专利名称：环维黄杨星d类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是以化学修饰方法得到的一类具有医药用途的新化合物，具体讲是一
类环维黄杨星D类衍生物，以及该类衍生物的制备方法和医药用途。
背景技术：
环维黄杨星D(cyclovirobuxine D，CVB-D) A，结构如式(A)所示，是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxusmicrophylla Sieb. et Zucc. Var. Sinica Rehd. et Wils.)及其同属物中提取分离的有效成分，又名环常绿黄杨碱D，是一种脂溶性生物碱类化合物，具有良好的抗心律失常、抗心肌缺血和强心等作用，并对急性脑缺血有保护作用，目前以药品名称"黄杨宁"已收入2000年版和2005年版《中国药典》，广泛用于临床冠心病、心律失常等疾病的治疗。
(A)
药理实验及临床应用研究表明，环维黄杨星D使用安全范围较窄，且水溶性差。因此有必要进一步提高其生物利用度，改善其体内生物动力学参数，扩大安全使用范围。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一系列对该式(A)化合物其进行化学修饰后的新化
合物。<formula>formula see original document page 3</formula>
本发明所称的环维黄杨星D类衍生物，可用结构如式(I )表示。其中，式中R选自H， d-6垸基，苯基，对硝基苯基，对卤苯基，对-d-6烷基取代苯基，对-C"垸氧基，对-三氟甲基苯基，对-二甲氨基苯基，间硝基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或l-萘基。其中所说的对卤苯基，可以如包括常用的对-氟、X寸-氯、对-溴等形式的对卤苯基。
本发明上述式(I )结构的环维黄杨星D类衍生物，可以通过以摩尔比为l:(l-lO)、优选比例为1: 1的式(A)结构的环维黄杨星D母体化合物和相应的醛类化合物(II)为原料，在其有机良溶剂中，于-80'C到10(TC条件下充分搅拌反应0.5 — 10小时。原料中所说的相应醛类化合物，可以根据所需得到的式(I )结构产物中的R决定，并与之一致。反应过程如下
H I 〉.…0H
+ R—CHO-I
(II)
(A)
其中式(II)中的R与式(I )中的相同。
上述制备反应中所说的有机良溶剂， 一般可以如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃等常用溶剂为优选。
试验结果显示，本发明上述式(I )形式的环维黄杨星D类衍生物，在其式(A)的母体结构中引入了四氢噁嗪环进行修饰后，可具有与式(A)结构的其母体化合物类似的作用。以式(I )结构的本发明环维黄杨星D类衍生物为有效药物成分，可以与药学中可以接受的辅助成分组成用于治疗心脑血管疾病的相关药物制剂，如可供临床使用的注射剂，和/或包括口服液、胶囊、片剂在内的口服制剂等。
本发明上述衍生物的制备方法十分简单，成本较低，且产物的收率较高，因此适合于工业化和扩大生产的需要。
以下结合实施例形式的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
:T二
:-H
具体实施例方式
实施例1
取环维黄杨星D (404mg)，对硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入乙醇(40mL)，搅拌回流lh;反应毕，减压回收溶剂，用乙醇重结晶，得式(I )结构中的R为对硝基苯基的黄色固体产物(Ia)，产率85%， m.p.228 230 °C。结构检测结果
'HNMR(400MHz,CDCl3) S:7.67 8.21 (4H，dd, ArH) ,5.10 (1H, s,OCHN),3.89 3.93(lH,septet，16隱H),2.98 3.02 (1H,m, 20-H), 1.94 2.46(6H, m， 2NCH3), 0.60 0.61(lH,d,19-阿，0.34 0.35 (lH,d, 19 -aH);
IR(KBr)v: 3435,2964,2862， 1520,1339， 1106, 989,971,856,743;;
H腹S(ESI) calcd for C33H5oN303 [M+H]+ 536.3847, found 536.3855。
实施例2
用相同于实施例1的方法，取环维黄杨星D (404 mg)，对氯苯甲醛(192 mg)于lOOmL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(40mL)，搅拌回流4h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇醇重结晶，得式(I )结构中的R为对氯苯基的产物(Ib)，产率82%，m.p.ll8 120°C。结构检测结果
躍MR(400MHz,CDC13) S: 7.29 7.43 (4H，dd,緒)，4.91(1H，s，OCHN)， 3.85 3.89(lH,septet,16-H),2.87 2.90 (lH,m,20-H ),1.96 2.46 (6H,m, 2NCH3) ， 0.59 0,60(1H，d,19-卩H),0.33 0.34(lH,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3435,2963，2864,1491，1470, 1378,1346,1088,970,800,722;
H脂S(ESI) calcd for C33H50C1N2O1 [M+H]+ 525.3606， found 5253579。
实施例3
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D (404mg)，苯甲醛(140mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(40mL)，搅拌回流5h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇重结晶，得式(I )结构中的R为苯基的白色固体(Ic)，产率87%， m.p.l94 196°C。结构检测结果
'丽MR(400MHz，CDCl3) S: S: 7.27 7,49 (5H，m, ArH) ,4.92(1H,s,OCHN),3.87 3.92(lH,septet,16陽H),2.85 2.90 (lH,m, 20-H), 1.99 2.46 (6H，m, 2NCH3)，0.59 0.60(lH,d,19-卩H)，0.33 0.34 (lH,d,19-aH);
IR(KBr)v:3435，2928，2869,1450,1377， 1108,990,93 8,742,700;
HRMS(ESI) calcd for C^HyNzO! [M+H]+ 491.3996, found 491.3980。
5实施例4
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D (404mg)，对甲氧基苯甲醛(200mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(40mL)，搅拌回流8h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇重结晶，得式(I )结构中的R为对甲氧基苯基的浅黄色固体(Id)，产率85%， m.p.l91 193 。C。结构检测结果
'丽MR(400MHz,CDCl3)S: 6.85 7.40 (4H，dd,ArH)， 4.83(1 H,s,OCHN)， 3.79(3H,s，OCH3)， 3.69 3.89 (lH,s印tet, 16-H),2.80 2.84 (1 H,m,20-H)， 1.96 2.45 (6H，m,2NCH3),0.58 0.59(1H,d，19陽卩H),0.32 0.33(lH，d，19-aH);
IR(KBr)v:3435, 2935,1614,1513，1455,1378，1244,1107, 1034, 988,938,783;
H脂S(ESI) calcd for C34H53N202 [M+H]+ 521.4102, found 521.4118。
实施例5
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D (404mg)，间硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入乙醇(50mL)，搅拌回流lh;反应毕，减压回收溶剂，用乙醇重结晶，得式(I )结构中的R为间硝基苯基的浅黄色固体(Ie)，产率82%，m.p.121 123 °C。结构检测结果
'HNMR(400MHz,CDCl3) S: 7.49 8.38 (4H，m, ArH) ,5.07(1H,s，OCHN), 3.87 3.94(lH,s印tet,16-H),2.96 2.97 (lH,m,20-H), 1.95 2.47 (6H,m, 2NCH3),0.60 0.61(lH，d,19-阿，0.34 0.35 (1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3434,2942,1521,1448,1339, 1105,1093，959,943，737;
H函S(ESI) calcd for C33H50N3O3 [M+H]+536.3847, found 536.3861 。
实施例6
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D(404mg)，对溴苯甲醛(173 mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(50mL)，搅拌回流4h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇重结晶，得式(I )结构中的R为对溴苯基的浅黄色固体(If)，产率85%， m.p.223 225 °C，结构检测结果
'HNMR(400MHz，CDCl3) S: 7.35 7.47 (4H,dd, ArH) ,4.90(1 H，s，OCHN)， 3.85 3.90(lH,s印tet,16-H),2.86 2.91(lH,m,20-H), 1.95 2.45 (6H, m, 2NCH3)，0.59 0.60(lH,d,19-阿,0.33 0,34(lH,d，19-aH);
IR(KBr)v:3435，2965,1486,1379,1346, 1105,971,797,713;
HRMS(ESI) calcd for C^HsoBr^Ch [M+H]+ 569.3101， found 569.3109。
6实施例7
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D (404mg)，对甲基苯甲醛(136mg)于100mL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(50mL)，搅拌回流10h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇重结晶，得式(I )结构中的对甲基苯基的白色固体(Ig)，产率90%， m.p.203 205'C。结构检测结果
'丽MR(400MHz,CDCl3) S: 7.13 7.37 (4H,dd，ArH) ,4.87(1 H，s,OCHN)， 3.86 3.93(lH，septet,16隱H)，2.81 2.89(lH, m,20-H)， 2.46(3H,s， ArCH3),1.97 2.00 (6H，m，2NCH3)，0.59 0.60(1H,d，19-(3H ),0.33 0.34(1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3308,2867,1454， 1377,1346,1177,1108,965,940;
HRMS(ESI) calcd for C^HgNA [M+H]+ 505.4152, found 505.4145。
实施例8
用相同于实施例l的方法，取环维黄杨星D (404mg)，对三氟甲基苯甲醛(135mg)于lOOmL的圆底烧瓶中，然后加入异丙醇(20mL)，搅拌回流0.5h;反应毕，减压回收溶剂，用异丙醇重结晶，得式(I )结构中的R为对三氟甲基苯基的白色固体(Ih)，产率80%， m.p.188 190 °C。结构检测结果
'丽MR(400MHz，CDCl3) S: 7.58 7.60 (4H,m,ArH) ,5.02(1H,s，OCHN), 3.88 3.95(lH，septet，16邻,2.89 2.96 (lH,m,20隱H), 1.95 2.47 (6H，m，2NCH3)，0.60 0.6I(lH，d,19-卩H),0.34 0.35 (1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3316,2933,2867， 1623,1455，1377,132l，l 167,1129， 1067,991 ，840;
HRMS(ESI) calcd for C^H^N^M+Hr 559.3870, found 559.3852。
以本发明上述各实施例的环维黄杨星D类衍生物产物与式(A)结构的环维黄杨星D母体化合物为试验药物，对小鼠进行了耐缺氧时间影响的实验。
将本发明上述各实施例的Ia Ih产物按所配浓度，对各组每鼠分别腹腔注射0.5m1/20g，以生理盐水0.5ml/20g (阴性组)和0.03。/。环维黄杨星D混液0.5ml/20g (阳性组)为对比组。每组实验采用6只小鼠。各组小鼠给药一次，于给药后30min，分别将小鼠放入盛有15g钠石灰的250ml磨口瓶中，密塞，记录动物放入至小鼠死亡时间作为耐缺氧时间，并进行组间显著性比较。试验结果如表l所示。
表1的结果显示，本发明的衍生物可具有与环维黄杨星D类似的作用，特别是本发明组中的Ib、 If号衍生物给小鼠腹腔注射给药一次，即能显著延长小鼠耐缺氧时间，与阴性对照组比较具有显著差异。表1 对小鼠耐缺氧时间影响的试验结果
组另U 剂量(mg/kg) 动物数(只) 耐缺氧时间(min， x±s )
注与阴性对照组比较 P<0.05 PO.01
14.65±3.48*.35.07±8.7920.45±4.97*25.11±5.1821.09±4.8622.67±9.8922.31士5.84*30.93±9.2016.87±3.5122.57±9.31
6666666666
77;777r^7717
rTTj nrj
经经
性性cd <uf gh
权利要求
1. 环维黄杨星D类衍生物，结构如式(I)所示，式中R选自H，C1-6烷基，苯基，对硝基苯基，对卤苯基，对-C1-6烷基取代苯基，对-C1-6烷氧基，对-三氟甲基苯基，对-二甲氨基苯基，间硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。
2.权利要求1所述式(I )结构的环维黄杨星D类衍生物的制备方法，其特征是以摩尔比为1: (1-10)的式(A)结构环维黄杨星D和醛类化合物(II)为原料，在其有机良溶剂中，于-80 'C到100 。C条件下充分搅拌反应0.5_ 10小时，(A)式(II)中的R与式(I )中的相同。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征是所说的环维黄杨星D和醛类化合物(II )的摩尔比为1:1。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征是所说的有机良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃。
5. 权利要求1所述环维黄杨星D类衍生物的用途，其特征是以式(I )结构的环维黄杨星D类衍生物为有效药物成分，与药学中可以接受的辅助成分组成用于治疗心脑血管疾病的药物制剂。
6. 如权利要求4所述的环维黄杨星D类衍生物的用途，其特征是所说的药物制剂为可供临床使用的注射剂和包括口服液、胶囊、片剂在内的口服制剂。
全文摘要
环维黄杨星D类衍生物及其制备方法和用途。所说衍生物的结构如式(I)所示，式中R选自H，C<sub>1-6</sub>烷基，苯基，对硝基苯基，对卤苯基，对-C<sub>1-6</sub>烷基取代苯基，对-C<sub>1-6</sub>烷氧基，对-三氟甲基苯基，对-二甲氨基苯基，间硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。可由环维黄杨星D和醛类化合物(II)为原料制备得到。该衍生物与环维黄杨星D具有相同的功效，与药学中可以接受的辅助成分组成可用于治疗心脑血管疾病的注射剂和多种口服药物制剂。
文档编号C07J71/00GK101486752SQ20091005830
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月10日 优先权日2009年2月10日
发明者尹述凡, 颖 李, 杨鸿均, 窦后松, 翠 胡, 范辰华, 宁 郜 申请人:四川川大华西药业股份有限公司;四川大学