专利名称：倍他司汀的控释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域。
更具体地说，本发明涉及活性组分倍他司汀或其药物上可接受的盐的新型控释制剂。
倍他司汀(betahistine)，或者N-甲基-2-吡啶乙胺或2-[2-(甲氨基)乙基]吡啶或[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺，及各自的盐盐酸盐、二盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和IT1,229,237和EP0,397,025专利中列出的那些盐，是通过经口途径用于治疗眩晕的有活性的血管舒张剂。
多年来，倍他司汀只能以快速释放片或滴剂的形式商购。文献中见不到倍他司汀或其任何上述盐的控释药物形式。
目前，倍他司汀的剂量学包括每天2～4次施药(这取决于有关的药物形式)，以及每天活性组分的总量是32mg。
需要制备倍他司汀的具有适当释放分布的药物形式，因为它将使每天施药次数减少到仅仅一次，同时保持活性组分的浓度稳定在治疗剂量范围内。
现已发现了，可应用一种或多种能吸附水的亲水性或惰性聚合物、活性组分和亲脂性脂肪族化合物的混合物有效和有利地制备倍他司汀的控释剂型。
所以，本发明提供了控释片，它包含a)包括倍他司汀或其药物上可接受的盐的活性组分，它掺和在至少一种脂肪族化合物中；b)至少一种能吸附水的亲水性聚合物；c)合适的赋形剂。
所述脂肪族化合物包括具有高分子量的疏水性化合物，它选自下组物质脂肪酸、长链脂肪酸甘油三酯、蜡、植物油或矿物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。熔点在30～140℃范围内的化合物的应用是优选的。
合适的亲水性聚合物的实例包括丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸盐、纤维素及其衍生物(醚、酯和盐)。
羟丙基纤维素是特别优选的。
所述制剂中还可添加常用于制备口服固体药物形式的常规赋形剂。
这些赋形剂的实例包括润滑剂、稀释剂、着色剂等。
每片通常含4～100mg活性组分，优选8～64mg二盐酸倍他司汀。特别优选的是含16～48mg、最优选24～32mg二盐酸倍他司汀的片。
片剂中的脂肪族化合物的百分数基于片剂重量在2～40wt％(优选5～15wt％)范围内。
亲水性聚合物的百分数基于片剂重量在5～50％(优选10～40％)范围内。
本发明还涉及多层片(优选是双层片)，其中，至少一层是控释层，而另一层是快速释放层。
本发明的片可用包括下列步骤的方法制备a)将倍他司汀和脂肪族化合物进行熔体制粒；b)将步骤a)的粒化物与亲水性化合物和合适的赋形剂混合；c)压制步骤b)的混合物。
熔体制粒步骤是在流化床、静态炉(static oven)或常规制粒装置中加热混合物至所述脂肪族化合物的熔点以上而进行的。
按本发明优选的实施方案，上述方法包括在压制步骤c)之前将步骤b)的混合物进行湿法制粒或干法制粒这一进一步的步骤。
可任选涂布片剂以便提供对活性组分更好的保护或者达到对释放特性的进一步修饰。
调节脂肪族化合物与亲水性聚合物的比率可改变所述组合物的释放特性。
活性组分的体外释放可以例如在6～8到24小时的范围内。
所以，本发明的组合物可被一天施药两次或者甚至一次，这取决于要达到的治疗要求。
将通过下列非限制性的实施例进一步阐述本发明。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的1 41.72 59.13 72.04 80.45 85.56 88.87 91.08 92.4
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的148.9266.6378.7487.3593.1696.9799.58101.3
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)％释放的1 49.02 67.03 79.54 88.05 93.56 97.27 99.68101.1
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的1 44.42 61.63 74.54 84.15 91.06 95.8799.08 101.2
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的189.12 101.2实施例7每片包含-二盐酸倍他司汀 32.0mg-二十二烷酸甘油酯22.0mg-滑石粉 10.0mg制备操作与实施例6中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的1 79.02 92.33 98.24 100.5
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的1 84.32 101.5
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的162.2281.1391.8498.25 102.1
每片包含-二盐酸倍他司汀32.0mg-乙基纤维素 152.0mg-硬脂酸22.0mg-氢化蓖麻油15.0mg-胶态二氧化硅 5.0mg制备操作与实施例10中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的130.2239.8346.9452.7557.7662.0765.8868.3
下表中报导了体外释放分布。时间(小时) ％释放的123.92 35.13 43.34 49.65 54.46 58.17 60.88 62.9
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)％释放的144.5484.7899.8
权利要求
1.一种控释片，它包含a)包括倍他司汀或其药物上可接受的盐的活性组分，掺和在至少一种脂肪族化合物中；b)至少一种能吸附水的亲水性聚合物；c)合适的赋形剂。
2.权利要求1的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物选自下组物质脂肪酸、长链脂肪酸甘油三酯、蜡、植物油或矿物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。
3.权利要求1或2的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物的熔点在30～140℃范围内。
4.权利要求1～3任一项的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物选自下组物质丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸盐、纤维素醚和酯。
5.权利要求4的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物是羟丙基纤维素。
6.前述权利要求任一项的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物的百分数基于片剂重量在2～40wt％范围内。
7.前述权利要求任一项的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物的百分数基于片剂重量在5～50wt％范围内。
8.前述权利要求任一项的控释片，它包含含量相当于8～64mg二盐酸倍他司汀的活性组分。
9.权利要求8的控释片，它包含16～48mg、优选24～32mg二盐酸倍他司汀。
10.一种制备权利要求1～9任一项的控释片的方法，它包括下列步骤a)通过熔体制粒将所述活性组分掺入所述至少一种脂肪族化合物中；b)将步骤a)的粒化物与至少一种亲水性化合物和合适的赋形剂混合；c)压制步骤b)的混合物。
11.权利要求10的方法，它包括在压制步骤c)之前将步骤b)的混合物进行湿法制粒或干法制粒这一进一步的步骤。
全文摘要
倍他司汀的口服固体控释制剂,该制剂是这样获得的:使活性组分与脂肪族化合物经历熔体制粒操作,然后将获得的粒化物与亲水性聚合物和常规赋形剂混合。
文档编号A61K31/4402GK1342069SQ00804619
公开日2002年3月27日 申请日期2000年2月28日 优先权日1999年3月5日
发明者F·法比阿尼, E·富里蒙缇, M·瓦伦缇 申请人:福门蒂制药股份公司