一种复方盐酸倍他司汀罗格列酮的药物组合物及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于治疗代谢综合征的药物组合物，具体涉及一种复方盐酸贝他 司汀罗格列酮的药物组合物，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 代谢综合征是指体重超标或过度肥胖，并伴有高血压、高血脂、高血糖、动脉粥样 硬化和高胰岛素血症等一系列病变，代谢综合征是城市人口面临的一种常见身体问题，它 不仅可以增加糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。代 谢综合征是一个多基因的、遗传性的疾病，而且受环境的影响。已演变为继肿瘤、心血管疾 病之后的第三大杀手，必须引起医学界和公众的重视。随着生活水平的不断提高，据不完全 统计，我国现在已有肥胖病人7000万人，特别是青少年肥胖的越来越多。目前在中国城市 20岁以上的人群中，代谢综合征的患病率为14%~16%。代谢综合征随着年龄的增高而增 加，在50至70岁人群中达到发病高峰，其中女性患者多于男性。目前，对于代谢综合征的 治疗，市场上还没有疗效显著的药物。
[0003] 盐酸倍他司汀对脑血管、心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，能 增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压，此外能增加耳蜗和前底血流 量，从而消除内耳性眩晕，耳鸣和耳闭感，还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收， 消除淋巴内水肿；能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并有抑制血浆凝固及ADP 诱导的血小板凝集作用，能延长大白鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。同时普通 剂型的盐酸倍他司汀存在一些不良反应如，偶有口干、胃部不适、心悸、皮肤瘙痒等，个别病 例偶有恶心、头晕、头胀、出汗等
[0004] 罗格列酮的原研产品以马来酸盐的组合于上世纪九十年代由英国英格兰的史密 丝克莱恩比彻姆（SmithKline Beecham)有限公司成功上市，该公司1993年9月在我国申 请了专利，专利名为"噻唑烷衍生物"。因罗格列酮能有效缓解胰岛素抵抗，增加胰岛素活 性，具有优良的降糖作用，与其他类抗糖尿病药物均能产生协同作用，盐酸罗格列酮为小剂 量产品，用量以罗格列酮计有2mg/片、4mg/片及8mg/片三种规格，产品中主药含量低，并且 克服了以往糖尿病治疗药物的胰腺毒性，在临床上已被广泛使用。罗格列酮是目前唯一在 临床使用的TZD类处方药物，其活性比曲格列酮高100倍，迄今为止在临床实验中没有发现 肝毒性，市场前景非常广阔。
[0005] 尽管罗格列酮药物有多种配方和制剂，但市面上还没有将罗格列酮和盐酸倍他司 汀组合制备以提高降糖作用的药物。
【发明内容】
[0006] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种效果好、无副作用的药物组合 物。具体而言，本发明的目的是这样实现的。
[0007] 对现有技术分析，盐酸倍他司汀，常用来主要用于美尼尔氏综合征，血管性头痛及 脑动脉硬化；盐酸罗格列酮治疗2型糖尿病，是一种可溶药物，本申请发明人将两者药物创 造性的结合在一起，用于治疗代谢类综合征的患者，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病， 通过大量的临床前研究，令人意想不到的是，盐酸罗格列酮与盐酸倍他司汀有表现出惊人 的协同作用。
[0008] 进一步地，本申请发明人经过不断探索性的实验，将盐酸罗格列酮、盐酸倍他司汀 与筛选出的药用辅料结合，所得到的组合物稳定性高，适合长期储存，盐酸罗格列酮与盐酸 倍他司汀的重量用量比为1-5:1，优选的比例为1. 6-3. 2:1，进一步优选为2. 5:1，通过本发 明的组合物可以制备的剂型，包括普通片、缓释片、胶囊、缓释胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片 等，实验发现制备成普通片、胶囊，具有良好的效果，制备方法也可以按照本领域公知的方 法制备。常用于预防或治疗代谢类综合征的药物中的用途，也可以被用来预防或治疗美尼 尔氏综合征的功能。
[0009] 经过发明人对盐酸罗格列酮、盐酸倍他司汀的联合药物的比例进行筛选，值得说 明的是，日用量盐酸倍他司汀2-8mg/d联合盐酸罗格列酮2-8mg/d，尤其是盐酸倍他司汀 5mg/d联合盐酸罗格列酮2mg/d治疗代谢类综合征效果最好，动物模型实验发现，二者的联 合用药均明显优于任何一种单独的同剂量用药，联合用药不仅具备长期保持显著治疗代谢 类综合征的效果，还具有显著降低美尼尔氏综合征的功能。
[0010] 通过药理方面的研究工作表明，盐酸罗格列酮、盐酸倍他司汀的联合用药与现有 技术相比，本发明具有显著的技术效果，当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比 时，具有令人吃惊的技术效果，明显优于单一剂量的药物，同时降低了单纯大量的使用同一 种药物带来的副作用，本发明的药物制备可采用一般药物制剂的方法，操作简便适合工业 化生产。 具体实施例
[0011] 实施例1 :复方1000片的处方
[0012] 盐酸倍他司汀 Sg 盐酸罗I各列酮 2g 乳糖 60g 微晶纤维素 3()g 羧甲基淀粉钠 i5g 5%PVP乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 5g
[0013] 制备工艺；
[0014] ⑴按配比将盐酸倍他司汀和盐酸罗格列酮组合物过80目筛，辅料乳糖、微晶纤 维素和羧甲淀粉钠过100目筛，与主药一起混合均匀；
[0015] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干湿均勾，用16-24目筛制粒；
[0016] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸镁混合均匀，装胶囊即得。
[0017] 实施例2
[0018] 盐酸倍他司汀 ％ 盐酸罗格列酮 4g 甘露糖 7% 微晶纤维素 40g 羧甲基淀粉钠 18g 5%PVP乙醇溶液逛量 硬脂酸镁
[0019] 制备工艺；
[0020] (1)按配比将盐酸倍他司汀和盐酸罗格列酮组合物过80目筛，辅料甘露糖、微晶 纤维素和羧甲淀粉钠过100目筛，与主药一起混合均匀；
[0021] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干湿均勾，用16-24目筛制粒；
[0022] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸镁混合均勾，装胶囊即得。
[0023] 实施例3
[0024] 盐酸倍他司汀 4,8g 盐酸罗格列酮 3f
[0025] 乳糖 60g 微晶纤维素 3:Qg 预交化淀粉 15g 5%PVP乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 Sg.
[0026] 制备工艺；
[0027] (1)按配比将盐酸倍他司汀和盐酸罗格列酮组合物过80目筛，辅料乳糖、预交化 淀粉、微晶纤维素和羧甲淀粉钠过100目筛，与主药一起混合均匀；
[0028] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干湿均勾，用16-24目筛制粒；
[0029] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸镁混合均勾，装胶囊即得。
[0030] 实施例4
[0031] Ife酸倍他司汀 A6g 盐酸罗格列酮 3g 蔗餹 5 Og 微晶纤维素 40g 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g 5%PVP乙醇溶液 适量 硬脂酸镁. 5g
[0032] 制备工艺；
[0033] (1)按配比将盐酸倍他司汀和盐酸罗格列酮组合物过80目筛，辅料蔗糖、微晶纤 维素和交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，与主药一起混合均匀；
[0034] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干湿均勾，用16-24目筛制粒；
[0035] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸镁混合均勾，装胶囊即得。
[0036] 实施例5
[0037] 盐酸倍他司汀 IOg 盐酸罗格列酮 2g 乳糖 60g 徼晶纤维素 30g 预交化淀粉 15：g 5%PVP乙醇溶液 适量
[0038] 硬脂酸棕榈酸镁 5g
[0039] 制备工艺；
[0040] (1)按配比将盐酸倍他司汀和盐酸罗格列酮组合物过80目筛，辅料乳糖、预交化 淀粉和微晶纤维素过100目筛，与主药一起混合均匀；
[0041] (2)加入5 % PVP乙醇溶液混合至干湿均勾，用16-24目筛制粒；
[0042] (3)干燥至水分含量在5%以下，加入硬脂酸棕榈酸镁混合均匀，装胶囊即得。
[0043] 实施例6有关物质的测定
[0044] 对实施例1-5所获得胶囊进行有关物质的测定，加速试验结果发现，单杂均小于 0.01，总杂