专利名称：环维黄杨星d的可溶性无机盐,其制备及含它们的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及环维黄杨星D的水溶性盐，其制备及含它们的药物制剂。更具体讲，本发明涉及环维黄杨星D的水溶性无机盐，其制备，含它们的注射剂及其治疗冠心病，心律失常中的用途。
背景技术：
环维黄杨星D是一种已知生物碱，其在中国药典(2000年版)一部中为按药材及其制品收录的中药材。用环维黄扬星D制成的口服片剂也已被2000年版中国药典收载，并用于冠心病，心律失常的治疗。但在临床使用中，该环维黄杨星D口服片剂起效慢，这对于冠心病，心律失常的治疗来说，是很不利的缺点。因此改进现有的环维黄杨星D口服片剂的治疗效果如起效慢，生物利用度低等仍是十分必要的。
发明的目的本发明目的在于改进现有环维黄杨星D口服片剂的起效慢，生物利用度低等不足并进而开发新的环维黄杨星D制剂。
发明简述本发明人经研究现发现通过环维黄杨星D与酸，尤其是与无机盐，成盐，可提高环维黄杨星D的水溶性，并进而将成盐的环维黄杨星D制成各种制剂如注射剂，胶囊等。成盐的环维黄杨星D在动物模型中显示出良好的起效速度及生物利用度。本发明基于上述发现现已完成。
因此，本发明第一方面涉及与酸形成的环维黄杨星D的盐，其中酸选自盐酸，硫酸、氢溴酸或磷酸。
本发明再一方面涉及含环维黄杨星D的盐及药用载体或稀释剂的药物组合物，其中与环维黄杨星成盐的酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸。
本发明另一方面涉及含环维黄杨星D的盐及药物载体或赋形剂的注射剂，其中与环维黄杨星成盐的酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸。
本发明另一方面涉及环维黄杨星D与选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸成的盐在制备用于治疗冠心病或心律失常的药物中用途。
发明详述本发明首先涉及环维黄杨星D与酸形成的盐，所述酸可是有机酸或无机盐，但优选无机盐，如盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸，更优选盐酸。
本发明再一方面涉及含环维黄杨星D的盐及药用载体或稀释剂的药物组合物。
根据本发明，本发明药物组合物可以各种途径服用，如肠道，口服或非肠道途径，适用于口服给药的剂型举例有口服液，颗粒剂，舌下片，干混悬剂或滴丸剂等；适于非肠道给药的剂型举例有注射液，输注液等。优选给药的剂型为注射液。
根据本发明，本发明药物组合物中所用的药用载体或赋形剂或稀释剂为制药领域常用的那些，如粘合剂，崩解剂，润滑剂，注射用水等。
根据本发明，本发明的环维黄杨星D盐的制备可通过在水中将环维黄杨星D与酸反应方便地进行。另外，如需要，可将环维黄杨星D预先精制。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不意味着本发明仅限于此。
实施例1环维黄杨星D盐酸盐的合成1.环维黄杨星D的精制取环维黄杨星D原料15g，置1000ml烧瓶中，加入225ml的无水乙醇，加热回流，待原料药完全溶解后趁热抽滤，滤渣弃去。取滤液放置4℃左右的冰箱中静置一夜待结晶析出，抽滤，母液回收待用。结晶性固体物置60℃干燥即得环维黄杨星D原料精制品5.5g，收率30.6％。多次投料，母液重复利用，总收率可达到90％左右。
2.环维黄杨星D盐酸盐的合成取环维黄杨星D原料精制品30g，置1000ml的烧瓶中，加入360ml水，加热，滴加10％盐酸，调PH至6，趁热抽滤，滤渣弃去。滤液放置4℃左右的冰箱中静置一夜待结晶出，抽滤，母液回收待用。结晶性固体物置60℃干燥即得盐酸环维黄杨星D粗品22.38g。收率63.15％。(多次投料，母液重复利用，总收率可达到90％左右)。然后将盐酸环维黄杨星D置500ml烧杯中，加80℃水溶解后，趁热滤过，将滤液放置4℃左右的冰箱中静置一夜待结晶出，抽滤，母液回收待用。结晶性固体物置60℃干燥即得盐酸环维黄杨星D精制品17.4g。收率37.5％。红外吸收光谱吸收峰3418.13、3381.05、2945.02、2869.58、1597.67、1463.42、1422.92、1381.90、913.37；氢核磁共振化学位移0.45、0.6、0.9、0.9、1.03、1.12、1.15、1.33、1.35、1.40、1.62、1.80、2.1、2.73、2.74、2.90、3.48、4.31。
实施例2环维黄杨星盐酸盐注射液(盐酸黄杨宁注射液)的制备(规格1mg/1ml)2.1用环维黄杨星D盐酸盐的直接配制法取环维黄杨星D盐酸盐1g，加注射用水1000ml，在洁净度为100级的洁净房间内，用0.5μ的滤膜过滤，用1ml的安瓿灌封，制成1000支，流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，质检，制成注射液。
2.2盐酸调PH法取环维黄杨星D 1g，加注射用水100ml，搅拌使成混悬液，用稀盐酸(0.1mol/L)调溶液至澄明时为止，滤过，测滤液的PH值在5附近，加注射用水至1000ml，在洁净度为100级的洁净房间内，用0.5μ的滤膜过滤，用1ml的安瓿灌封，制成1000支，流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，质检，制成注射液。
实施例3环维黄杨星盐酸盐注射液(盐酸黄杨宁注射液)的制备(规格1mg/100ml)3.1环维黄杨星D盐酸盐的直接配制法取环维黄杨星D盐酸盐1g，加氯化钠900g，加热注射用水100000ml，搅拌，在洁净度为100级的洁净房间内，用0.5μ的滤膜过滤，用100ml的输液瓶灌封，制成1000瓶，流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，质检，制成注射液。
3.2盐酸的调PH法取环维黄杨星D 1g，加注射用水100ml，搅拌使成混悬液，用稀盐酸(0.1mol/L)调溶液至澄明时为止，滤过，测滤液的PH值在5附近，，加热注射用水至100000ml，加氯化钠900g，搅拌，在洁净度为100级的洁净房间内，用0.5μ的滤膜过滤，用100ml的输液瓶灌封，制成1000瓶，流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，质检，制成注射液。
权利要求
1.环维黄杨星D与酸形成的盐，其中酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸。
2.权利要求1的环维黄杨星D与酸形成的盐，其中的形成的盐为环维黄杨星D盐酸盐。
3.药物组合物，其包括环维黄杨星D与酸形成的盐及药用载体或赋形剂，其中酸选自盐酸，硫酸，氢溴酸或磷酸。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述组合物为口服液，颗粒剂，舌下片，干混悬剂，滴丸剂或注射剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中组合物为注射剂。
6.权利要求3-5任一要求的药物组合物，其中环维黄杨星D与酸形成的盐为环维黄维星D盐酸盐。
全文摘要
本发明涉及环维黄杨星D的水溶性盐,其制备及含它们的药物制剂。更具体讲,本发明涉及环维黄杨星D的水溶性无机盐,其制备,含它们的注射剂及其治疗冠心病,心律失常中的用途。
文档编号A61P9/06GK1379040SQ01133058
公开日2002年11月13日 申请日期2001年9月17日 优先权日2001年9月17日
发明者高华, 鲁同红 申请人:高华