专利名称：作为α的制作方法
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本专利申请书要求2000年6月30日递交的标题为“作为α4整联蛋白拮抗剂的氮杂-双环氨基酸衍生物”的美国专利申请顺序号60/215,695的权益，该文献通过引用结合到本文中。本发明涉及新化合物和用于治疗整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地说，本发明涉及用作α4整联蛋白受体拮抗剂的氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的新的衍生物、用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的方法，用于制备化合物的方法和用于制备其中间体、衍生物及药用组合物的方法。
α4β1整联蛋白受体在肥大细胞、单核白细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞中以高水平被表达(Adams，S.P.等，Ann.Rep.Med.Chem.，1999，34，179)。α4β1结合于细胞因子诱导的VCAM-1在炎症部位高内皮小静脉上导致白细胞/内皮细胞粘附，随后通过外渗进入发炎的组织(Chuluyan，H.E.等，Springer.Semin.Immunopathol.，1995，16，391)。肥大细胞和嗜酸性粒细胞在肺炎中的作用已被充分确立。在呼吸道内皮细胞上诱导VCAM-1表达似乎在肺炎中起主要作用。α4β1受体与VCAM-1相互作用在粘附于骨髓基质细胞的干细胞上也发挥重要作用(Simmons，P.J.等，Blood，1992，80，388)。
α4β7整联蛋白在淋巴细胞和T细胞中以高水平被表达。通过粘膜地址细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)与整联蛋白受体α4β7粘附，可介导来自维管结构的淋巴细胞转运至正常的粘膜和淋巴组织。在炎症的情况下，MAdCAM-1，一种免疫球蛋白超家族粘附分子，可特异性结合α4β7-表达的淋巴细胞，并且参与这些细胞归巢到粘膜内皮细胞中。人MAdCAM-1的克隆研究已显示CD环状结构的序列Leu-Asp-Thr-Ser-Leu(LDTSL)被保留。事实上，基于LDT的肽在MAdCAM-1/RPMI-8866细胞粘附试验中可结合于α4β7，且具有1-10uM范围内的IC50值(Shroff，H.N.等，Bioorg Med.Chem.Lett.，1998，8，1601)。
通常由整联蛋白介导的深入的生物学和白细胞粘附受体α4β1的病理学作用的有说服力的数据已经在α4β1拮抗剂的体内研究中显示重要性。通过β1整联蛋白诱导的细胞粘附和迁移是细胞募集过程的关键成分。整联蛋白α4β1提供关键共-刺激信号支持的细胞活化导致生长因子和细胞因子产生和介质释放。通过识别细胞外基质，α4β1通过抑制细胞凋亡可增加激活的细胞的生存(Yoshikawa，H.等；J.Immunol.1996，156，1832)。
直接对抗α4β1或VCAM-1的单克隆抗体已显示为慢性炎性疾病如哮喘(Laberge，S.等；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1995，151，822)、类风湿性关节炎(Barbadillo，C.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，375)和炎性肠道疾病(powrie，F.等；Ther.Immunol.1995，2，115)的动物模型的有效的调节剂。对低分子量α4β1拮抗剂蛇毒的初步研究已经集中在原型Leu-Asp-Val序列的简单的线性类似物上。当在6mg/kgsc下给药时，苯基乙酰基-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2(具有2uM的α4β1IC50值)在噁唑酮诱导的接触性过敏的小鼠模型上呈现与α4抗体PS/2相似的效力(Tamraz，S.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，437)。这种四肽在患有高脂血症的兔异位心脏同种异体移植模型中也是有效的(Molossi，S.等，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。
哮喘的动物模型已显示肽拮抗剂BIO-1211抑制嗜曙红细胞增多和呼吸道反应过敏(Lin，K-C等，J.Med.Chem.1999，42，920)。用3mg雾化剂量的BIO-1211(具有1nM的α4β1IC50值；选择性超过α4β71000倍)预处理变应性反应的羊可抑制抗原攻击后早期和晚期的呼吸道应答和预防非特异性呼吸道对碳酰胆碱的过敏反应的发展。这些结果提示，通过在α4β1上起作用，像BIO-1211这样的化合物可以影响广泛的多效基因活性，以取得类似于肾上腺皮质激素的延长的效力。
VLA-4拮抗作用在减少经皮冠状介入后的再狭窄中也是有效的。给予抗-α4抗体可减少与兔颈动脉的电子损伤有关的平滑肌细胞迁移(Kling D，Fingerle J，Harlan JM，Lobb，RR和Lang F，单核白细胞通过CD-18和VLA-4依赖的机制侵袭增厚期间的兔动脉血管内膜并且刺激平滑肌迁移，Circ.Res.，1995，77，1121-1128)并且显示减少动脉内膜切除术后的baboon颈动脉中新内膜形成(Lumsden AB，Chen C，Hughes JD，Kelly AB，Hanson S和Harker L，抗-VLA-4抗体减少非人灵长类体内动脉内膜切除术的颈动脉中的血管内膜增生，J.Vasc.Surg.，1997，26，87-93)。此外，用z抗-α4抗体治疗与较少的新血管外膜形成和14天后猪冠状动脉的气囊损伤的较少的腔狭窄有关(LabinezM，Hoffert C，pels K，Aggarawal S，Pepinsky RB，Leonw D，KotelianskyV，Lobb，RR和O’Brien EO，灌注和抗α4整联蛋白抗体与猪冠状动脉的气囊损伤后较少的血管外膜形成有关，Can.J.Cardiol.，2000，16，187-196)。
白细胞特别是单核白细胞对血管壁的反射增进是动脉粥样硬化病灶发展中的关键成分。据报道，VCAM-1在人(O’Brien KD，Allen MD，McDonald TO，Chait A，Harlan JM，Fishbein D，McCarty J，Ferguson M，Hudkins K，Benjamin CD等，血管细胞粘附分子-1在人动脉粥样硬化蚀斑中被表达晚期动脉粥样硬化进展模式的推断，J.Clin.Invest，1993，92，945-951)、小鼠(Nakahima Y，Raines EW，Plump AS，BreslowJL和Ross R，VCAM-1和ICAM-1在ApoE缺陷小鼠内皮的动脉粥样硬化-易发部位的上调节，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，842-851)和兔(llyama K，Hajra L，Liyam M，Li H，DiChura M，MedoffBD和Cybulsky MI，血管细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1在兔和小鼠动脉粥样硬化病灶和在易患病灶形成的部位的表达模式，Circ.Res.，1999，85，199-207)体内动脉粥样硬化病灶中的内皮细胞表达。另外，阻断白细胞上α4β1的连接片段-1(CS-1)的合成peptidomimetic证实可减少在高脂肪饮食下维持的野生型小鼠和具有低密度脂蛋白无效突变(LDLR-/-)的小鼠两者的主动脉窦中的白细胞归巢和类脂聚集(Shih PT，Brennan M-L，Vora DK，Territo MC，Strahl D，Elices MJ，Aldons J和Berliner JA，阻断非常晚期的抗原-4整联蛋白减少喂饲致动脉粥样化饮食的小鼠的白细胞进入和脂肪条斑形成，Circ.Res.，1999，84，345-351)。在采用从ApoE-/-小鼠分离的颈动脉的研究(这些小鼠发展的自发性动脉粥样硬化病灶与晚期病灶与这些在人体内观察到的类似)中，给予阻断抗体至VCAM-1可抑制在早期动脉粥样硬化内皮细胞粘附中的大部分单核白细胞或U937细胞。另外，抑制α4β1结合于VCAM-1和纤连蛋白的肽在这个模型中也是有效的(Huo Y，Hafez-Moghadem A和Ley K，血管细胞粘附分子-1和纤连蛋白连接片段-1在单核细胞滚(rolling)和对早期动脉粥样硬化病灶的粘附中的作用，Circ.Res.，2000，87，153-159)。这些数据支持α4β1在早期和晚期动脉粥样硬化损伤中调节白细胞募集的作用。
抗MAdCAM-1或者整联蛋白α4β7的抗体可体外抑制淋巴细胞结合于亲和性-纯化的MAdCAM-1或MAdCAM-1转染子(Hamann，A.等；J.Immunol.1994，152，3282)。这些抗体也阻断淋巴细胞对淋巴集结的定位。鼠MAdCAM-1仅识别α4β7的阳性人淋巴细胞系和α4β7-高记忆T细胞。通过MAdCAM-1在非-肥胖小鼠慢性发炎的胰的HEV-型管上的增加的表达已提示了α4β7在炎症中的体内作用(Hanninen，A.C.等；J.Clin.Invest.1994，92，2509)。事实上，动物模型强调了α4β7在结肠炎(Fong，S.等，Immunol.Res.1997，16，299)和胰岛的淋巴细胞炎症或糖尿病的发展中的显著功能(Yang，X.等，Diabetes 1997，46，1542)。
PCT申请WO 98/53814描述作为VLA-4拮抗剂和/或α4β7拮抗剂的下式杂环酰胺化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为烷基、链烯基、链炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-链烯基或Cy-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基用Ra任选取代，Cy用Rb任选取代；R2为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中烷基、链烯基和链炔基用Ra任选取代，芳基和杂芳基用Rb任选取代；R3为氢、烷基、Cy或Cy-烷基，其中烷基用Ra任选取代，Cy用Rb任选取代；R4为氢、烷基、链烯基、链炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-链烯基或Cy-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基用苯基和Rx任选取代，Cy用Ry任选取代，或者，R3、R4与它们所连接的原子一起形成含有0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的单-或双环；R5为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中烷基、链烯基和链炔基用Rx任选取代，芳基和杂芳基用Ry任选取代，或者，R4、R5和它们所连接的碳一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单-或双环；R6、R7和R8每一个独立选自Rd或Rx，或者，R6、R7和R8中的两个和这两个所连接的原子一起，或者R6、R7和R8中的两个与它们所连接的两个相邻的原子一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和单环；Ra为Cy或选自Rx的基团，其中Cy用Rc任选取代；Rb为选自Ra、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基或杂芳烷基的基团，其中烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂芳基用Rc任选取代，Rb为卤素、NO2、C(O)ORf、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、NRfC(O)Rg、NRfCO)NRfRg或CN；Rd和Re独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、Cy和Cy-烷基，其中烷基、链烯基、链炔基和Cy用Rc任选取代，或者，Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个另外的独立选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg独立选自氢、烷基、Cy和Cy-烷基，其中Cy用烷基任选取代，或者，Rf和Rg与它们所连接的碳一起形成含有0-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元环；Rh为氢、烷基、链烯基、链炔基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-SO2Ri，其中烷基、链烯基和链炔基用Ra任选取代，芳基和杂芳基用Rb任选取代，Ri为烷基、链烯基、链炔基或芳基，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基每一个用Rc任选取代；Rk为-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O2)ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nC(O)NRdRe、-OC(O)Rd、CN、C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、-CF3、氧代基、-NRdC(O)NRdSO2Ri、-NRdS(O)mRe、-OS(O2)ORd或-OP(O)(ORd)2；Ry为选自Rk、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基的基团，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基每一个用Rx任选取代，Cy为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，m为1-2的整数，n为1-10的整数，X为-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、C(O)NRdRh或-5-四唑基，Y为-C(O)-、-O-C(O)-、-NReC(O)-、-SO2-、-P(O)(OR4)或C(O)C(O)，Z和A独立选自-C-和-C-C-，B选自键、-C-、-C-C-、-C＝C-、选自N、O和S的杂原子和-S(O)m-。例证性说明所公开的一些典型化合物的具体实例具有以下典型结构式
PCT申请WO 00/43354描述作为由下式VLA-4介导的白细胞粘附抑制剂的多环化合物及其药学上可接受的盐 其中环A为多环桥连的环烷基、多环桥连的环烯基或多环桥连的杂环基，前提是多环桥连的杂环基不合有内酰胺，而且其中所述多环桥连的环烷基、多环桥连的环烯基或多环桥连的杂环基在能够取代的任何环原子上用1-3个选自以下的取代基任选取代，包括烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、硫羟基、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代杂环基、取代的硫代杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中每一个R独立为氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R为氢或烷基，-N[S(O)2-R]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中每一个R’独立选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环氨基、具有选自以下的不同的取代基的不对称二-取代的胺烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和具有通过常规保护基团例如Boc、Cbz、甲酰基等保护的氨基的取代的烷基或烷基/用以下基团取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R为氢或烷基，R1选自(a)-(CH2)x-Ar-R5，其中R5选自-O-Z-NR6R6’和-O-Z-R7，其中R9和R6’独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基，并且其中R6和R6’连接形成杂环或取代的杂环，R7选自杂环和取代的杂环，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x为1-4的整数；(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10链烯基-、Ar1-Ar2-C2-10链炔基-，其中Ar1和Ar2独立为芳基或杂芳基，它们中每一个用1-4个独立选自Rb的取代基任选取代，烷基、链烯基和链炔基用1-4个独立选自Ra的取代基任选取代；(c)-(CH2)x-Ar-R8，其中R8为杂环基或取代的杂环基，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x为1-4的整数；(d)-(CH2)x-Ar-R9，其中R9为-C1-10烷基、-C2-10链烯基或-C2-10链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基用1-4个选自Ra的取代基任选取代，Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x为1-4的整数；(e)-(CH2)x-Cy-，其中Cy用1-4个选自R2的取代基任选取代，R2选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和链炔基用1-4个独立选自Ra的取代基任选取代，芳基和杂芳基用1-4个独立选自Rb的取代基任选取代，R3选自氢、用1-4个独立选自Ra的取代基任选取代的C1-10烷基和用1-4个独立选自Rb的取代基任选取代的Cy，Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CNRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3，其中Cy用1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基用独立选自Rc的基团任选取代，Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基，Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、链炔基和Cy用1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元杂环，Rf和Rg独立选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，或者，RaRf和RaRg与它们所连接的碳形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环，Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri，其中烷基、链烯基和链炔基用1-4个独立选自Ra的取代基任选取代，芳基和杂芳基每一个用1-4个独立选自Rb的取代基任选取代，Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基每一个用1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，Cy为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，X1选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基，m为1-2的整数，n为1-10的整数。优选的本发明化合物及其药学上可接受的盐由式II表示 其中R1、R2和R3如上定义，Y选自氢、Rd、Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CH(OH)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3，其中Cy用1-4个独立选自Rc的取代基任选取代，其中Cy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如上定义，R4选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、硫羟基、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代杂环基、取代的硫代杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中每一个R独立为氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R为氢或烷基，-N[S(O)2-R]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中每一个R’独立选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、具有选自以下的不同的取代基的不对称的二-取代的胺烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和具有通过常规保护基团例如Boc、Cbz、甲酰基等保护的氨基的取代的烷基或烷基/用以下基团取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R为氢或烷基，或者Rb，其中Rb如上定义，X2选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR”R”，其中每一个R”独立选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，或Rd，其中Rd如上定义，v为0-3的整数。
由在这些参考文献中描述的式表示的结构拓扑学显著区别于由本发明化合物所表示的结构拓扑学。
因此，本发明的一个目的是提供氮杂桥连的双环化合物，它们为α4整联蛋白受体拮抗剂，更具体地讲，是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。提供用于制备氮杂桥连的双环氨基酸化合物的衍生物、组合物、中间体及其衍生物的方法也是本发明的一个目的。本发明的另一个目的是提供用于治疗通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解的整联蛋白介导的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的方法。
本发明的一个实施方案涉及具有式(II)的氮杂桥连的双环化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体 式(II)其中Y选自-C(O)-和-SO2-；R1选自R7和R8；R2、R3、R4和R5独立选自键、氢和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3个独立选自R9的取代基任选取代，前提是当形成单环，其中以下单环可从R2、R3、R4和R5形成时，则R2、R3、R4和R5可以仅为键；当R2和R3包括键和C1-8烷基或任选当R2和R3两者都为C1-8烷基时，R2和R3与它们每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R3和R4包括键和C1-8烷基或任选当R3和R4两者都为C1-8烷基时，R3和R4与它们每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的5-7元单环；当R3和R5包括键和C1-8烷基或任选当R3和R5两者都为C1-8烷基时，R3和R5与它们每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R4和R5包括键和C1-8烷基或任选当R4和R5两者都为C1-8烷基时，R4和R5与它们每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基，包括卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14独立选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、条环基、芳基和杂芳基，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8链炔基在末端碳上用1-3个独立选自R14的取代基任选取代；R11选自氢和C1-8烷基；A为用1-2个独立选自R13的取代基任选取代的C1-4亚烷基；当R3为C1-8烷基时，A和R3与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1-2个另外的独立选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R4为C1-8烷基时，A和R4与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1个另外的选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R5为C1-8烷基时，A和R3与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；B选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基，包括卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；和，n为1-2的整数。
本发明的一个实施方案也涉及用于制备本氮杂桥连的双环化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法。本发明的另一个实施方案涉及包含本发明化合物的药用组合物。
本发明的氮杂桥连的双环氨基酸衍生物用作α4整联蛋白受体拮抗剂，并且更具体地讲，是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。本发明的一个另外的实施方案涉及用于治疗通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解的整联蛋白介导的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的方法。在本发明的阐述中，炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病包括(但不限于)炎症、自体免疫、哮喘和支气管狭窄、再狭窄和动脉粥样硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、移植排斥反应和多发性硬化症。本发明详细描述我们已经发现在苯丙氨酸的苯基上的取代基的位置和类型，结合立体化学，对本发明的氮杂桥连的双环化合物的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂活性具有显著作用。相对于以上一般描述，具有式(I)的某些化合物是优选的。
本发明的氮杂桥连的双环化合物的优选实施方案包括其中苯丙氨酸的苯基在对位用R4取代的那些化合物。证实当苯丙氨酸氨基酸的苯基在间位用R6取代时，本发明的某些氮杂桥连的双环化合物作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的活性显著降低的实验结果被在此进一步公开。
本化合物的优选实施方案也包括那些氮杂桥连的双环化合物，其中R6为苯并稠合的杂环基、芳基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、脲基(其中末端氨基为二烷基取代的)、氨基羰氧基(其中氨基为二烷基取代的)和芳基(C1-8)烷氧基。实验结果似乎证实当R6的芳基和杂芳基部分在邻位进一步被单-或二-取代时，某些化合物作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的活性显著增加。
除了涉及本发明化合物的结构的以上发现外，我们已经实验证实立体化学显著影响某些化合物的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的活性。除了证实作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的活性的外消旋混合物以外，实验结果已显示各非对映体作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂均具有显著增加的或显著降低的活性。
例如，表1比较α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂活性，表示为外消旋混合物和拆分的(S，S)和(R，S)非对映体的IC50值。表1拮抗剂IC50活性(nM)
虽然与拆分的非对映体相比较，外消旋混合物具有显著的活性，(S，S)非对映体好象比(R，S)非对映体一般具有更高的活性。本发明的范围打算包括本发明化合物的所有外消旋混合物、对映体和非对映体，包括(但不限于)(R/S，S)、(R/S，R)、(S，R/S)、(R，R/S)、(S，S)、(R，S)、(S，R)和(R，R)非对映体和对映体(不限于此)。
优选的实施方案为那些氮杂桥连的双环化合物，其中Y选自-C(O)-和-SO2-。更优选Y选自-SO2-。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R1选自R7。R7优选选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的芳基和杂芳基，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和杂芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最优选的实施方案包括那些化合物，其中R7选自甲苯基、苯基和噻吩基。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R2、R3、R4和R5独立选自氢和C1-4烷基。更优选R2、R3、R4和R5独立选自氢和甲基。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R6任选存在并且1-3个取代基独立选自卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。更优选R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。最优选R6为一个选自R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-甲氧基的取代基。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R10选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，包括卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且，其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自C1-8烷氧基的取代基任选取代。
R10更优选选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，包括卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且，其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自C1-4烷氧基的取代基任选取代。
R10最优选选自环丙基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基，其中环丙基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基用1-4个独立选自以下的取代基任选取代，包括氯、氟、溴、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基(其中苯基羰基的苯基部分用1-2个选自甲氧基的取代基任选取代)、-CF3和-OCF3，其中1，3-二氢-2H-异吲哚基用氧代基任选取代，并且，其中2-氮杂双环[2.2.2]辛基用苯基磺酰基任选取代。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R12选自在末端碳上用R14任选取代的C1-8烷基和C2-8链炔基。R12更优选选自在末端碳上用R14任选取代的C1-4烷基和C2-4链炔基。R12最优选选自叔丁基和乙炔基，其中乙炔基在末端碳上用取代基R14任选取代。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R14优选为用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的芳基，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和杂芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最优选地，R14最优选选自苯基和C1-8烷基苯基。
优选的实施方案包括那些化合物，其中R11选自氢和C1-4烷基。更优选R11为氢。
优选的实施方案包括那些化合物，其中A选自亚甲基和亚乙基。最优选A为亚甲基。
优选的实施方案包括那些化合物，其中B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-4亚烷基和C2-4亚烯基，包括卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
更优选地，B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-，包括卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。B1也更优选选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-，包括卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3并且B2选自-(CH2)2-。最优选B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
本发明的氮杂桥连的双环氨基酸化合物的实施方案包括那些在下式的表II中所示的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体表II
其中B1、R1、R3、R5、A和R6独立选自化合物 B1R1R3R5AR61 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph2 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，4，6-Cl3)Ph3 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph5a/5bCH2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph6/6a/6b (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph8(CH2)2Ph HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph9(CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Me)Ph10 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Cl)Ph11 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph12 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-CF2)Ph13 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-OCF3)Ph14 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2-Br)Ph15 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph16a/16b CH2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph18/18a (CH2)24-Tol HHCH24-[2，6-(OMe2)]Ph19a/19b CH2Ph HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph23 (CH2)24-Tol HHCH24-CC-(4-t-叔丁基)Ph24 (CH2)24-Tol HHCH24-CC-Ph25 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-Ph26 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-[4-C(O)-[2，5-(OMe)2]Ph]Ph27 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-CH2(2，6-Cl2)Ph28 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-Cl2)Ph29 (CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph30 (CH2)24-Tol HHCH24-OCH2-Ph31 (CH2)24-Tol HHCH24-NHC(O)-(2，4，6-异丙基3)Ph32 (CH2)24-Tol HHCH24-(1H-吡咯-1-基33 (CH2)24-Tol HHCH24-Ph34 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-F2)Ph35 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-(2，6-F2)Ph36 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph37 (CH2)24-Tol HHCH23-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph38 (CH2)2Ph HCH3CH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph39 (CH2)2Ph CH3HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph40 (CH)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph41 (CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph42 (CH)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph43 (CH2)2Ph HHCH24-(2，4，6-F3)Ph44 (CH2)2Ph HHCH24-(2，3，5，6-F4)Ph45 (CH2)2Ph HHCH24-O-叔丁氧基46 (CH2)2Ph HH(CH2)2-47/47a (CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)48 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-CO2H)Ph49 (CH2)2Ph HHCH24-(2，5-diMe-1H-吡咯-1-基)50/50a (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-吡啶基51 (CH2)2Ph HHCH24-NHSO2-(2，6-Cl2)Ph52/52a (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-N(CH2)253/53a (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(1-叔丁氧基羰基)4-哌啶基54 (CH2)24-FPh HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph55 (CH2)24-FPh HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph56 (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-4-吗啉基57 (CH2)2Ph HHCH24-OC(O)N(异丙基)258 (CH2)2Ph HHCH24-叔丁基59 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-哌啶基60 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基61 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NMe262a-62d (CH2)2Ph HHCH23-F-4-[OCH2(2，6-Cl2)Ph]63 (CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe264 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-叔丁基65 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-OMe)1-萘基68 (CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph67 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-环丙基68 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，2，3，3-Me4)环丙基69 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-异丙基70 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-SO2Ph)-2-氢杂双环[2.2.2]辛-3-基71/71a (CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基72 (CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-
Me)环丙基73(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-diMe)Ph74(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-Cl2)Ph75(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-Cl2)Ph76(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-diMe)Ph77(CH2)22-Thi HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph78(CH2)22-Thi HHCH24-(4-氟-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)79(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-NMe280(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe281(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-吗啉基)82(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)83(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)84(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph85(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基86(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基87(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph88(CH2)22-Thi HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph89(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)90(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)91(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)92 CH22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基93 CH22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph94(CH2)2Ph HHCH24-(1，1-dioxido-3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)95(CH2)2Ph HHCH24-(4-氯-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-
异吲哚-2-基)和，96(CH2)2PhH H CH24-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)本发明的一个实施方案为用于制备式(III)中间体化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体的方法 其中R1选自R7和R8；R7、R10和R14独立选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个独立选自氧代的取代基任选取代，并且，其中芳基和杂芳基取代基和芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代，包括卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12和R17独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8链炔基在末端碳上用1-3个独立选自R14的取代基任选取代；R15选自羟基、氨基、NO2和R6；R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基，包括卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R11选自氢和C1-8烷基；和，B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基，包括卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；该方法包括在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下，使式(IV)化合物 式(IV)其中R16选自卤素、混合酸酐和羟基；与式(V)化合物反应， 式(V)形成式(II)化合物。
在本发明方法的优选实施方案中，R15为选自羟基、碘、溴和NO2的取代基。
其它的优选实施方案包括选自下式化合物的式(I)化合物 和， 本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐指非毒性“药学上可接受的盐”(参考文献International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它的盐可用于制备本发明化合物或它们的药学上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括(但不限于)碱性或阳离子的盐例如二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括在本发明化合物的前药范围内。通常，这样的前药将是在体内易于转化为所要求的化合物的化合物的功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”将包括用具体公开的化合物或用可能没有被具体公开但在给予受治疗者后在体内转化为具体化合物的化合物治疗所描述的多种疾病。在例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可另外作为非对映体存在。当用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，通过常规技术如制备性层析法可分离这些异构体。可以外消旋形式或通过立体特异性合成或通过拆分作为各自的对映体或非对映体制备化合物。通过标准技术，例如通过用光学活性酸如(-)-二-对-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸形成盐，随后通过分级结晶并再生成游离碱来形成立体异构体对，例如化合物可被拆分为它们的对映体或非对映体成分。通过形成立体异构体酯或酰胺，随后层析分离并除去手性辅剂，也可拆分化合物。或者，使用手性HPLC柱可拆分化合物。将要理解的是它们所有的立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体包括在本发明的范围内。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间，保护任何有关的分子上的敏感或反应活性基团可能是必要的和/或需要的。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些基团实现。采用本领域已知的方法，在便利的随后发生的阶段中，可除去保护基团。
另外，这些化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在并因此打算包括在本发明内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明范围内。
如在此使用的，除非另外指明，“烷基”和“烷氧基”无论单独使用或者作为取代基的部分指具有1-8个碳原子或该范围内的任何数目的直链和分支碳链。类似地，链烯基和链炔基包括具有2-8个碳原子或该范围内的任何数目的直链和分支烯烃和炔烃，其中链烯基链在链上具有至少一个双键而链炔基链在链上具有至少一个三键。烷氧基为由先前描述的直链或分支链烷基形成的氧醚。
如在此使用的，除非另外指明，“氧代基”无论单独使用或者作为取代基的部分指连接于碳或硫原子上的O＝。例如，苯邻二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的实施例。
如在此使用的术语“环烷基”指任选取代的、稳定的、饱和的或者部分饱和的含有3-8个环碳且优选5-7个环碳的单环或双环系统。这样的环烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如在此使用的术语“杂环基”指任选取代的、稳定的、饱和的或者部分饱和的5或6元单环或双环系统，这些环由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂环基的实例包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。杂环基可被连接在任何杂原子或碳原子上，这导致产生稳定的结构。
如在此使用的术语“芳基”指包括由碳原子组成的稳定的六元单环或十元双环的芳族环系统的任选取代的芳族基团。芳基的实例包括(但不限于)苯基或萘基。
如在此使用的术语“杂芳基”表示由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的稳定的5或6元单环芳族环系统或者9或10元苯并稠合的杂芳族环系统。杂芳基可连接在导致产生稳定的结构的任何杂原子或碳原子上。
术语“芳基烷基”意指用芳基(例如苄基、苯乙基)取代的烷基。术语“芳基烷氧基”表示用芳基(例如苄氧基、苯乙氧基等)取代的烷氧基。类似地，术语“芳氧基”表示用芳基(例如苯氧基)取代的氧基。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根中的任一种在取代基的名称(例如芳烷基、烷基氨基)中出现时，所述术语应被理解为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限定。被指定的碳原子数目(例如C1-6)将独立指在烷基或环烷基部分或在其中烷基作为其前缀词根出现的较大的取代基的烷基部分上的碳原子数目。
打算使在分子中的特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中的其它位置上的定义。应该理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可被本领域一般技术人员选择以提供化学稳定的并且可通过本领域已知技术以及在此阐述的那些方法易于合成的化合物。
本发明氮杂桥连的双环氨基酸化合物是有用的-整联蛋白受体拮抗剂，并且更具体地讲，是用于治疗通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解的整联蛋白介导的多种疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。
本发明的例子是包含药学上可接受的载体和任何以上描述的化合物的药用组合物。本发明的另一个例子是可通过使任何以上描述的化合物和药学上可接受的载体混合来制备的药用组合物。本发明的另一个例子是用于制备包含使任何以上描述的化合物和药学上可接受的载体混合的药用组合物的方法。本发明也提供包含一种或更多种与药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药用组合物。
本发明的一个实例是用于在需要此治疗的受治疗者中治疗整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的任何化合物或药用组合物。式(I)化合物用于制备在需要此治疗的受治疗者治疗整联蛋白介导的疾病的药物的用途也包括在本发明中。
进一步举例说明的本发明是用于治疗整联蛋白介导的疾病的方法，其中化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-30mg/kg/天。
按照本发明方法，在此描述的药用组合物的各组分可在治疗过程中于不同的时间分开给药或同时以各自的或单一的组合形式给药。因此，本发明应理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案并且可相应解释术语“给药”。
如在此使用的术语“受治疗者”指动物，优选为哺乳动物，最优选为人，它(他)们已经为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指正在由研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师研究的组织系统、动物或人中产生生理或医疗应答，包括缓解所治疗的疾病或紊乱的症状的活性化合物或药物的量。
如在此使用的术语“组合物”打算包括含有以特定量存在的特定成分的产物以及直接或间接从以特定的量存在的特定成分的组合得到的任何产物。
按照本文的方法可确定化合物治疗整联蛋白介导的疾病的用途。因此，本发明提供用于在需要此治疗的受治疗者中治疗整联蛋白介导的疾病包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的方法，该方法包括以有效抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体的量给予在此定义的任何化合物。因此，通过任何常规给药途径，包括(但不限于)口、鼻、肺、舌下、眼、经皮、直肠、阴道和非肠道(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)，可以给予本发明化合物。
为制备本发明的药用组合物，按照常规药用混合技术，作为活性成分的一种或者更多种式(I)化合物或其盐与药用载体紧密混合，依对给药(例如口服或非肠道)所要求的制剂形式而定，载体可采用各种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域熟知的。这些药学上可接受的载体的一些描述可在The Handbook of PharmaceuticalExcipients(由American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Society of Great Britain出版)中发现。
配制药用组合物的方法已在多种出版物中得到描述，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets.Second Edition.Revised和Expanded，第1-3卷，Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications，第1-2卷，Avis等编辑；知PharmaceuticalDosage FormsParenteral Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc等出版。
在制备以用于口服、局部和非肠道给药的液体剂型存在的本发明药用组合物中，可使用任何常见的药用媒介或赋形剂。因此，对液体剂型，例如悬浮液(即胶体、乳浊液和分散液)和溶液剂，可使用合适的载体和添加剂包括(但不限于)药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲剂)、等渗剂、着色剂、矫味剂、香料、防腐剂(即控制微生物生长等)和液体溶媒。对每一种液体剂型并不要求以上列出的所有组分。
在固体口服制剂例如用于重新配制的干燥粉剂或吸入剂、颗粒剂、胶囊剂、小胶囊、gelcaps、丸剂和片剂(每一种包括速释、定时释放和持续释放)中，合适的载体和添加剂包括(但不限于)稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表大多数有利的口服剂量单位剂型，在此情况中，显然使用固体药用载体。如果需要，通过标准技术，可为片剂进行包糖衣、凝胶包衣、薄膜包衣或包肠衣。
在此的药用组合物，每一剂量单位如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂等，将含有传递如上描述的有效剂量必需的活性成分的量。在此的药用组合物，每一剂量单位如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，将含有约0.01mg/kg-约300mg/kg(优选约0.01mg/kg-约100mg/kg；并且，更优选约0.01mg/kg-约30mg/kg)并且可以以约0.01mg/kg/天-约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天并且更优选约0.01mg/kg/天-约30mg/kg/天)的剂量给予。优选地，使用任何在此定义的化合物用于治疗在本发明中描述的整联蛋白介导的疾病的方法，所述剂型将包含含有约0.01mg-约100mg，且更优选约5mg-约50mg化合物的药学上可接受的载体，并且可构成为任何适于所选择的给药方式的形式。然而，剂量可依受治疗者的需要、所治疗疾病的严重性和所使用的化合物而变化。可采用每天给药或周期给药后的应用方式。
这些组合物优选以得自如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重新配制或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌非肠道溶液剂或悬浮液、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂的单位剂量形式用于经口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、非肠道、直肠、阴道、干粉吸入器或其它吸入或吹入装置给药。或者，所述组合物可以以适于每周一次或每月一次给药的形式存在，例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适于提供用于肌内注射的贮库制剂。
为制备固体药用组合物例如片剂，可将主要的活性成分与药用载体如常规的制备片剂成分如稀释剂、粘合剂、粘附剂、崩解剂、润滑剂、隔离剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括(但不限于)淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，所述淀粉可水解)、乳糖(颗粒的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖-基质的稀释剂(糖果店的糖、蔗糖+约7-10％重量转化的糖、蔗糖+约3％重量改性的糊精、蔗糖+转化的糖、约4％重量转化的糖、约0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即可从FMC Corp.得到的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘合剂和粘附剂包括(但不限于)阿拉伯胶、瓜耳胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素制品(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等)、水溶性或可分散的粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸铝镁、羟基乙基纤维素[即可从Hoechst Celanese得到的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸(polysaccharide acid)、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预凝胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括(但不限于)淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉甘醇酸钠、预凝胶化淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜耳胶、角豆、刺梧桐、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯基吡咯烷酮等。适宜的润滑剂和隔离剂包括(但不限于)硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石粉、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。适宜的助流剂包括(但不限于)滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可从Cabot得到的CAB-O-SILTM二氧化硅，可从W.R.Grace/Davison得到的SYLOIDTM二氧化硅和可从Degussa得到的AEROSILTM二氧化硅)等。可向可以咀嚼的固体剂型中加入甜味剂和矫味剂以改善口服剂型的可口性。另外，可加入着色剂和包衣或将着色剂和包衣应用到固体剂型以易于识别药物或用于美观目的。这些载体与药用活性成分一起配制以提供准确、合适剂量的具有治疗释放分布模式的药用活性物质。
通常这些载体与药用活性成分混合以形成含有本发明药用活性成分或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。一般通过以下三种普通方法之一形成预制剂(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干式混合。当说这些预制剂组合物为均匀的组合物时，其意指活性成分均匀分散于组合物中，以致于可将组合物容易细分为同等有效的剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体预制剂组合物细分为含有约0.1mg-500mg本发明活性成分的以上描述的类型的单位剂型。含有新组合物的片剂或丸剂也可以配制为多层片剂或丸剂，以提供持续的或提供双重释放(dual-release)的产物。例如，双重释放片剂或丸剂可包含内部和外部剂量成分，后者以包封前者的形式存在。两种成分可通过肠溶层分离，其用于抵抗在胃中的崩解并允许内部成分完整地通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于这样的肠溶层或包衣，这样的物质包括多种聚合物如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimetllitate纤维素)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基甲基丙烯酸酯共聚物等。通过薄膜包衣或使用在溶液(对湿法制粒它作为粘合剂起作用)中微溶或不溶的物质或低熔点固体熔化的形式(在湿法制粒中它可掺合活性成分)湿法制粒，也可制备持续释放片剂。这些物质包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油类、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷醇、十六烷基硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯和可用于制粒、包衣、entrap或另外限制活性成分的溶解性以达到延长或持续释放产物的其它可接受的物质。
其中本发明新的组合物可联合用于口服或经注射给药的液体形式包括(但不限于)水溶液剂、适于矫味的糖浆剂、水或油悬浮液和含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水悬浮液的合适的悬浮剂包括合成和天然树胶如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(酯)(即藻酸亚丙基酯、藻酸钠等)、瓜耳胶、刺梧桐树胶、角豆、果胶、黄蓍胶和黄原胶、纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素及它们的组合，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、carbomer(即羧基聚亚甲基)和聚乙二醇，粘土如膨润土、锂蒙脱石、石绒或海泡石，和其它的药学上可接受的悬浮剂如卵磷脂、明胶等。适宜的表面活性剂包括(但不限于)多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯、辛苯聚醇-9、壬苯聚醇-10、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235和它们的组合。适宜的抗絮凝剂或分散剂包括药用级的卵磷脂。适宜的絮凝剂包括(但不限于)简单的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)，高荷电的不溶性聚合物和聚电解质类、可溶于水的二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、枸橼酸盐和磷酸盐(它们可联合作为pH缓冲剂和絮凝剂用于制剂中)。合适的防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸酯类(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。存在许多可用于液体药用剂型的液体溶媒，然而，用于具体剂型的液体媒介物必须与悬浮剂适配。例如，非极性液体媒介物如脂肪酯和油类液体媒介物最好与以下悬浮剂一起使用例如低HLB(亲水-亲油平衡)的表面活性剂、硬脂烷鎓锂蒙脱石、不溶于水的树脂、不溶于水的形成薄膜的聚合物等。相反，极性液体如水、醇类、多羟基化合物和乙二醇最好与悬浮剂如更高HLB的表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素制品、水溶性聚合物等一起使用。对非肠道给药，需要无菌悬浮液和溶液剂。用于非肠道给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉给药时，使用通常含有适宜防腐剂的等渗制剂。
另外，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内剂型或借助经皮贴剂、本领域技术人员熟知的组合物给药。为了以经皮传递系统的形式给药，所给予的治疗剂量当然在整个给药方案中是连续的而不是间断的。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小的单层液泡、大的单层液泡、多层液泡等。脂质体可从多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
本发明化合物也可通过采用单克隆抗体作为化合物分子被偶合的单一的载体传递。本发明化合物也可与作为可靶向给药的载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬氨酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可与一类用于达到药物控释的可生物降解的聚合物偶合，如，丙交酯(它包括乳酸d-、1-和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、1，3-亚丙基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)的均聚物和共聚物(意指含有两个或更多个化学上可区别的重复单元的聚合物)，1，3-亚丙基碳酸酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4-dioxepan-2-酮(包括它的二聚体1，5，8，12-四氧杂环十四烷-7，14-二酮)、1，5-dioxepan-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯的烷基衍生物及其水凝胶和掺合物的交联或两亲嵌段共聚物。
每当需要此治疗的受治疗者需要治疗整联蛋白介导的疾病时，本发明化合物可以任何前述的组合物和剂量方案或通过本领域中建立的那些组合物和剂量方案给药。
本发明药用组合物的每天剂量可在每个成人每天约0.7mg-21,000mg的较宽范围内变化，优选地，剂量在每个成人每天约0.7mg-7000mg的范围内，最优选地，剂量在每个成人每天约0.7mg-2100mg的范围内。对口服给药，优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供组合物，用于对接受治疗的患者进行剂量的症状调节。有效量的药物一般每天以约0.01mg/kg-300mg/kg体重的剂量水平提供。优选地，范围介于每天约0.01mg/kg-100mg/kg体重之间，并且最优选地，每天约0.01mg/kg-30mg/kg体重。有利地，本发明化合物可以单一每天剂量给药或总的每天剂量可以以每天二、三或四次的分剂量给药。
本领域技术人员可易于确定给药的最佳剂量，并且将随着所使用的具体化合物、给药模式、制剂的含量和疾病状况的进展而变化。另外，与所治疗的具体受治疗者有关的因素，包括受治疗者的年龄、体重、饮食和给药次数，导致需要把剂量调节到合适的治疗水平。
在本说明书、特别是流程和实施例中使用的缩写如下BSA 牛血清白蛋白DBC 2，6-二氯苯甲酰氯DCM 二氯甲烷DIEA二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺EDAC N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐Et2O 乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇h小时HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HPLC 高效液相色谱法Me 甲基MeOH 甲醇min 分钟PBS 磷酸盐缓冲溶液Ph 苯基rt 室温SDS 十二烷基硫酸钠THF 四氢呋喃Thi 噻吩基TMS 四甲基硅烷TFA 三氟乙酸Tol 甲苯合成通用方法按照在以下描述并在随后的流程中更具体阐述的合成通用方法，可合成本发明的代表性化合物。因为所述流程为举例说明的，本发明不应认为是被所表示的化学反应和条件所限制。在流程中使用的多种起始原料的制备完全在本领域熟练人员的技术范围内。
流程AA描述了可制备本发明的中间体和目标化合物的合成通用方法。采用按照流程AA制备的中间体和本领域技术人员已知的其它原料、化合物和试剂，可合成其它的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体。所有这样的化合物、其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体均打算包括在本发明的范围内。因为所述流程为举例说明的，本发明不应认为是被所表示的化学反应和条件所限制。在流程中使用的多种起始原料的制备完全在本领域熟练人员的技术范围内。
在用于制备本发明化合物的以下通用方法中，异氰酸酯化合物AA1与乙醛酸乙酯缩合，形成化合物AA1的衍生物，所述衍生物经历与环己二烯[4+2]的环加成，提供具有[2.2.2]双环系统的化合物AA2。采用本领域技术人员已知的合适的试剂和起始原料，例如对化合物AA1使用甲苯磺酰基异氰酸酯，制备具有甲苯磺酰基取代基的本发明的其它化合物。类似地，对化合物AA1的衍生物的环加成，采用本领域技术人员已知的合适的试剂和起始原料，制备具有[2.2.1]或[2.1.1]双环系统的另外的本发明化合物。
通过氢化还原化合物AA2并用氢氧化钠皂化，得到酸性化合物AA3。通过避免还原步骤，可制备在双环系统中具有双键的本发明其它化合物。任选地，通过硼氢化将羟基取代基连接到化合物AA2的双环系统上；通过本领域技术人员已知的方法，经羟基置换，可在双环系统上进行进一步的取代。
在合适的偶合试剂、碱和溶剂存在下，用化合物AA3将(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯酰化。合适的偶合剂可包括(但不限于)EDAC盐酸盐、DIC、DCC或HATU；合适的碱可包括(但不限于)DIEA；合适的溶剂可包括(但不限于)CH2Cl2(DCM)或DMF。对本发明化合物，在EDAC、DIEA和DCM存在下，用化合物AA3将(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯酰化。在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下，用化合物AA3将(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯酰化，显然可制备其它的本发明化合物。
分离(S，S)非对映体化合物AA4，用锌粉还原硝基并用2，6-二氯苯甲酰氯酰化生成的胺中间体，用氢氧化钠把酯皂化，得到化合物AA5。通过用本领域技术人员已知的合适的起始原料还原化合物AA4所生成的胺中间体酰化，制备具有连接到化合物AA5的酰胺键(linker)上的各种取代基的其它的本发明化合物。
类似地，通过用本领域技术人员已知的合适的起始原料酰化化合物AA3，可制备具有直接连接到化合物AA4的苄基上的各种取代基的另外的本发明化合物。流程AA 特殊的合成方法通常按照以下实施例和反应顺序制备为本发明代表性的具体化合物；通过举例说明的方式提供描述反应顺序的实例和图解，以有助于理解本发明并且无论如何不应认为是对在随后权利要求中所阐述的本发明的限制。本发明化合物也可周作在随后的实施例中的中间体，以产生本发明的其它化合物。没有做出努力使得在任何反应中得到的收率最佳化。本领域技术人员应知道如何通过在反应时间、温度、溶剂和/或试剂方面的常规改变来提高这样的收率。
从商业来源购买试剂。在Robertson Microlit Laboratories，Inc.，Madison，New Jersey上进行微量分析并表达为每总分子量的每种元素的重量百分数。在Bruker AM-360(360MHz)光谱仪上，用(TMS)作为内标，在指定的溶剂中，测量氢原子的核磁共振(NMR)谱。以自TMS每百万分之几的低场表示值。使用电喷雾技术，作为(ESI)m/z(M+H+)或(ESI)m/z(M-H-)，在Micromass Platform LC光谱仪上测定质谱(MS)。使用X-射线晶体学和本领域技术人员已知的其它方法，立体异构体化合物可被鉴定为其外消旋混合物或分离的非对映体和对映体。除非另外指明，在实施例中使用的原料可易于从商业供应商得到或通过化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成。除非另外指明，在实施例之间变动的取代基为氢。
将化合物BB2(19.0g)与10％Pd/C(200mg)和200mL EtOH的悬浮液氢化24小时。通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩滤液。将残余物从EtOAc中重结晶，得到16.1g的化合物BB3(白色结晶，1H NMR(CDCl3)7.98(d，J＝7，2H)，7.5(m，3H)，4.36(m，1H)，4.25(q，J＝8，2H)，3.65(d，J＝3，1H)，2.22(m，1H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.5(宽m，6H)，1.28(t，J＝8，3H)。将化合物BB3在200mL EtOH和50mL的3N NaOH(水溶液)中的溶液搅拌24小时。真空除去EtOH，把残余物溶于300mL水中，用EtOAc洗涤，弃去有机层。用1N HCl(水溶液)把水层酸化至pH2，然后用EtOAc重复提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到9.5g的白色结晶化合物BB4。1H NMR(CDCl3)7.98(d，J＝7，2H)，7.5(m，3H)，4.36(m，1H)，3.70(d，J＝3，1H)，2.30(m，1H)，2.0(m，1H)，1.9-1.3(宽m，7H)。
在室温下，将化合物BB4、(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.75g，1当量)、EDAC盐酸盐(5.0g)、DIEA(3当量)和150mL DCM的混合物搅拌5小时，用50mL NaHCO3(饱和的水溶液)和1N HCl(50mL)连续洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到白色固体泡沫(12.0g)。将固体原料从己烷-乙酸乙酯中结晶，得到为非对映体(S，S)的无色结晶化合物BB5(1.05g)。NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8，2H)，7.90(d，J＝7，2H)，7.62(t，J＝7，1H)，7.52(t，J＝7，2H)，7.38(d，J＝8，2H)，2.3(m，1H)，4.95(q，J＝8，1H)。通过X-射线分析确证化合物BB5的立体化学。浓缩母液，经柱层析法(硅胶；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残余物，得到第二个酰胺(R，S)非对映体。
将1.00g化合物BB5在MeOH中的溶液用NH4Cl(0.54g，5当量)和锌粉(4.5g，35当量)处理并在回流下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应物并蒸发滤液。将残余物用10％乙酸(1mL)处理，用碳酸氢钠中和并用EtOAc(3×50mL)提取产物。用水(15mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到为白色固体的化合物BB6(0.85g，MS m/e 472.6(MH+))。在室温下，将化合物BB6、DCM(9mL)和TEA(0.24g，0.0024mol)的溶液用DBC(0.453g，1.2当量)处理并搅拌6小时。用DCM(50mL)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经柱层析法(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，得到为白色固体的化合物BB7(1.05g)。
将化合物BB7在30mL MeOH和10mL 3N NaOH(水溶液)中的溶液搅拌24小时。真空除去MeOH，并把残余物溶于100mL水中，用EtOAc洗涤。用1N HCl(水溶液)把水层酸化至pH2并用EtOAc(3X)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到0.76g的白色结晶化合物6a。(ESI)m/z 628(游离酸，M-H-)。1H NMR(CDCl3)7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8，2H)，7.65(m，2H)，7.54(t，J＝8，2H)，7.25(m，6H)，7.12(d，J＝7，1H)，4.93(q，J＝7，1H)，4.08(d，J＝3，1H)，3.83(m，1H)，3.33(dd，J＝13和6，1H)，3.16(dd，J＝13和7，1H)，2.22(m，1H)，1.8-1.0(m，8H)。
使用实施例1的方法和本领域技术人员已知的合适的试剂和起始原料，可制备其它的本发明化合物，包括(但不限于)化合物 (M-H-) (M+H+)14-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺642-酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；24-[(2，4，6-三氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基) 676-磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；34-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 634-基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；64-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-628-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；6b 4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 628630基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；94-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 588-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-(α1S)-苯丙氨酸；10 4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 608-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；11 4-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(4-甲基苯基)磺酰 610-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；12 4-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 642-基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；13 4-[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯658-基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；14 4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰 666655基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；15 4-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-596-
氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；25 (4-苯甲酰基氨基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮 575 -杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；26 4-[[4-(2，5-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基]氨基]-N-[[2-- 740[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；27 4-[[(2，6-二氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基) 658 -磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；28 4-[[[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺 643 -酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；29 4-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]-N-[[(3S)-2-[(4-甲基苯基)- 617磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；30 4-(苯基甲氧基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮杂 561 -双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；31 4-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-N-[[2-[(4- 701 702甲基苯基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；34 4-[[[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺 611 612酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；35 3-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺 610 -酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；36 3-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯 635 636基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]苯丙氨酸；37 3-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺 644 645酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]苯丙氨酸；38 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-甲基-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-- 631氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]酪氨酸；39 4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-甲基-N-[[(3R)-2-(苯 -644基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；40 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂 -616双环[2.2.2]辛-5-烯-3-基]羰基]-L-酪氨酸；41 O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰基)-2- -617氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；42 4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2- -628氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；43 4-[(2，4，6-三氟苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)- 614 -2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；44 4-[(2，3，5，6-四氟苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)- -6342-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；48 4-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)- -6062-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；50 4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂 -563双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；50a 4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2- -563氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；51 4-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺酰-666基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；53 4-[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]羰基]氨 -669基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；53a 4-[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]羰基]氨 -669基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；54 4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-氟苯基)磺酰 648基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；55 4-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-[[2-[(4-氟苯基) -640磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；59 4-[(4-哌啶基羰基)氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂 -569
双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；60 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基 -631磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；61 4-[[(二甲基氨基)羰基]氨基]-N-[[2-(苯基磺酰基)-2--529氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；62a O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；62b O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-D-酪氨酸；62c O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-D-酪氨酸；62d O-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-氟-N-[[(3R)-2-(苯基磺酰 -635基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；64 4-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基 -542磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；65 4-[[(2-乙氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺 -656酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；67 4-[(环丙基羰基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮 -526杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；68 4-[[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2- 582(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；69 4-[(2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰-528基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；70 4-[[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基] -735羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；72 4-[[(1-甲基环丙基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰 -540基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；实施例24-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[(3S)-2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸(化合物8)在室温下，将化合物BB4(2.95g，1当量，如在实施例1中那样制备)、(S)-4-碘-苯丙氨酸盐酸盐(3.40g，1当量)、EDAC盐酸盐(2.5当量)和DIEA(3当量)在50mL DCM中的混合物搅拌5小时，用NaHCO3(饱和的水溶液)、1N HCl连续洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到白色固体泡沫，将其从己烷-乙酸乙酯中结晶，得到为非对映体(S，S)的无色结晶化合物CC1(55％收率)。1H NMR(CDCl3)7.90(d，J＝7，2H)，7.6(m，5H)，7.12(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8，2H)，4.88(q，J＝8，1H)，4.00(d，J＝4，1H)，3.81(d，J＝4，1H)，3.77(s，3H)，3.78(dd，J＝14和5，1H)，3.02(dd，J＝14和7，1H)，2.22(m，1H)，1.6-0.9(m，8H)。
在N2气氛下，向化合物CC1(0.64g)和0.41g 2，6-二甲氧基苯基硼酸(2当量)在20mL二甲氧基乙烷中的溶液中先后加入2mLK2CO3(水溶液)的2N溶液和Pd(PPh3)4(50mg)。在室温、N2气氛下，把混合物搅拌24小时，经柱层析法(硅胶；1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。分离为白色泡沫的化合物CC2(0.22g)。1H NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7，2H)，7.8-7.1(m，9H)，6.63(d，8，2H)，4.93(m，1H)，4.03(m，1H)，3.81(s，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，6H)，3.31(dd，J＝14和6，1H)，3.05(dd，J＝14和9，1H)，2.21(m，1H)，1.6-1.0(m，8H)。
将化合物CC2(0.2g)溶于20mL MeOH和3mL 3N NaOH(水溶液)中。把反应混合物搅拌过夜，然后用50mL H2O稀释，用EtOAc洗涤。用1N HCl把水层酸化至pH2并用EtOAc提取3x。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到0.12g为白色结晶固体的化合物8。(ESI)m/z 577(游离酸，M-H-)。 使用实施例2的方法和本领域技术人员已知的合适的试剂和起始原料，可制备其它的本发明化合物，包括(但不限于)化合物 (M-H-) (M+H+)18 4-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]- - 5922-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；18a 4-(2，6-二甲氧基苯基)-N-[[(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺591 592酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；23 4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙炔基]-N-[[2-[(4-甲基611-苯基)磺酰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；24 4-(苯基乙炔基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮杂 555-双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；32 4-(1H-吡咯-1-基)-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮 520-杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；33 4-苯基-N-[[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-氮杂双环 531-[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；45 O-(1，1-二甲基乙基)-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双 - 516环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；46 α(S)-[[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基] - 457羰基]氨基]-苯丁酸；58 4-(1，1-二甲基乙基)-N-[[2-(苯基磺酰基)-2-氮杂双 - 499环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸。
使用实施例7的方法和本领域技术人员已知的合适的试剂和起始原料，可制备本发明的其它化合物，包括(但不限于)化合物 (M+H+)63 O-[(二甲基氨基)羰基]-N-[[2-(2-噻吩基磺酰基)-2-氮杂双 536环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-酪氨酸；66 4-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-[[2-(2-噻吩基磺酰基)-2-氮 636杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；71 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[2-(2-噻吩基磺酰 637基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸；71a 4-[[(3，5-二氯-4-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[(3S)-2-(2-噻吩基 637磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]羰基]-L-苯丙氨酸。生物实验实施例如在下文描述的生物学研究所证实的和在表III和表IV中显示的，本发明化合物为用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。分枝细胞粘附实验(α4β1介导的粘附/VCAM-1)在4℃下，将Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重组hV CAM-1在4.0μg/mL下于0.05M NaCO3缓冲液pH9.0中(R & D系统)包衣过夜。将板在PBS中用1％BAS洗涤3次并在室温下于该缓冲液中封闭1小时。除去PBS并在2X浓度下加入待测的化合物(50μL)。将在37℃下用5μM Calcein AM分子探针(Molecular Probes)标记1小时的分枝细胞(50μL，2×106/mL)加入到每孔中并使之在室温下粘附1小时。用PBS+1％BAS将板洗涤3X并用100μL含有1％SDS的1M Tris pH8.0把细胞溶解15分钟。将板在485nm激发和530nm发射下读数。α4β7-K562细胞粘附试验(α4β7介导的粘附/VCAM-1)在4℃下，将Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重组hV CAM-1在4.0μg/mL下于0.05M NaCO3缓冲液pH9.0中(R & D系统)包衣过夜。将板在PBS中用1％BAS洗涤3次并在室温下于该缓冲液中封闭1小时。除去PBS并在2X浓度下加入待测的化合物(50μL)。将在37℃下用5μM Calcein AM分子探针(Molecular Probes)标记1小时的表达人α4β7的K562细胞的稳定细胞系(50μL，2×106/mL)加入到每孔中并使之在室温下粘附1小时。用PBS+1％BSA将板洗涤3X并用100μL含有1％SDS的1M Tris pH8.0溶解细胞15分钟。在485nm激发和530nm发射下对该板读数。表III分枝细胞结合于固定的V CAM-1的抑制作用
表IVK562细胞结合于固定的V CAM-1的抑制作用
当前述说明书讲授本发明原则，伴随提供用于阐明目的的实施例时，应理解本发明实践包括所有通常的变化、修改和/或改变，这些均在以下权利要求及其等价物范围内。
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体 式(I)其中Y选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-SO2-；R1选自R7和R8；R2、R3、R4和R5独立选自键、氢和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3个独立选自R9的取代基任选取代，前提是当形成单环，其中以下单环可从R2、R3、R4和R5形成时，则R2、R3、R4或R5可以仅为键；当R2和R3包括键和C1-8烷基或任选当R2和R3两者为C1-8烷基时，R2和R3与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R3和R4包括键和C1-8烷基或任选当R3和R4两者为C1-8烷基时，R3和R4与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的5-7元单环；当R3和R5包括键和C1-8烷基或任选当R3和R5两者为C1-8烷基时，R3和R5与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R4和R5包括键和C1-8烷基或任选当R4和R5两者为C1-8烷基时，R4和R5与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14独立选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基和(卤代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8链炔基在末端碳上用1-3个独立选自R14的取代基任选取代；R11选自氢和C1-8烷基；A为用1-2个独立选自R13的取代基任选取代的C1-4亚烷基；当R3为C1-8烷基时，A和R3与其每一个所连接的原子一起可以任选形成任选含有1-2个另外的独立选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R4为C1-8烷基时，A和R4与其每一个所连接的原子一起可以任选形成任选含有1个另外的选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R5为C1-8烷基时，A和R5与其每一个所连接的原子一起可以任选形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；和，B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自-C(O)-和-SO2-。
3.权利要求1的化合物，其中Y选自-SO2-。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自R7。
5.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立选自氢和C1-4烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立选自氢和甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中R6任选存在并且为1-2个独立选自以下的取代基R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)和R10-甲氧基。
10.权利要求1的化合物，其中R7选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的芳基和杂芳基卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
11.权利要求1的化合物，其中R10选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且其中芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自C1-8烷氧基的取代基任选取代。
12.权利要求1的化合物，其中R10选自环丙基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基，其中环丙基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基用1-4个独立选自以下的取代基任选取代氯、氟、溴、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基、-CF3和-OCF3，其中1，3-二氢-2H-异吲哚基用氧代基任选取代，其中2-氮杂双环[2.2.2]辛基用苯基磺酰基任选取代，并且其中苯基羰基取代基的苯基部分用1-2个独立选自甲氧基的取代基任选取代。
13.权利要求1的化合物，其中R12选自在末端碳上用R14任选取代的C1-8烷基和C2-8链炔基。
14.权利要求1的化合物，其中R12选自在末端碳上用R14任选取代的C1-4烷基和C2-4链炔基。
15.权利要求1的化合物，其中R12选自叔丁基和乙炔基，其中乙炔基在末端碳上用独立选自R14的取代基任选取代。
16.权利要求1的化合物，其中R14选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的芳基卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，并且其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
17.权利要求1的化合物，其中R11选自氢和C1-4烷基。
18.权利要求1的化合物，其中R11为氢。
19.权利要求1的化合物，其中A选自亚甲基和亚乙基。
20.权利要求1的化合物，其中B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-4亚烷基和C2-4亚烯基卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
21.权利要求1的化合物，其中B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
22.权利要求1的化合物，其中B1选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3并且其中B2选自-(CH2)2-。
23.权利要求1的化合物，其中B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
24.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体选自下式化合物 其中B1、R1、R3、R5、A和R6独立选自B1R1R3R5A R6(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2，4，6-Cl3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；CH2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Me)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Cl)Ph；(CH2)24-Tol H HCH 4-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-CF3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-OCF3)Ph；(CH2)24-Tol H HCH24-NHC(O)-(2-Br)Ph；(CH2)2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；CH2Ph H HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)4-TolHHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；CH2Ph HHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-TolHHCH24-CC-(4-叔丁基)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-CC-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-[4-C(O)-[2，5-(OMe)2]Ph]Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-CH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-OCH2-Ph；(CH2)24-TolHHCH24-NHC(O)-(2，4，6-异丙基3)Ph；(CH2)24-TolHHCH24-(1H-吡咯-1-基；(CH2)24-TolHHCH24-Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NH-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-(2，6-F2)Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)24-TolHHCH23-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HCH3CH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph CH3HCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，4，6-F4)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，3，5，6-F4)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-O-叔丁氧基；(CH2)2Ph HH(CH2)2-；(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚基-2-基)；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-CO2H)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，5-diMe-1H-吡咯-1-基)；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHSO2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-N(CH3)2；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(1-叔丁氧基羰基)4-哌啶基；(CH2)24-FPhHHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)24-FPhHHCH24-NHC(O)-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-4-吗啉基；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)N(异丙基)2；(CH2)2Ph HHCH24-叔丁基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-4-哌啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-NMe2；(CH2)2Ph HHCH23-F-4-[OCH2(2，6-Cl2)Ph]；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe2；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-叔丁基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-OMe)1-萘基；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-环丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2，2，3，3-Me4)环丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-异丙基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-SO2Ph)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)2Ph HHCH24-NHC(O)-(2-Me)环丙基；(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-diMe)Ph；(CH2)2Ph HHCH24-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(2，6-diMe)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-[2，6-(OMe)2]Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(4-氟-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)；(CH2)22-Thi HHCH24-NHC(O)-NMe2；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-NMe2；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-吗啉基)；(CH2)22-Thi HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)；(CH2)2Ph HHCH24-OC(O)-(4-Me-1-哌嗪基)；(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)h；(CH2)2Ph HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；(CH2)22-Thi HHCH24-N(Me)C(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-OCH2-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)22-Thi HHCH24-(1，3-二氢-1，3-氧代-2H-异吲哚-2-基)；(CH2)2Ph HHCH24-(1，3-二氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)；(CH2)22-Thi H H CH24-(1，3-二氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)；CH22-Thi H H CH24-NHC(O)-(3，5-Cl2)4-吡啶基；CH22-Thi H H CH24-NHC(O)-(2，6-Cl2)Ph；(CH2)2PhH H CH24-(1，1-dioxido-3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)；(CH2)2PhH H CH24-(4-氯-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)；和，(CH2)2PhH H CH24-(7，9-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)；
25.一种具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体 式(II)其中Y选自-C(O)-和-SO2-；R1选自R7和R8；R2、R3、R4和R5独立选自键、氢和C1-8烷基；其中C1-8烷基用1-3个独立选自R9的取代基任选取代，前提是当形成单环，其中以下单环可从R2、R3、R4和R5形成时，则R2、R3、R4和R5可以仅为键；当R2和R3包括键和C1-8烷基或任选当R2和R3两者为C1-8烷基时，R2和R3与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R3和R4包括键和C1-8烷基或任选当R3和R4两者为C1-8烷基时，R3和R4与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的5-7元单环；当R3和R5包括键和C1-8烷基或任选当R3和R5两者为C1-8烷基时，R3和R5与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；当R4和R5包括键和C1-8烷基或任选当R4和R5两者为C1-8烷基时，R4和R5与每一个所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元单环；R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R11，R12)、-C(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R7、R9、R10和R14独立选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12、R13和R17独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基和(卤代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8链炔基在末端碳上用1-3个独立选自R14的取代基任选取代；R11选自氢和C1-8烷基；A为用1-2个独立选自R13的取代基任选取代的C1-4亚烷基；当R3为C1-8烷基时，A和R3与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1-2个另外的独立选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R4为C1-8烷基时，A和R4与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1个另外的选自N、O和S的杂原子的5-7元单环；当R5为C1-8烷基时，A和R3与其每一个所连接的原子一起任选形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环；B选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；和，n为1-2的整数。
26.一种制备式(III)化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体的方法 其中R1选自R7和R8；R7、R10和R14独立选自用1-5个独立选自以下的取代基任选取代的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3，其中环烷基和杂环基用1-3个氧代取代基任选取代，并且其中芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分用1-5个独立选自以下的取代基任选取代卤素、C1- 8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；R8、R12和R17独立选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基和(卤代基)1-3(C1-8)烷基，其中C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8链炔基在末端碳上用1-3个独立选自R14的取代基任选取代；R150选自羟基、氨基、NO2和R6；R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11，R10)、-N(R11)C(O)-N(R11，R12)、-N(R11)C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R10)、-C(O)-N(R12，R17)、-C(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R11，R10)、-OC(O)-N(R11，R12)、-OC(O)-N(R12，R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基；R11选自氢和C1-8烷基；和B1和B2独立选自用1-2个独立选自以下的取代基任选取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N，N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3；该方法包括在适宜的偶合试剂、碱和溶剂存在下，使式(IV)化合物 式(IV)其中R16选自卤素、混合酸酐和羟基；与式(V)化合物反应， 式(V)形成式(II)化合物。
27.权利要求25的方法，其中R16选自羟基、碘、溴和NO2。
28.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下式化合物
29.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下式化合物
30.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下式化合物
31.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下式化合物
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物为有效的整联蛋白受体拮抗剂。
33.权利要求32的化合物，其中所述化合物为选择性α4整联蛋白受体拮抗剂。
34.权利要求33的化合物，其中所述α4整联蛋白受体选自α4β1和α4β7整联蛋白受体。
35.权利要求32的化合物，其中所述化合物为至少两种α4整联蛋白受体的拮抗剂。
36.权利要求35的化合物，其中所述两种α4整联蛋白受体选自α4β1和α4β7整联蛋白受体。
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物为用于治疗整联蛋白介导的疾病的有效药物，所述疾病可通过选择性抑制α4β1整联蛋白受体来缓解。
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物为用于治疗整联蛋白介导的疾病的有效药物，所述疾病可通过选择性抑制α4β7整联蛋白受体来缓解。
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物为用于治疗整联蛋白介导的疾病的有效药物，所述疾病可通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物为用于治疗选自炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病的整联蛋白介导的疾病的有效药物。
41.权利要求40的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、应激性肠道疾病、应激性肠道综合征、移植排斥和多发性硬化症。
42.权利要求40的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、应激性肠道疾病、应激性肠道综合征、移植排斥反应和多发性硬化症。
43.权利要求40的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、应激性肠道综合征和多发性硬化症。
44.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
45.一种药用组合物，它可通过使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合来制备。
46.一种用于治疗通过抑制α4整联蛋白受体来缓解的整联蛋白介导的疾病的方法，它包括给予需要此治疗的受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述抑制α4整联蛋白受体的化合物选自α4整联蛋白受体的选择性拮抗剂和至少两种α4整联蛋白受体的拮抗剂。
48.权利要求47的方法，其中所述α4整联蛋白受体选自α4β1和α4β7整联蛋白受体。
49.权利要求46的方法，其中抑制α4整联蛋白受体的化合物选自α4β1整联蛋白受体选择性拮抗剂、α4β7整联蛋白受体选择性拮抗剂和α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。
50.权利要求46的方法，其中所述整联蛋白介导的疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
51.权利要求46的方法，其中所述整联蛋白介导的疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、应激性肠道疾病、应激性肠道综合征、移植排斥反应和多发性硬化症。
52.权利要求46的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、应激性肠道疾病、应激性肠道综合征、移植排斥反应和多发性硬化症。
53.权利要求46的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、应激性肠道综合征和多发性硬化症。
54.权利要求46的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-约300mg/kg/天。
55.权利要求46的方法，该方法还包括给予需要此治疗的受治疗者治疗有效量的权利要求44的药用组合物。
56.权利要求55的方法，其中所述权利要求44的药用组合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-约300mg/kg/天。
57.权利要求1的化合物，其中所述R7选自甲苯基、苯基和噻吩基。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)氮杂－桥连－双环化合物式(I)及其药学上可接受的盐。化合物为有用的α
文档编号A61P37/02GK1449385SQ01814699
公开日2003年10月15日 申请日期2001年6月29日 优先权日2000年6月30日
发明者A·B·戴尔特金, B·E·马亚诺夫, W·J·赫克斯特拉, W·何, W·A·金尼 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司