专利名称：康普瑞汀a-1磷酸酯四钠盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物康普瑞汀(CombretastatinA-l)磷酸酯四钠盐的合成制 备，属于制药工程技术领域。
背景技术：
癌症已成为仅次于心血管疾病的人类的第二杀手。目前常用抗癌化疗与放疗的方法 可造成对人体不利的严重副反应。康普瑞汀(CombretastatinA-l)系是首次从非洲灌木 Co励re/細0#"謂的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物，它是微管蛋 白结合剂，能干扰肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂过程，具有很强的抗血管效应、抑制癌 细胞增长、抑制微管蛋白聚集及放化疗增敏作用。康普瑞汀A-1的化学结构式如下所示:
\
康普瑞汀A-1的水溶性极差，因此不能直接作为药物使用，故制药工程技术中通常 将其设计为康普瑞汀A-l磷酸酯钠盐，而使得该原药改性后具有适合临床应用的良好药 代动力学性质，并对瘤体呈现靶向性。
康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的化学名为3-甲氧基-6-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯 基]-l,2-苯二醇，CAS号为288847-34-7。研究证实，康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐对所有 癌症模型均显示体内活性，被誉为血管靶向剂(Vascular Targeting Agent, VTA)中的 佼佼者，康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的化学结构式如下所示
4Na /
2001年11月1日，国际专利申请WO2001081355首次公开了康普瑞汀A-l磷酸酉l四钠盐，及康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的合成歩骤，包括两步反应:
o
式中，DIPEA即 6bz亚磷酸二苄酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶; (2)康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐的合成
康普瑞汀A-l的膦酸酯 康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐
式中，TMSCl代表2，4,6-三甲基苯磺酰氯。
用DIPEA与康普瑞汀A-1反应，不仅反应条件较为苛刻，需在-20'C进行反应，不 宜工业化大生产；该方法需要用到毒性高且危害环境的四氯化碳作为反应的引发剂，这 样使得该产品的生产进一步受到限制；同时脱去苄基的方法使用了价格较贵的TMSC1、 碘化钠等，导致了整个工艺成本较高。
发明内容
本发明目的在于提供一种工艺简便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生产成本低 的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的制备方法。
为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下
一种的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐制备方法，按照下述反应路线合成
(1)康普瑞汀A-1的膦酸酯的合成
0
H-f^-OBz
CH3CN,CC14,DMAP DIPEA,-20。C
C
=\ 0—R =
C
康普瑞汀A-l
康普瑞汀A-l的膦酸酯
z z B o B
B o B o =\o康普瑞汀A-l二烃氧基磷酰氯/溴 康普瑞汀A-l的膦酸酯
P—
/=\ 0—R'=0
康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐
其特征在于 X包括氯或溴；
所述的Ri与R2包括氢、叔丁基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、苯
基、2-硝基苄基、4-硝基苯基；
所述的I^与R2优选为氢、叔丁基、苄基； Ri与R2为相同或不同取代基。
本发明所述技术方案的具体制备方法如下
(1)在无水条件下，将康普瑞汀A-1溶于非质子极性溶剂中，在缚酸剂存在条件 下滴加二烃氧基磷酰氯/溴(当Ri、 R2均为氢原子时为氯/溴磷酸)进行反应，反应完毕 后加水终止反应，用非质子极性溶剂萃取出产物，减压浓縮至干得到康普瑞汀A-l的 膦酸酯；
其中，反应时康普瑞汀A-l与二烃氧基磷酰氯/溴的摩尔比为1:2 1:1;反应温度 为10°C 30°C，反应时间为1 h 4h;
用酰氯进行酯化反应时所用的非质子极性溶剂对于反应生成的无机盐有一定的溶 解度，另外非质子极性溶剂具有强的电子对给体性，从而使得氯/溴离子成为高活性的 "裸"负离子，有利于反应的进行。本发明所述的非质子极性溶剂包括乙腈、二氯甲垸、 1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙垸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、硝基苯、N-甲基吡咯垸酮等。
用酰氯进行酯化反应时，可以不加缚酸剂，通过释放氯化氢，从而使反应向着酯化的方向进行，但是为了使反应能够进行得更完全或抑制氯烷的生成，需要加入缚酸剂。 本发明所述的缚酸剂包括三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、二异丙胺等。
(2)将康普瑞汀A-l膦酸酯溶解于极性有机溶剂中，脱除R,、 R2基团，再与甲醇 钠成盐即得康普瑞汀A-l憐酸酯四钠盐。
所述的极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单 乙醚等。
其中，当R卜R2均为氢原子时，则无需脱去保护基团，将康普瑞汀A-l膦酸酯溶 解于极性有机溶剂中，并将该溶液直接与甲醇钠成盐； 当R,、 R2均为叔丁基时，用酸解法除去保护基团；
当R,、 R2均为苄基时，用氢化脱苄法或l-氯乙基氯甲酸酯脱苄法除去保护基团。 本发明的有益效果在于
O
II
X——P——OR，
1、 本发明采用 与康普瑞汀A-l反应，与专利WO2001081355的主要区别 在于用X (氯或溴)取代了原DIPEA上的H原子，得到的酰氯或酰溴化合物作为反应 底物与康普瑞汀A-1反应，可避免使用CCLt这种国家规定禁止在药物合成中使用的剧 毒物质，反应要求极为温和，反应成本也大大节省；
O
II
X——P——OR，
2、 对酯化反应的中间体 中的Rl和R2的选择更多，突破了 DIPEA中苄基 的局限。如当为R,和R2叔丁基时的反应中间体为二-(叔丁氧基)-磷酰氯/溴，或者&和 R2为苄基时的反应中间体二-(苄氧基)-磷酰氯/溴时，反应中间体的活性也明显高于专利 WO2001081355中所用中间体亚磷酸二节酯；尤其是当和R2为H原子时，该反应物 质为氯磷酸或溴磷酸，更省去了脱除保护基团的步骤，操作更加简洁方便；
3、 除去叔丁氧基保护基团用盐酸的醇溶液；除去苄基可用1-氯乙基氯甲酸酯。整 个反应无需用高毒性的TMSC1、碘化钠等，反应条件温和，室温即可反应，易于工业化 生产。
4、 整个技术方案的实现无需在诸如氮气、惰性气体等特殊环境下操作，简单快捷。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，需要注意的是以下实施例所涉及的反应条件和原料目的在于对本发明作更好的说明，但并不是限制本发明。
实施例1
本实施例说明Ri、 R2均为氢原子、X为氯原子时，即二烃氧基磷酰氯/溴为氯磷酸 时的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的制备方法。 氯磷酸的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及氯化氢尾气吸收装置的反应瓶中，加入三氯氧 磷(153.3 g， l.Omol)，冰水浴冷却下从滴液漏斗滴加去氧离子水36L，在此过程中， 有氯化氢气体产生，用氢氧化钠溶液作为吸收剂即可。滴加完毕后，撤去冰水浴，室温 搅拌0.5h，制得的氯磷酸直接用于下一步反应。
1、康普瑞汀A-1的膦酸酯的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5 mol)、 三乙胺(101g， l.Omol)以及二氯甲垸1660mL，冰水浴冷却下滴加上述新制备的氯磷 酸l.Omol，控制反应温度25"，滴加完毕后，室温搅拌1.5h，将反应液倾入1000 mL 冰水中，分出有机层，水层再用830mL二氯甲垸萃取一次，合并有机层，水洗，干燥， 蒸干得康普瑞汀A-l的膦酸酯(240.0g， 0.49mol)，将其投入到1000 mL甲醇溶液中， 加入甲醇钠(105.8 g， 1.96 mol)，室温搅拌0.5 h，将该溶液缓慢加到2000 mL丙酮溶 液中，过滤，丙酮洗涤固体，干燥得康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐粗品(267.0 g， 0.46 mol)， 粗品收率92%，将粗品用甲醇-丙酮(1:1)重结晶即得康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐成品 (260,0 g， 0.45 mol)，重结晶收率为98%。
实施例2
本实施例说明R2均为叔丁基、X为溴原子时，即二烃氧基磷酰氯/溴为二-(叔 丁基)-磷酰溴时的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的制备方法。
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及1,1-二氯甲烷1660 mL，冰水浴冷却下滴加二-(叔丁基)-磷酰溴(228.7 g， 1.0 mol)，控制反应温度10°C，滴加完毕后，室温搅拌1 h，将反应 液倾入1000mL冰水中，分出有机层，水层再用lOOOmLl,l-二氯甲烷萃取一次，合并 有机层，水洗，干燥，蒸干得康普瑞汀A-1 二-(叔丁基)膦酸酯(420 g， 0.48 mol)，将 其投入到1500 mL甲醇溶液中，冰水浴冷却下滴加8 N氯化氢的甲醇溶液300 mL，滴加完毕后，室温搅拌2.0h，减压蒸干溶剂甲醇，将浓缩产品溶于1500 mL二氯甲垸， 水洗，干燥，蒸干得康普瑞汀A-l磷酸酯(205 g， 0.42 mol)，将其投入到1000 mL甲 醇溶液中，加入甲醇钠(卯.7g， 1.68 mol)，室温搅拌0.5h，将该溶液缓慢加到2000 mL 丙酮溶液中，过滤，丙酮洗涤固体，干燥得康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐粗品(238 g， 0.41 mol)，收率82%，将粗品用甲醇-丙酮(1:1)重结晶即得康普瑞汀A-l磷酸酯四钠 盐成品(226 g， 0.39 mol)，重结晶收率为95%。
实施例3
本实施例说明R,、 R2均为苄基、X为氯原子时，即二烃氧基磷酰氯/溴为二-(苄基)-磷酰氯时的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的制备方法。
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及N,N-二甲基甲酰胺1660 mL，冰水浴冷却下滴加二-(苄基)-磷酰氯(296.7 g, l.Omol)，控制反应温度30。C，滴加完毕后，室温搅拌1.5h，将反应 液倾入1000mL冰水中，分出有机层，水层再用lOOOmLN,N-二甲基甲酰胺萃取一次， 合并有机层，水洗，干燥，蒸干得康普瑞汀A-l 二-(苄基)磷酸酯(456 g， 0.45 mol)， 将其投入到1000 mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，冰水浴冷却下滴加1-氯乙基氯甲酸酯
(257.3 g， 1.8mol)，滴加完毕后，室温搅拌2.0 h，反应结束后水洗，干燥，蒸干得康 普瑞汀A-1磷酸酯(212 g， 0.43 mol)，将其投入到1000 mL甲醇溶液中，加入甲醇钠
(91.8 g， 1.72 mol)，室温搅拌0.5 h，将该溶液缓慢加到2000 mL丙酮溶液中，过滤， 丙酮洗涤固体，干燥得康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐粗品(244 g， 0.42 mol)，收率84%， 将粗品用甲醇-丙酮(1:1)重结晶即得康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐(232 g， 0.40mol)， 重结晶收率为％%。
实施例4
本实施例说明R!、 R2均为2-硝基苄基、X为氯原子时，即二烃氧基磷酰氯/溴为二 -(2-硝基节氧基)-磷酰氯时的康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐的制备方法。
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5 mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及N-甲基吡咯烷酮1660mL，冰水浴冷却下滴加二-(2-硝基 苄氧基)-磷酰氯(386.5 g， l.Omol)，控制反应温度10°C 30°C，滴加完毕后，室温搅 拌1.5 h，将反应液倾入1000 mL冰7K中，分出有机层，水层再用1000 mLN-甲基吡咯烷酮萃取一次，合并有机层，水洗，干燥，蒸干得康普瑞汀A-l 二-(2-硝基苄氧基)磷酸 酯(412.8 g， 0.40 mol)，将其投入到1000 mL甲醇溶液中，加入5。/。Pd-C21g，室温氢 化8小时，完毕后，过滤除去催化剂，减压浓缩蒸千得康普瑞汀A-l磷酸酯(232 g， 0.40mol)'将其投入到1000mL甲醇溶液中，加入甲醇钠(86.4g， 1.60mol)，室温搅 拌0.5h，将该溶液缓慢加到2000 mL丙酮溶液中，过滤，丙酮洗涤固体，干燥得康普 瑞汀A-l磷酸酯四钠盐粗品(232.1 g， 0.40 mol)，收率80%,将粗品用甲醇-丙酮(1:1) 重结晶即得康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐(220.5 g， 0.38 mol)，重结晶收率为95%。
权利要求
1、一种的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，按照下述反应路线合成康普瑞汀A-1 二烃氧基磷酰氯/溴 康普瑞汀A-1的膦酸酯康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐其特征在于X包括氯或溴；R1与R2包括氢、叔丁基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、苯基、2-硝基苄基、4-硝基苯基；R1与R2为相同或不同取代基。
2、 根据权利要求1所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在 于所述的R,与R2优选包括氢、叔丁基、苄基。
3、 根据权利要求1或2所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在于所述的具体制备方法如下(1) 在无水条件下，将康普瑞汀A-l溶于非质子极性溶剂中，在缚酸剂存 在条件下滴加二烃氧基磷酰氯/溴进行反应，反应完毕后加水终止反应，用非质子极性溶剂萃取出产物，减压浓缩至干得到康普瑞汀A-l的膦酸酯；(2) 将康普瑞汀A-l膦酸酯溶解于极性有机溶剂中，脱除R,、 R2基团， 再与甲醇钠成盐即得康普瑞汀A-l磷酸酯四钠盐。
4、 根据权利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在 于所述的步骤(1)反应时康普瑞汀A-l与二烃氧基磷酰氯/溴的摩尔比为1:2 1:1，反应温度为10°C 30°C，反应时间为lh 4h。
5、 根据权利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在 于所述的步骤(1)中的非质子极性溶剂包括乙腈、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、1,2-二氯乙烷、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、 硝基苯、N-甲基吡咯烷酮。
6、 根据权利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中的缚酸剂包括三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、二异丙胺。
7、 根据权利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在 于所述的步骤(2)中的极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇、乙二 醇单甲醚、乙二醇单乙醚。
8、 根据权利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐制备方法，其特征在 于所述的步骤(2)的具体方法包括当R,、 R2均为氢原子时，则无需脱去保护 基团，将康普瑞汀A-l膦酸酯溶解于极性有机溶剂中，并将该溶液直接与甲醇 钠成盐；当R,、 R2均为叔丁基时，用酸解法除去保护基团；当R,、 R2均为苄基 时，用氢化脱苄法或1-氯乙基氯甲酸酯脱苄法除去保护基团。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤药物康普瑞汀(CombretastatinA-1)磷酸酯四钠盐的合成制备(1)在无水条件下，将康普瑞汀A-1溶于非质子极性溶剂中，在缚酸剂存在条件下滴加二烃氧基磷酰氯/溴(当R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>均为氢原子时为氯/溴磷酸)进行反应，反应完毕后加水终止反应，用非质子极性溶剂萃取出产物，减压浓缩至干得到康普瑞汀A-1的膦酸酯；(2)将康普瑞汀A-1膦酸酯溶解于极性有机溶剂中，脱除R1、R2基团，再与甲醇钠成盐即得康普瑞汀A-1磷酸酯四钠盐。本发明所述的方法工艺简便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生产成本低。
文档编号C07F9/00GK101514213SQ20091002989
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月20日 优先权日2009年3月20日
发明者昭 郭 申请人:南京臣功制药有限公司