专利名称：脂肪族α-酮酸钙的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化工合成方法，具体涉及一种脂肪族a-酮酸钓的合成方法。
背景技术：
a-酮酸是一类双官能团化合物，其结构通式如下 RCOCOOH
其中，R基团是芳烃基团，为芳香族a-酮酸； 或者R基团是烷烃基团，为脂肪族a-酮酸；
a-酮酸类化合物是氨基酸、蛋白质等化合物在生物体内新陈代谢过程中 产生的重要中间体，在生命活动体系中起着十分重要的作用.，近期a-酮酸类 化合物在食品工业、日用化工和医药等行业的应用日趋广泛。在肝肾功能衰 弱患者的辅助治疗中，a-酮酸盐可作为低氮高蛋白食品的添加剂，起到替代 相应氨基酸的作用。在功能护肤化妆品中，a-酮酸有保湿、防皱、防缩、抗 老化和抗过^t等功效。在医药上，复方a-酮酸钓片能改善肾功能不全患者的 营养状况，减轻肾脏的负担，在减慢肾功能恶化方面发挥出良好的作用，另 外还可减轻尿毒症患者的不良症状，提高患者的生活质量。由于大多数a-酮酸的稳定性较差。因此将a-酮酸制成a-酮酸盐保存，在现在的市场上已经 开始出现诸类产品。
1835年，第一个a-酮酸丙酮酸被人工合成以来，后来出现了大量相关的合成报道和文献。1983年，A丄L.Copper综述了十多种a-酮酸的合成方 法，但是这些方法中，有的反应条件苛刻，有的需要特殊的原料才能合成， 因此一直未有大规模工业化的报道。1986年，日本的Tanka.苯曱醛与海因缩 合水解而制得，从此海因法成为制备a-酮酸化合物的常见方法之一。
近几年来，国内用海因法合成a-酮酸的报道也不少，但主要集中在芳香 族a-酮酸上。未见合成脂肪族a-酮酸的报道。
参照日本平4-198172号、昭54-95512号专利公开的合成方法，用异丁 醛、海因等为原料可以做出的a-酮异己酸4丐(又称4-曱基-2-氧代戊酸钩盐) 产品。但是其含钙量最高只有10%左右。目前国内外该产品含钙量指标为 12.0 14.0%。
参照日本昭54-88217号、昭54-95512号专利公开的合成方法，以丙酮、 海因等为原料可以做出a-酮异戊酸钩(又称3-曱基-2-氧代丁酸钙盐)产品， 含钙量最高只有12%左右。目前国内外该产品含钙量指标为13.50 15.5.0%。 参照日本昭54-88217号、昭54-95512号专利公开的合成方法，以丁酮 代替丙酮可以做出a-酮基-P-甲基戊酸4丐(又称3-曱基-2-氧代戊酸钩盐产品， 含钙量最高只有10°/。左右，目前国内外产品指标含钙量为12.0 14.0%。。 参考资料JP92-198172(平4-198172) JP79-95512(昭54-95512) JP89-26564
JP84-199652(昭59-199652) JP79-88217(昭54-88217)
发明内容，本发明的目的是提供一种脂肪族
a-酮酸钓的合成方法，该方法在现有技术的基础上增加工艺步骤，使得产品 的钙含量指标能够达到规定的标准。
完成上述发明任务的方案是 一种脂肪族a-酮酸钓的合成方法，其特征 在于，步骤如下
(1) .在催化辅料与水存在的情况下，在海因中加入羰基反应物，加热； 其中，海因与羰基反应物的摩尔比为1: 1.2~1.4，本发明推荐采用的摩
尔比为1: 1.3;
所述的羰基反应物为醛类化合物，或酮类化合物； 当羰基反应物釆用醛类化合物时，所述的催化辅料为碳酸氢钾； 当羰基反应物釆用酮类化合物时，所述的催化辅料为乙醇胺；
(2) .冷却至室温，调节pH值等于4，析出大量固体中间体；
(3) .对析出的中间体过滤水洗；
(4) .过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h;过滤水洗后 的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1: 3~5;
(5) .调pH值至4 5,再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸千7jc份；
(6) .加入无水曱醇萃取数次过滤；
(7) .将萃取液中的曱醇蒸馏除去；
(8) .加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钓水溶液，析出a-酮酸4丐。 以上方案中，所述的醛类化合物选自脂肪族醛、芳香醛或杂环醛，例
如异丁醛、异戊醛、苯曱醛，或胡椒醛等； 所述的酮类化合物选自丙酮或丁酮。
8换言之，本发明的方法是
(1) .将海因与辅料碳酸氢钾加水混合搅拌，海因与辅料碳酸氬钾的摩尔 比为1: 1.2~1.4,升温至85。C 100。C;本发明推荐海因与辅料石友酸氬钾 的摩尔比为1: 1.3;升温采用90°C~95 。C;
加入醛类化合物，反应回流8h;海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.2~1.4,本发明推荐采用的摩尔比为1: 1.3;
以上步骤也可以是海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺； 升温至50。C 70。C，本发明推荐采用60°C;
所述的海因丙酮或丁酮乙醇胺的摩尔比为1: 1.2~1.4: 0.7~0.9;本 发明推荐丙酮或丁酮乙醇胺的摩尔比为1: 1.3: 0.8;
(2) .冷却至室温，加入硫酸或盐酸调节pH值等于4，析出大量固体中间
体；
(3) .对析出的中间体过滤水洗；
(4) .过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h;过滤水洗后 的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1: 3~5;
(5) .用硫酸调pH值至4 5，再用氬氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干 水份；
(6) .加入无水曱醇萃取数次过滤；
(7) .将萃取液中的甲醇蒸馏除去；
(8) .加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化4丐水溶液，析出a-酮酸4丐。 所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的硫酸采用
40% 60%的硫酸；本发明推荐采用50%的硫酸；所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用15°/。~25°/。的氢氧化钠；本发明推荐 采用20%的氢氧化钠。
更详细地说，本发明优化方案的操作步骤是
一、 合成中间体
(1) .将43g (0.43 mol)海因和56g ( 0.56 mol)碳酸氢钾投入三口烧瓶中， 加去离子水50ml，油浴加热至有大量泡沫产生，不断搅拌；
开始滴加异丁醛40.3 g (0.56 mol)。滴加时间控制在一个半小时左右， 油浴温度为120~130°C,反应最高温度93。C;
(2) .冷却；用50。/U克酸调PH至4; (S).抽滤、烘干，得粗中间体93g;
(4) .用去离子水洗涤，烘干后得纯中间体56g，得率84.5%。该反应异
丁酪海因碳酸氩钾=1.3 : 1 : 1.3。如果不是该配比，那么得率小于84.5
%,滴加时间过长或过短都会影响得率。反应温度过低合成不完全，过高 (大于98°C )则会使海因分解。在调PH时如用盐酸调会使氯化物含量很高， 给后续处理带来麻烦，而形成的^L酸盐相对容易除去。
二、 水解反应及生成钙盐
(5) .取中间体15.4g (0.1 mol)与20%的氬氧化钠溶液60ml投入三颈瓶 中，搅拌回流3小时，冷却。
(6) .用用50 %疏酸调PH至4,再用20%的氢氧化钠调PH至7。
(7) .减压蒸干，再用沸腾的甲醇萃取(约须160ml曱醇)，滤去不溶物。 将曱醇的萃取液蒸馏，蒸出曱醇。
(8) .加入30ml水溶解。然后将5.6g ( 0.05 mol ) CaCl2和10ml水组成的溶液在冰浴条件下緩慢滴入，并不断搅拌，析出钾盐，呈淡黄色。在将其放
入冰箱1~2小时，过滤，用水水洗4 5次，供干，得a-酮异己酸4丐粗品 11.6g。得率78%。经乙醇重结晶后i文入真空烘箱，75 80。C烘干，得a-酮 异己酸钧成品6.6g,钙含量13.28%，得率44.3%。总得率37.4%。
本发明在合成后加氯化钙前，旋转蒸发至干，用无水甲醇萃取提纯，除 去大量硫酸钠等副产物，用曱醇将引进的硫酸呈硫酸钠的形式除去；加氯化 钙得到粗钙盐后，用无水乙醇经过提纯做出的钾盐产品，含钓量能达到标准。
具体实施例方式
实施例l， a-酮异己酸钓的合成 (1)异亚丁基海因中间体的合成
取10g海因(O.lmol) ， 8g碳酸氢钠(0.08mol)加入三颈瓶中，加水 混合搅拌，升温至70 80。C ，加入异丁醛9.3g (0.13mol),反应回流8h, 冷却至室温，加入50。/。硫酸调节pH值，析出大量固体过滤水洗，干燥的白 色固体异亚丁基海因12.4g，收率81%,熔点为120~122。C 。元素分析合 格。
(2) a-酮异己酸4丐的合成
将异亚丁基海因15.4g (O.lmol)与20%的氬氧化钠溶液100ml置于三颈
瓶中，搅拌回流2h,用50。/。的硫酸调pH值，减压蒸干水份，加入甲醇萃取
数次过滤，将液萃取中曱醇蒸出，将剩余的物质、溶于水，加入5.6g( 0.05 mol )
CaCl2和10ml水组成的溶液，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涂，干燥
得a-酮异己酸4丐粗品11.2g，再经乙醇重结晶后》文入真空供箱，75 80。C烘
干，得a-酮异己酸钙成品6.4g收率43.0。/。，钾含量12.44°/。。元素分析合格。实施例2， a-酮异戊酸4丐的合成
(1) 异亚丙基海因中间体的合成
海因10g( O.lmol )加入12ml水搅拌加热至60。C添加丙酮7.54g (0.13mol), 用30分钟滴加乙醇胺4.8g (0.08mol),滴毕后于70。C搅拌反应6小时，反应 结束后冷却用浓HC1调PH=4析出固体，过滤，用10ml水洗涤干燥，得13.3g, 收率95%。熔点279。C,元素分析合格。
(2) a-酮异戊酸钓的合成
取异亚丙基海因中间体14 g ( 0.1 mol)与20% (质量比)NaOH溶液100 g, 110摄氏度加热回流2小时，反应结束后冷却用浓HC1调PH=5,冷却过 滤除去固体，滤液减压浓缩至干，加入150ml无水曱醇加热回流1小时，趁 热过滤，滤液减压浓缩至干，加入二十毫升蒸馏水，将5.6gCaCl2和10ml水 组成的溶液于冷却下援緩滴入，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涤，干 燥得a-酮异戊酸4丐盐粗品8克。再经乙醇重结晶后》t^真空烘箱，75~80°C 烘干得a-酮异戊酸钙盐成品6克，钙含量13.7°/。，收率42.8%。元素分析合 格。
实施例3、 a-酮基-P-甲基戊酸4丐的合成 (1)异丁基海因中间体的合成 海因10g ( O.lmol)加入12ml 7JC搅拌加热至60。C加入丁酮9.37 g ( 0.13 mol)，滴加乙醇胺4.8g(0.08mo1)，滴毕于80。C搅拌反应4小时，反应结束 后冷却用浓HCl调PH-4，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤并干燥，得9.4g, 收率61°/。，元素分析合格。
(2 ) a -酮基-卩_曱基戊酸钙盐的合成
12取中间体15.4g (O.lmol)与20% (质量比)NaOH溶液100 g，加热回 流2小时，110摄氏度，反应结束后用浓HCl调PH-5，冷却过滤除去固体， 滤液减压浓缩至干，加入150ml无水曱醇加热回流1小时，趁热过滤，滤液 减压浓缩至千，加入二十毫升蒸馏水，将5.6g (0.05 mol ) CaCl2和10ml 水组成的溶液于冷却下緩緩滴入，析出白色固体，过滤，并用少量水洗涤， 干燥得a-酮基-(3 -曱基戊酸钙盐粗品5.3克，再经乙醇重结晶后放入真空 烘箱，75 8(TC烘干。得a-酮基-p-甲基戊酸钩盐成品4.5克，收率30.2 %。元素分析合格。
实施例4，与实施例l基本相同，但是有以下改变
第(l)步骤中，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1:1.2;升温至85。C 90。C;
所述的异丁醛改为异戊醛；海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.2。
实施例5，与实施例l基本相同，但是有以下改变
第(l)步骤中，所述的异丁醛改为苯曱醛；海因与辅料碳酸氬钾的摩尔比 为1: 1.4;升温至95。C 100。C;
海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.4。
实施例6，与实施例l基本相同，但是有以下改变
第(l)步骤中，所述的异丁醛改为胡椒醛；海因与辅料碳酸氢钟的摩尔比 为1: 1.3;升温至90。C 95。C;
海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.3。
实施例7，与实施例l基本相同，但是有以下改变
所述的第(l)步骤是海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺； 升温至50。C;所述的海因丙酮乙醇胺的摩尔比为1: 1.2: 0.7。 实施例8，与实施例l基本相同，但是有以下改变 所述的第(l)步骤是海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺; 升温至70。C。
所述的海因丙酮乙醇胺的摩尔比为1: 1.4: 0.9。 实施例9，与实施例l基本相同，但是有以下改变 所述的第(l)步骤是海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺; 所述的海因丙酮乙醇胺的摩尔比为l: 1.3: 0.8。升温是至60°C
权利要求
1、一种脂肪族α-酮酸钙的合成方法，其特征在于，步骤如下(1).在催化辅料与水存在下，在海因中加入羰基反应物，加热；其中，海因与羰基反应物的摩尔比为1∶1.2～1.4；所述的羰基反应物为醛类化合物，或酮类化合物；当羰基反应物采用醛类化合物时，所述的催化辅料为碳酸氢钾；当羰基反应物采用酮类化合物时，所述的催化辅料为乙醇胺；(2).冷却至室温，调节pH值等于4，析出大量固体中间体；(3).对析出的中间体过滤水洗；(4).过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流；过滤水洗后的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；(5).调pH值至4～5，再用氢氧化钠溶液反调pH值至7，减压蒸干水份；(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；(7).将萃取液中的甲醇蒸馏除去；(8).加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。
2、 根据权利要求1所述的脂肪族a-酮酸钓的合成方法，其特征在于， 所述的醛类化合物选自异丁醛、异戊醛、苯曱醛，或胡椒醛； 所述的酮类化合物选自丙酮或丁酮。
3、 根据权利要求2所述的脂肪族a-酮酸钙的合成方法，其特征在于， 步骤如下，(1).将海因与辅料碳酸氢钾加水混合搅拌，海因与辅料碳酸氬钾的摩尔比为1: 1.2-1.4，升温至85。C 100。C;加入醛类化合物，反应回流8h;海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.2~1.4;或者，以上步骤是海因与水混合，加入丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺； 升温至50。C 70。C,本发明推荐采用60°C;所述的海因丙酮或丁酮乙醇胺的摩尔比为1: L2 1.4: 0.7 0.9;(2) .冷却至室温，加入辟u酸或盐酸调节pH值等于4，析出大量固体中间体；(3) .对析出的中间体过滤水洗；(4) .过滤水洗后的中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流2h;过滤水洗后 的固体中间体与氢氧化钠的摩尔比为1: 3 5;(5) .用硫酸调pH值至4 5,再用氢氧化钠溶液反调pH值至7,减压蒸干 水份；(6) .加入无水曱醇萃取数次过滤；(7) .将萃取液中的甲醇蒸馏除去；(8) .加入少量的去离子水，加入等摩尔的氯化4丐水溶液，析出a-酮酸4丐。
4、根据权利要求1所述的脂肪族a-酮酸钩的合成方法，其特征在于， 所述的第(l)步骤中，海因与辅料碳酸氢钾的摩尔比为1: 1.3;升温采用90。C 95。C;海因与醛类化合物的摩尔比为1: 1.3;采用丙酮或丁酮加热，滴加乙醇胺的步骤时，丙酮或丁酮乙醇胺的摩 尔比为l: 1.3: 0.8;是升温至60。C。
5、 根据权利要求1所述的脂肪族a-酮酸钙的合成方法，其特征在于， 所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的疏酸采用40%~60%的硫酸。
6、 根据权利要求5所述的脂肪族a-酮酸钙的合成方法，其特征在于， 所述的第(2)步骤和第(5)步骤中所述的调节pH值用的硫酸采用50%的硫酸。
7、 根据权利要求1所述的脂肪族a-酮酸钩的合成方法，其特征在于， 所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用15%~25%的氢氧化钠。
8、 根据权利要求7所述的脂肪族a-酮酸钙的合成方法，其特征在于， 所述的第(4)步骤中的氢氧化钠采用20%的氢氧化钠。
9、 根据权利要求1 8之一所述的脂肪族a-酮酸4丐的合成方法，其特征 在于，具体操作步骤是合成中间体a).将43g海因和56g碳酸氢钾投入三口烧瓶中，加去离子水50ml，油浴 加热至有大量泡沫产生，不断搅拌；开始滴加异丁趁40.3 g;滴加时间控制在一个半小时左右，油浴温度为 120~130°C,反应最高温度93。C;(2) .冷却；用50 %石危酸调PH至4;(3) .抽滤、烘干，得粗中间体93g;(4) .用去离子水洗涤，烘千后得纯中间体56g，得率84.5%;该反应异丁醛海因碳酸氬钾=1.3 : 1 : 1.3;水解反应及生成钓 盐(5) .取中间体15.4g与20%的氢氧化钠溶液60ml投入三颈瓶中，搅拌回流3小时，冷却；(6) .用用50。/o碌u酸调PH至4,再用20%的氬氧化钠调PH至7;(7) .减压蒸干，再用淬腾的160ml曱醇萃取，滤去不溶物；将曱醇的萃取 液蒸馏，蒸出曱醇；(8) .加入30ml水溶解。然后将5.6gCaCl2和10ml水组成的溶液在冰浴条 件下緩慢滴入，并不断搅拌，析出4丐盐，呈淡黄色；在将其放入冰箱1~2 小时，过滤，用冰水洗4 5次，烘干，得a-酮异己酸锏粗品11.6g;经乙醇 重结晶后放入真空烘箱，75 8(TC烘干，得a-酮异己酸4丐成品6.6g,钩含量 13.28°/。，得率44.3%;总得率37.4%。
全文摘要
脂肪族α-酮酸钙的合成方法(1).在催化辅料与水存在下，海因中加入羰基反应物，加热；海因与羰基反应物的摩尔比为1∶1.2～1.4；羰基反应物为醛类或酮类化合物；采用醛类化合物时催化辅料为碳酸氢钾；采用酮类化合物时催化辅料为乙醇胺；(2).冷却至室温，调节pH值到4，析出中间体；(3).对中间体过滤水洗；(4).中间体与氢氧化钠溶液一起搅拌回流；中间体与氢氧化钠的摩尔比为1∶3～5；(5).调pH值至4～5，用氢氧化钠溶液反调pH值至7，蒸干水份；(6).加入无水甲醇萃取数次过滤；(7).蒸馏除去甲醇；(8).加去离子水和等摩尔氯化钙水溶液，析出α-酮酸钙。本发明除去大量副产物，做出的产品含钙量能达到标准。
文档编号C07C51/41GK101514154SQ20091002925
公开日2009年8月26日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者丁春玉, 张征林, 浩 王, 邹建忠 申请人:南京化学试剂有限公司