标的方法和组合物。
世界上不同地区的管理团体发布的指导方针规定了生产和分发供人和动物使用的新药物时必须符合的要求。在美国，食品与药物管理局(FDA)管理药物。稳定性测试是FDA药物开发过程的一个托管方面，所以是药物的生产和分发所要求的。
发明详述就本发明来说，术语“碘化物”是碘化物阴离子，通常用I-表示。碘化物盐(例如碘化钙、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化锌、碘化铜和碘化锰)容易获得，是可单独或组合作为碘化物合适的来源的化合物的典型代表。事实上，就本申请来说，“碘化物源”包括在水中溶解时释放碘化物阴离子的任何无毒的化学本体。
就本申请来说，术语“碘酸盐”是碘酸盐阴离子，通常用IO3-表示。碘酸盐(例如碘酸钙、碘酸钠、碘酸钾、碘酸镁、碘酸锌、碘酸铜和碘酸锰)容易获得，是可单独或组合作为碘酸盐合适的来源的本体的典型代表。事实上，就本申请来说，“碘酸盐源”包括在水中溶解时释放碘酸盐阴离子的任何化学本体。
就本发明来说，术语“碘化物和碘酸盐的口服药物组合物”应表示一种组合物，它包含与碘化物和碘酸盐组合的、药物上可接受的赋形剂。将给动物或人经口施用这种组合物。合适的赋形剂包括藻酸钠、藻酸、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素(microcellulose)、柠檬酸、果糖、硬脂酸镁、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、磷酸二钠、硬脂酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸钠、羧甲基纤维素钠、乙香草醛、甘露糖醇、氯化钠、硫酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂、myvatex-TL和糖精。还可应用本领域已知的其它药物上可接受的赋形剂。碘化物和碘酸盐优选被均匀分散。例如对固体来说，可通过制粒法或者通过将碘化物和碘酸盐二者与选定的赋形剂“预压片(slugging)”而实现。常规固体药物剂型(例如片剂、胶囊或粉末)象液体溶液一样适合本发明。
就本申请来说，术语“制粒溶液pH”指制粒用溶液的pH，该溶液含有下列两种组分中的至少一种碘化物和碘酸盐。如果这种制粒用溶液仅含有两种活性组分(碘化物/碘酸盐)中的一种，那么第二种活性组分应在制粒过程中被结合到药物赋形剂上。将这种制粒用溶液与合适的药物赋形剂(该药物赋形剂单独存在或者与碘化物或碘酸盐组合存在)组合而制备碘化物或碘酸盐的口服药物组合物的湿粒化物。高度优选的是在制粒溶液中将碘酸盐和碘化物二者合并以保证均匀的组合物。
就本申请来说，术语“pH控制剂”将表示控制干粒化物的“有效pH”的化学品。有效pH是这样测定的，即，配制粒化物或片剂在蒸馏水中的10％(w/v)溶液，再测定它的pH。合适的pH控制剂包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、氢氧化钠、膨润土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氢钙二水合物、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
本发明描述了能使碘化物和碘酸盐结合形成碘化物和碘酸盐的口服药物组合物的方法和组合物，碘化物和碘酸盐的稳定性充分满足管理要求。管理要求规定，通常商用中的药品浓度必须保持在100±10％。然而，难于维持彼此紧密接触的两种活性剂的起始浓度的至少90％。
实施例1说明了，有可能使碘化物和碘酸盐在药物赋形剂上稳定化。在该实施例中(此后其它的观察结果也一样)，如果要获得足够的稳定性，显然要小心控制制备这些组合物的过程中的pH。在大于7.0的有效pH下，碘化物和碘酸盐的固体组合物呈现对药品而言足够的稳定性。甚至高到12.0的pH也不显著影响碘化物和碘酸盐。
本发明提供的每个实施例支持了对控制碘化物和碘酸盐的pH以达到正规产品管理规定的稳定性的需求。本发明人鉴定了一组能达到这个目标的优选的pH控制剂。这些试剂包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、氢氧化钠、膨润土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氢钙二水合物、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。这些试剂可单独用或组合用。提供有利的pH所需的一种或多种pH控制剂的量将取决于具体pH控制剂、生产过程和其它药物赋形剂。例如，就任何给定的赋形剂来说，达到7.0的pH所需pH控制剂的量将会不同。我们的观察结果表明，调节给定量山梨糖醇的pH到7.0所用的pH控制剂比调节甘露糖醇的多得多。其实，达到具体pH所需的pH控制剂的量可能随着从同一销售商获得的同样原料批次的不同而不同。
一种制备固体组合物的优选方法是用含碘化物和碘酸盐二者的制粒溶液来制粒。该情况下应当用所述pH控制剂之一来控制制粒溶液的pH值到大于7.0，优选大于8.0。制粒溶液可包含粘合剂，例如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、麦芽糖糊精、糊精、果糖、蔗糖、羟丙基甲基纤维素或其它常用粘合剂。应当直到pH控制剂已溶解以保证pH大于7.0、优选大于8.0时才将碘化物和碘酸盐溶于制粒溶液。
一旦制备了固体粒化物，就必须小心以保证该固体充分干燥。干燥固体中的残余含湿量应低于2％。如果粒化物的含湿量高于2％，活性剂的稳定性将受到严重影响。一旦干燥后，所述粒化物就可被压制成片，填充入胶囊或作为粉末施用。
以下实施例不应该被认为是限制性的。
实施例实施例1-评估了在40℃时，在有机药物赋形剂存在下，作为pH的函数的碘化物/碘酸盐溶液的稳定性。用20％山梨糖醇溶液配制了碘化钠(Deepwater Chemicals)和碘酸钠(Aldrich Chemical Company)的水溶液。这些溶液中碘化物与碘酸盐的摩尔比分别为5∶1(每1.00克碘酸盐3.80克碘化物)，碘化钠和碘酸钠的浓度分别大约为0.06g/L和0.1578g/L(w/v)。这些溶液的pH通过添加氢氧化钠来控制。达到所需的pH值应添加的氢氧化钠的量在每克山梨糖醇0.02～约40毫克范围内。
将8份不同的各100mL溶液调节到下列pH值4.5、6.0、7.2、8.3、9.0、10、11.1和11.9。发现刚刚制备了pH4.5的样品后，样品就从无色变为黄色。pH6.0的样品在制备后大约60分钟开始变黄色。将制备好的样品装入密封玻璃容器中置于40℃的控温箱中保存。
按下列方法进行稳定性分析。从40℃烘箱内的100mL样品中取出5.0mL等分样转移到190mL水中，测定碘化物的浓度。应用来自NY的Corning的碘化物选择性电极(ISE，分类号476127)测定碘化物含量。这样校准碘化物选择性电极使用由试剂级碘化钠配制的标准溶液，对从pH计(Corning 345型)的mV响应对浓度绘图。在碘化物-ISE测定后，通过氧化能力的碘量滴定法测定样品中的碘酸盐浓度。是这样测定的处理样品使其相对于盐酸为0.1N，然后用硫代硫酸钠测定氧化能力(即，硫代硫酸盐可滴定的碘)。
碘酸盐的稳定性测定结果如下表1A中所示。碘化物的稳定性测定结果如下表1B中所示。
表1A中的结果说明，当将溶液维持在特定的pH范围内时，碘酸盐的稳定性提高了。碘化物在更低的pH值时也失去稳定性。有可能一些碘化物在低于7.0的pH值时转化为分子碘。
实施例2- 用一系列熟知的、可获得的药物赋形剂进一步研究了上述实施例1中验明的试验。在室温下制备了乳糖、淀粉、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、麦芽糖糊精和β-环糊精的饱和溶液，并利用玻璃棉过滤。往100mL饱和赋形剂溶液中添加水(800mL)。取等分样(90mL)，用磷酸三钠和氢氧化钠调节到5个不同的pH值(pH7.0、8.0、9.0、10.0或11.0)之一。调节pH之后，在每份溶液中添加规定浓度的碘化钠和碘酸钠，用水将体积调节到100mL。如实施例1中应用的那样，这些溶液中碘化物与碘酸盐的摩尔比分别是5∶1，碘化钠和碘酸钠的绝对浓度分别为0.06g/L和0.1578g/L(w/v)。将样品贮存在40℃下的控温箱中。
应用如上实施例1中描述的方法分析样品中的碘酸盐。如下表2中可见，在这些不同赋形剂存在下碘酸盐的稳定性比得上7～11的pH范围内对山梨糖醇所观察到的结果。该信息启示了，碘化物/碘酸盐混合物与药物赋形剂的pH相关性是一个普遍现象。另外，就稳定性来说，这些溶液最优选的pH范围是8～11。
实施例3-在不同pH值下和山梨糖醇存在下，将碘酸盐/碘化物制粒。涂渍溶液含10％的山梨糖醇，每100mL中6克NaI和每100mL中1.578克NaIO3。通过添加氢氧化钠控制涂渍溶液的pH。通过测定从干粒化物制备的10％溶液的pH确定完全干燥的粒化物的“有效pH”。
对于每一个试验，将500克山梨糖醇称入KitchenAid食品加工机。将KitchAid上的速度控制定到#2，将0.250mL等分液缓慢加到30mL的涂渍溶液中。然后搅拌制粒液约20～30分钟。再将制粒液转到真空烘箱中在45℃干燥。在真空烘箱中干燥至少12小时以后，使样品在真空下冷却到室温。接着将干燥的粒化物样品装入20mL的玻璃闪烁瓶(未盖)中贮存，置于40℃的控温箱中。然后在后来的3个月中定期测定生成的粒化物在40℃下的稳定性。
按下述进行稳定性分析。从控温箱中取出闪烁瓶，冷却到室温。在样品的热平衡以后，从闪烁瓶中取出1.0克，将其溶于蒸馏水。将得到的溶液配成总体积为50mL。如实施例1中描述的那样用离子选择性电极(ISE)测定碘化物的浓度。在碘化物-ISE测定后，通过氧化能力的碘量滴定法测定样品中的碘酸盐浓度。这些测定的结果如下表3所示。这些粒化物上碘化物的起始浓度为每克粒化物大约3mg碘化物。这些粒化物上碘酸盐的起始浓度为每克粒化物大约0.605mg。
在有效pH为6.5时，碘化物和碘酸盐二者都有大量损失。这些数据表明碘化物/碘酸盐粒化物的稳定性是它的有效pH的函数。
实施例4-该实施例的目的是检验粒化物中的含湿量是否影响碘化物或碘酸盐的稳定性。按与实施例3中描述的相似方式制备了几份500克的碘化钠和碘酸钠粒化物而产生7.5的有效pH。通过改变这些粒化物在真空箱(GCA/Precision Scientific 15AS-2)中保存的时间来控制粒化物中的含湿量。改变干燥时间产生含湿量从小于1％到约12％(w/w)不等的粒化物。所有样品制剂的干燥条件都是45℃和约28英寸Hg的真空度。通过干燥失重(Ohaus Moisture Balance 9713)来测定这些粒化物的水分含量。这些样品的含湿量为0～7％。制备了粒化物后，将样品放入密封的玻璃闪烁瓶中置于40℃的控温箱中贮存。按上述实施例3中描述的方法分析碘化物和碘酸盐的浓度。两个单独试验的这些测定结果如下表4中所示。
如上数据说明，水分可能不利地影响碘化物和碘酸盐二者的稳定性。在大于2％的水分时，碘化物和碘酸盐都失去起始碘化物浓度的10％以上。关于碘酸盐也观察到类似的现象。上述试验明显启示了，水分能促进某些情况下的化学不稳定性。
实施例5-在不同pH下制备了一系列制粒溶液。碘化钠(444克)、碘酸钠(117克)、山梨糖醇(1，443.75克)溶解于7.5升水中。上述固体溶解后，取出各为1升的等分样，用碳酸钠调节这些等分样的pH。碳酸钠的使用量为2.5～70克。
将甘露糖醇(3390克)和碳酸钠(70克)装入Hobart掺合机中混合20分钟。将1升规定pH的制粒溶液在30分钟内逐渐加到甘露糖醇/碳酸盐混合物中。添加了制粒溶液后，又将混合物搅拌10分钟。在45℃的恒温箱(Blue M Electric Company，OVA-1048)内将形成的粒化物干燥3天。形成的粒化物含湿量少于1％(Ohaus MoistureBalance，9713)。用#20筛将干燥过的粒化物筛分，然后在V-掺合机(Patterson-Kelly Company，LR-7402)中与滑石粉(0.5％w/w；通过#60筛筛分了)和聚乙烯聚吡咯烷酮(5％w/w)混合5分钟。用16盘Stokes压片机(F.J.Stokes Machine Company，664534)的4个盘将得到的混合物压制成椭圆形片。每种不同粒化物被压制成400mg重的约1000片(SD≈0.2％；n＝20)。
将10片上述片溶于75mL蒸馏水中，分析片的有效pH。溶解后再向QS中添加水至100mL在搅拌下用Ciba-Corning 345pH计和Corning pH探头(#476530)测定pH。将样片装入玻璃容器中置于50℃的控温箱中，测定碘化物和碘酸盐的稳定性。测定稳定性时，从控温箱中取出各个片溶于适当体积的蒸馏水中供碘化物或碘酸盐分析。应用碘化物离子选择性电极测定碘化物(见实施例1)。通过在淀粉指示剂存在下，用硫代硫酸钠溶液滴定直至亮蓝色消失而测定碘酸盐(见下表5示出了对样片的大约3个月稳定性测定结果。数据启示了，碘酸盐分析(滴定)的隔天(between-day)准确度优于碘化物的分析(ISE)。随后的测定结果证实了这一点。数据阐明了两个明显的趋势。在对应pH6.4片剂的一组数据中观察到第一个趋势；即，碘酸盐和碘化物在此pH范围内不稳定。肉眼观察样片证实样片表面产生颜色。这种着色可能是分子碘的生成引起的。第二个趋势是有效pH大于7.0的样片有一致的稳定性。
实施例6-制备了一系列样片来测定控制pH的试剂对碘化物和碘酸盐稳定性的影响(如果有的话)。为此，将碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、氢氧化钠、膨润土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氢钙二水合物、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠单独用于不同的粒化物中而控制pH大于7.0。
按如下方法制备粒化物。将果糖(300g)和甘露糖醇(100g)在Kitchen Aid(KitchenAid-K45SS)中混合5分钟。然后添加pH控制剂，添加的浓度基于应用的试剂在2.5％～10％w/w范围内(见下表6A)，又将粉末混合10分钟。
按如下方法制备制粒溶液。将下列物质溶于10％蔗糖溶液中2.6％碘酸钠、9.85％碘化钠和浓度在2％～5％w/v范围内的pH控制剂(见下表6A)。有一些pH控制剂不能完全溶于水，此时，制备和利用这些物质的悬浮液。用Masterflex泵(#L91001556)在15分钟内输送30mL制粒溶液到制粒介质，制粒介质由上述果糖/山梨糖醇/pH-控制剂混合物组成。将粒化物在45℃的真空中干燥(GCA PrecisionScientific；I5AS-2)48小时。真空干燥后，用水分检测天平(Ohaus；#9713)测定所有粒化物的含湿量以确保它们含低于2％的水分。
在26周内每4周监测碘化物和碘酸盐的浓度。发现碘化物或碘酸盐都没有损失。这些观察结果说明稳定性是pH的函数而不是特定pH控制剂的函数。
权利要求
1.一种稳定化固体口服药物组合物，它包含与至少一种其它药物赋形剂组合的碘化物和碘酸盐，所述赋形剂包含至少一种pH控制剂，以致所述组合物的有效pH在7.0和12.0之间。
2.权利要求1的组合物，其中，所述碘化物源选自下组物质碘化钙、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化锌、碘化铜和碘化锰。
3.权利要求1的组合物，其中，所述碘酸盐源选自下组物质碘酸钙、碘酸钠、碘酸钾、碘酸镁、碘酸锌、碘酸铜和碘酸锰。
4.权利要求1的组合物，其中，所述pH控制剂选自下组物质碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、氢氧化钠、膨润土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氢钙二水合物、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
5.权利要求1的组合物，其中，所述药物赋形剂选自下列物质藻酸钠、藻酸、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、柠檬酸、果糖、硬脂酸镁、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、磷酸二钠、硬脂酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸钠、羧甲基纤维素钠、乙香草醛、甘露糖醇、氯化钠、硫酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂、myvatex-TL和糖精。
6.一种制备含湿量不超过约2％的固体口服药物组合物的方法，所述组合物包含与至少一种药物上可接受的赋形剂组合的碘化物和碘酸盐，所述赋形剂包含至少一种pH控制剂，以致组合物的有效pH在7.0与12.0之间，所述方法以基本上均匀的形式实现碘酸盐和碘化物在固体剂型中的分布并且包括(a)将含碘酸盐和/或碘化物的溶液在药物上可接受的赋形剂上制粒，或者(b)将碘酸盐和碘化物预压片到固体基质中。
7.权利要求6的方法，其中，所述碘化物源选自下组物质碘化钙、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化锌、碘化铜和碘化锰。
8.权利要求6的方法，其中，所述碘酸盐源选自下组物质碘酸钙、碘酸钠、碘酸钾、碘酸镁、碘酸锌、碘酸铜和碘酸锰。
9.权利要求6的方法，其中，所述pH控制剂选自下组物质碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、氢氧化钠、膨润土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氢钙二水合物、氧化镁、三硅酸镁、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
10.权利要求6的方法，其中，所述药物赋形剂选自下列物质藻酸钠、藻酸、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、柠檬酸、果糖、硬脂酸镁、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、磷酸二钠、硬脂酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸钠、羧甲基纤维素钠、乙香草醛、甘露糖醇、氯化钠、硫酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂、myvatex-TL和糖精。
11.权利要求6的方法，其中，所述固体药物组合物是通过碘化物和碘酸盐在药物赋形剂上的粒化制备的。
12.权利要求6的方法，其中，将碘化物和碘酸盐溶于pH大于7.0、更优选大于8.0的制粒溶液中，然后将该制粒溶液均匀地涂布在药物赋形剂上。
全文摘要
本发明描述了稳定化口服药物组合物和制备这些稳定化组合物的方法,所述组合物包含在其它药物赋形剂存在下作为活性剂的碘化物和碘酸盐。
文档编号A61P35/00GK1344163SQ00804238
公开日2002年4月10日 申请日期2000年2月22日 优先权日1999年2月26日
发明者Y·段, K·迪恩哈特, J·哈基, J·克斯勒 申请人:赛姆博伦公司