专利名称：一种盐酸罗匹尼罗的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸罗匹尼罗的制备方法。
背景技术：
盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride),化学名称为4-[2-二正丙基胺乙 基]-l，3-二氢-2H-刚哚-2-酮盐酸盐，是美国GSK制药公司开发的早期帕金森氏 症(简称PD)治疗药物。
现有技术中，盐酸罗匹尼罗主要以5种不同的起始原料，通过7种不同的 工艺路线合成制得，分别如下
路线1:<formula>formula see original document page 4</formula>上述路线中，路线l较长，起始原料昂贵，同时该路线中使用到硼烷，氯 化亚铜和乙醇钾，需要在无水条件下操作，增加了生产难度，同时，还用到剧 毒的氰化钾；路线2步骤虽短，但是在合成中用到特殊的试剂和原料，实用价 值不大；路线3原料简单易得，但是反应收率低，特别是在最后一步的取代反 应中副产物比例髙达40%,不适于工业化生产；路线4较长，且前几步反应 均需要在无水条件下操作，增加生产难度；路线5起始原料昂贵，生产成本高； 路线6反应条件苛刻，不适合工业化生产；路线7起始原料不易购得。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种盐酸罗 匹尼罗的制备方法，该方法收率高、生产成本低。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，以P-苯乙醇为起始原料，该方法依次包括 如下步骤
(1) 、 e -苯乙醇与多聚甲醛在酸性条件下发生环化反应生成异苯并二氢吡
喃；
(2) 、异苯并二氢吡喃与溴素发生开环反应生成2-溴乙基苯甲醛；
(3) 、 2-溴乙基苯甲醛在强碱作用下与硝基甲烷反应生成2-溴乙基硝基苯
乙烯5
(4) 、 2-溴乙基硝基苯乙烯在氯化铁存在下与乙酰氯发生闭环反应生成4-溴乙基-3-氯-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
(5) 、 4-溴乙基-3-氯-l， 3-二氢-2H-吲哚-2-酮在甲醇体系下，加氢还原得 到4-溴乙基-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
(6) 、 4-溴乙基-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮经乙酰化和水解得到4-羟乙基-l， 3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
5(7) 、在二氯甲垸体系中，4-羟乙基-1, 3-二氢-2H-吲哚-2-酮与对甲基苯磺 酸反应生成对甲基苯磺酸-2- (2-氧-l，3-二氢-4-吲哚)乙酯；
(8) 、对甲基苯磺酸-2- (2-氧-1, 3-二氢-4-吲哚)乙酯与二正丙胺在水体 系中回流发生水解反应生成4-[2-二正丙基胺乙基卜l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，反应 液经浓縮，用盐酸调节pH至1 2得到盐酸罗匹尼罗。
本发明方法用化学方程式表示如下
步骤(1)中，环化反应优选在浓硫酸的存在下及温度40 45'C下进行。 步骤(5)中，加氢还原反应优选雷尼镍为催化剂。 由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
1、 以苯乙醇为原料，具有原料易得和成本低的优点；
2、 由中间体(V) 4-溴乙基-l,3-二氢-2H-吲哚-2-酮合成罗匹尼罗时，采取 先转化为4-羟乙基-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，再与对甲基苯磺酸发生酯化反应生 成磺酸酯，由于磺酸酯基为极易离去基团，其与二正丙胺发生取代反应，选择 性在98%以上，目标产物盐酸罗匹尼罗的收率在80%以上；
3、 生产条件温和，操作简便，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面对本发明的具体实施方式
进行说明，但不限于此实施例。 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，依次包括如下步骤(1) 、合成中间体(I )异苯并二氢吡喃在反应瓶中加入P-苯乙醇35ml， 多聚甲醛9.5g，浓硫酸26ml,搅拌，加热至40 451C，保温反应3小时， 冷却，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，洗涤，减压蒸馏除去溶 剂，得到中间体(I )。
(2) 、合成中间体(II ) 2-溴乙基苯甲醛在反应瓶中加入中间体(I ) 67.5g和二氯甲烷150ml,滴加溴素80g,反应温度控制在40 45'C ，滴加完 毕，升温至80'C,保温l小时后，冷却，静置分层，经水洗浓縮后得中间体
(II ) 70g。
(3) 、合成中间体(IE) 2-溴乙基-P-硝基苯乙烯在反应瓶中加入硝基 甲烷14.2g和甲醇100ml，冷却至0 5r，滴加甲醇钠/甲醇溶液39g，滴加 完毕后，降温至-10 -5'C,滴加中间体(II)的甲醇溶液(由40g中间体(II) 和甲醇50ml配制而成)，控制温度在-5'C以下，酸性条件下水解，过滤，洗涤 干燥得到中间体(HI) 33.6g。
(4) 、合成中间体(IV) 4-溴乙基-3-氯-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在反应 瓶中加入二氯甲垸210ml和三氯化铁53g，搅拌，缓慢滴加乙酰氯25.4g，控 制温度不超过5'C,滴加中间体(IE) 24.4g和二氯甲垸50ml混合溶液，反应 完毕，加入冰水，体系中有固体析出，用二氯甲垸溶解萃取，分层，浓縮，冷 却，过滤得中间体(IV) 15.3g。
(5) 、合成中间体(V) 4-溴乙基-l,3-二氢-2H-吲哚-2-酮在反应瓶中加 入甲醇2.4g，雷尼镍催化剂60ml和中间体(IV) 4g，缓慢通入氢气，加热回 流1.5小时，通至不吸氢，过滤回收催化剂，母液浓縮，冷却，过滤得中间体
(V)。
(6) 、合成中间体(VI) 4-羟乙基-l， 3-二氢-2H-吲哚-2-酮在反应瓶中 加入醋酐和中间体(V)回流反应，反应结束后加入氢氧化钠溶液水解，反应 结束后，冷却过滤，析出淡黄色晶体，即为中间体(VI)。
(7) 、合成中间体(W)对甲基苯磺酸-2- (2-氧-l，3-二氢-4-吲哚)乙酯 在反应瓶中加入吡啶20.3ml和中间体(VI) 9g，搅拌，冷却，温度保持在IO'C 左右，滴加对甲基苯磺酰氯的二氯甲垸溶液(由对甲基苯磺酰氯13.8g和50ml 二氯甲烷组成)，3小时后结束反应，加入6mol/l盐酸50ml,在低于20'C下 搅拌，分层，移去有机层，水层用二氯甲垸萃取，脱除溶剂后得到固体15g
即为中间体(vn)。(8)、合成盐酸罗匹尼罗在反应瓶中加入中间体(Vn) 12.6g, 二正丙 胺40g，水100ml,通氮气，加热回流，5小时后反应结束，分层，移去多余 的二正丙胺，加浓盐酸调节pH为l，减压除溶，固体析出，冷却，过滤，干 燥得到晶体9.3g。
8
权利要求
1、一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在于以β-苯乙醇为起始原料，该方法依次包括如下步骤(1)、β-苯乙醇与多聚甲醛在酸性条件下发生环化反应生成异苯并二氢吡喃；(2)、异苯并二氢吡喃与溴素发生开环反应生成2-溴乙基苯甲醛；(3)、2-溴乙基苯甲醛在强碱作用下与硝基甲烷反应生成2-溴乙基硝基苯乙烯；(4)、2-溴乙基硝基苯乙烯在氯化铁存在下与乙酰氯发生闭环反应生成4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(5)、所述4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在甲醇体系下加氢还原得到4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(6)、4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮经乙酰化和水解得到4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(7)、在二氯甲烷体系中，4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与对甲基苯磺酸反应生成对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯；(8)、对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯与二正丙胺在水体系中回流发生水解反应生成4-[2-二正丙基胺乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，反应液经浓缩，用盐酸调节pH至1～2得到盐酸罗匹尼罗。
2、 根据权利要求1所述的一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在于 步骤(1)中，环化反应在浓硫酸的存在下及温度40 45'C下进行。
3、 根据权利要求1或2所述的一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，其特征在 于步骤(5)中，加氢还原反应在雷尼镍催化剂的作用下进行。
全文摘要
一种盐酸罗匹尼罗的制备方法，依次包括(1)β-苯乙醇与多聚甲醛反应生成异苯并二氢吡喃；(2)步骤(1)产物与溴素反应生成2-溴乙基苯甲醛；(3)步骤(2)产物与硝基甲烷反应生成2-溴乙基硝基苯乙烯；(4)步骤(3)产物与乙酰氯反应生成4-溴乙基-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(5)步骤(4)产物加氢还原得4-溴乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(6)步骤(5)产物经乙酰化和水解得到4-羟乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(7)步骤(6)产物与对甲基苯磺酸反应生成对甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氢-4-吲哚)乙酯；(8)步骤(7)产物与二正丙胺在水中回流反应，盐酸调pH至1～2得盐酸罗匹尼罗。本发明原料易得，目标产物选择性和收率高，适于工业化生产。
文档编号C07D209/00GK101481347SQ20091002916
公开日2009年7月15日 申请日期2009年1月7日 优先权日2009年1月7日
发明者周富荣 申请人:太仓市浦源化工有限公司