治疗男性勃起功能障碍和增强性冲动的方法

专利名称：治疗男性勃起功能障碍和增强性冲动的方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及治疗男性勃起功能障碍和增强性冲动的方法。
相关申请本申请是美国专利申请号No.09/651,777，名称为“冶疗性腺机能减退的药物组合物和方法”，申请日期2000年8月30日的部分继续申请，共同由Unimed Pharmaceuticals，Inc.所有，该公司是本申请的唯一受让人。
本发明的背景技术A.男性的性行为、勃起功能障碍(“ED”)和性冲动1、性行为和ED此处所用的“性行为”一般指一个男性获得性冲动高潮、达到勃起或进行手淫或性交的能力。“阳痿”是一种不充分的性行为。此处所用的阳痿或“勃起功能障碍”一般指一个男性在达到勃起，并具有足够的硬度完成试图阴道插入次数的25％或以上方面的无能。
有4500万男性存在某种程度的勃起功能障碍。认为至少1000万美国男性-大约是成年人的9％-存在阳痿。这种比例随着年龄而增长。因此，在60岁年龄段约10％的男性受到阳痿的影响，在70岁年龄段约为25％，在80岁年龄段约为40％，在90岁年龄段超过50％。在年轻夫妇中，阳痿的发病率约为7％。三分之一接受药物治疗的老年男性也有勃起功能的困难。
在过去的10年间，对于阳痿病因的医学观点发生了一些变化。传统观点过去常将几乎所有阳痿的病因归于心理学因素。现在研究者估计70％至80％的阳痿病例主要是由医学难题引起的。阳痿的危险因素包括性腺机能减退、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、抑郁症及其它情绪和心理疾病、骨盆手术、肾衰竭、多发性硬化病、中风、某些型癫痫症和酒精中毒。另一种危险因素是服用任何种类的药物，包括心血管药物，影响中枢神经系统的药物、某种激素制剂、海洛因和可卡因。
目前，所有阳痿病例的90％是由VIAGRA(西地那非柠檬酸盐USP)治疗。在阳痿治疗中所用的其它药物包括，但不限于己酮可可碱(TRENTAL)、盐酸育亨宾(ACTIBINE、YOCON、YOHIMEX)、阿朴吗啡(UPRIMA)、前列地尔(MUSE系统、TOPIGLAN、CAVERJECT)、罂粟碱(PAVABID、CERESPAN)和酚妥拉明(VASOMAX、REGITINE)。
这些药品是通过各种生理机制起作用的。例如，阴茎勃起的生理机理包括性兴奋过程中海绵体中一氧化氮(“NO”)的释放。然后NO活化鸟苷酸环化酶，它可使环鸟苷酸单磷酸酯(“cGMP”)水平升高，海绵体平滑肌松弛，使血液流入。VIAGRA对分离的人海绵体没有直接的松弛作用，但是通过抑制5型磷酸二酯酶(“PDE5”)，它增强了NO的作用。PDE5可引起海绵体中cGMP的降解。当性兴奋引起局部NO释放时，西地那非对PDE5的抑制造成海绵体中cGMP水平的升高，引起海绵体平滑肌松弛和血液流入。比较而言，UPRIMA是一种作用于中枢神经系统的多巴胺受体兴奋剂。一旦UPRIMA被吸收，运输至大脑，它将引起一系列反应，导致雄性生殖器官的血流增加和勃起。根据本发明，睾酮在生理方面起一种有益的作用，并激发性刺激(即性冲动)和性行为。2、性刺激和性冲动术语“性行为”和“阳痿”描述生理作用，术语“性刺激”和“性冲动”描述心理作用。此处所用的“性冲动”或“性刺激”是通过性梦、性预期、调情和性交的持续时间、频率和程度测定的一种参数。
如上所述，尽管目前医生相信勃起功能障碍主要是由一种生理机理引起的，但某些病例仍是由心理原因造成的。而且，性冲动的降低也可以是阳痿经历的一种反应。不幸的是，诸如VIAGRA的药物是集中在达到和保持勃起的生理机理方面治疗勃起功能障碍的，它们在提高患有勃起功能障碍男性的性刺激或性冲动方面几乎没有或者没有作用。因此，仍需要在解决与性行为紊乱相关的生理和心理问题方面治疗这种疾病。
睾酮替代治疗应用于性腺机能减退男性的大量临床研究提供的有力的证据表明睾酮在性冲动和性行为两方面均起作用。例如，一些研究者已经报告睾酮替代治疗可增强性幻想、性唤醒和性欲，引起睡眠中和早晨的自发性勃起，射精，与伴侣一起或者无伴侣进行性活动，以及通过性交或手淫达到的高潮。通常参见Christiansen，睾酮的行为相关性，睾酮作用、缺乏、替代109-111(1998)。B.睾酮合成、代谢和调节睾酮是男性主要的循环雄激素，它由胆固醇合成。每天生成的6-7mg睾酮中，睾丸的大约5亿睾丸间质细胞分泌其中的95％以上。垂体产生的2种激素促黄体生成素(“LH”)和卵泡刺激素(“FSH”)是睾丸功能的发育和保持所必需的，并对睾酮生成起负调节作用。循环睾酮通过2种不同的途径代谢为不同的17-酮类固醇。睾酮可被5α-还原酶代谢为二氢睾酮(“DHT”)，或者被一种芳化酶络合物代谢为雌二醇(“E2”)。
在血液中循环的睾酮98％与蛋白结合。在男性中，大约40％与高亲和力性激素结合球蛋白结合(“SHBG”)。其余60％与白蛋白微弱地结合。因此，可从临床实验室获得大量的睾酮测定值。在此所用术语“游离”睾酮指血液中未与蛋白结合的睾酮。在此所用的术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加结合蛋白的睾酮。在此所用的术语“生物可利用的睾酮”指非SHBG结合睾酮，包括与白蛋白微弱结合的睾酮。
下表是UCLA-Harbor医疗中心总结的成年男性激素浓度正常值
表1正常男性的激素水平
文献报道睾酮半衰期的差异相当大，从10至100分钟。但是，研究者认为正常年轻男性的循环睾酮存在昼间差异。最大值出现在大约6:00至8:00am，白天水平下降。特征性分布图的最高睾酮水平为720ng/dL，最低水平为430ng/dL。但是，这种昼间循环的生理学意义如果有的话，目前尚不清楚。C.睾酮水平和性行为/行为因为已经显示出睾酮浓度的增长可改变性行为和性冲动，研究者已经研究了一些将睾酮传送给男性的方法。这些方法包括肌内注射(43％)、口服替代疗法(24％)、弹丸剂植入法(23％)和透皮贴剂(10％)。这些方法总结在表2中。
表2各种睾酮制剂的应用方式和用量
但是，目前所有睾酮替代疗法都存在一个或多个缺点。例如，皮下弹丸剂植入物和酯注射剂是疼痛的，并且需要就诊。多数方法，诸如口服/舌下/口腔制剂，存在不希望的药动学分布图-产生超生理性睾酮浓度，然后返回基线。透皮贴剂达不到最佳药动学特征，对于许多患者来说是麻烦的，而且与明显的皮肤刺激相关联。因此，尽管几十年来一直需要一种有效的睾酮替代方法学，但是仍未开发出可以克服这些难题的一种可选择的替代疗法。
本发明的总结本发明涉及一种透皮水醇睾酮凝胶制剂，它除了其它之外，通过提供所需要的药动学激素分布，并且几乎没有或者没有皮肤刺激，而克服了与其它睾酮传送机理相关的难题。这种凝胶通过提高男性睾酮水平，可用作一种改善性行为的方法，包括治疗勃起功能障碍和增强性冲动。另外，这种凝胶可与治疗勃起功能障碍的药物联合应用，诸如VIAGRA，以提高它们的疗效。
附图的简要说明附

图1(a)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗之前性腺机能减退男性的24小时睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图1(b)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗第一天性腺机能减退男性的24小时睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图1(c)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗30天性腺机能减退男性的24小时睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图1(d)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗90天性腺机能减退男性的24小时睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图1(e)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗180天性腺机能减退男性的24小时睾酮药动学分布图(由结束治疗组测定)。
附图1(f)是用5.0g/天AndroGel治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时睾酮药动学分布图。
附图1(g)是用10.0g/天AndroGel治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时睾酮药动学分布图。
附图1(h)是用睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时睾酮药动学分布图。
附图2(a)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗第1天性腺机能减退男性的24小时游离睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图2(b)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗第30天性腺机能减退男性的24小时游离睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图2(c)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗第90天性腺机能减退男性的24小时游离睾酮药动学分布图(由起始治疗组测定)。
附图2(d)是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗第180天性腺机能减退男性的24小时游离睾酮药动学分布图(由结束治疗组测定)。
附图2(e)是用5.0g/天AndroGel治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时游离睾酮药动学分布图。
附图2(f)是用10.0g/天AndroGel治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时游离睾酮药动学分布图。
附图2(g)是用睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0、1、30、90和180天24小时游离睾酮药动学分布图。
附图3是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天DHT浓度曲线图(由起始治疗组测定)。
附图4是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天DHT/T比率的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图5是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天雄激素总浓度(DHT+T)的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图6是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天E2浓度曲线图(由起始治疗组测定)。
附图7是接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天SHBG浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图8(a)是患有原发性性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天FSH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图8(b)是患有继发性性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天FSH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图8(c)是患有年龄相关性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天FSH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图8(d)是患有原因不明性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天FSH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图9(a)是患有原发性性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天LH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图9(b)是患有继发性性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天LH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图9(c)是患有年龄相关性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天LH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图9(d)是患有原因不明性腺机能减退并接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的男性0天至180天LH浓度的曲线图(由起始治疗组测定)。
附图10(a)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天性刺激记分的曲线图。
附图10(b)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天综合性欲记分的曲线图。
附图10(c)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天性愉悦(与一个伴侣)记分的曲线图。
附图11(a)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天性行为记分的曲线图。
附图11(b)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天勃起满意性能记分的曲线图。
附图11(c)是接受5.0g/天AndroGel、7.5g/天10.0g/天AndroGel或睾酮贴剂治疗的性腺机能减退男性0天至180天勃起百分率记分的曲线图。
本发明的详细描述尽管可用许多不同的形式实现本发明，但仍在此讨论几个特殊实施方式，应当理解这里的公开仅仅是本发明原理的一个例证，并不是要将本发明限制于此处举例说明的实施方式中。
本发明涉及一种透皮给药的药物组合物，它在一种水醇凝胶中含有睾酮，用于治疗勃起功能障碍和性冲动缺乏。在本发明较宽的方面，可应用睾酮合成代谢和分解代谢途径中的其它类固醇(例如雄甾烯二酮、雄甾烯二醇、脱氢表雄甾酮、孕烯醇酮和DHT)。这种凝胶含有一种或多种低级醇，诸如乙醇或异丙醇；渗透增强剂；增稠剂和水。另外，本发明可任选地包括盐、润肤剂、稳定剂、抗菌剂、香料和推进剂。
惯用语“渗透增强剂”指可促进药物传送过皮肤的一种药剂。这些药剂也可称为促进剂、辅助剂和吸收促进剂，并在此将它们统称为“增强剂”。这些药剂包括不同作用机理的药剂，它们具有提高药物溶解度和扩散性的功能，以及它们可通过改变角质层保持水分的能力、软化皮肤、改善皮肤渗透性、充当渗透助剂或毛囊开启剂、或改变诸如边界层的皮肤状态而增强透皮吸收作用。
本发明的渗透增强剂是脂肪酸的功能衍生物，它包括脂肪酸的等排变型，或者脂肪酸或其等排变型的羧基功能基的非酸衍生物。在一个实施方式中，脂肪酸的功能衍生物为一种不饱和链烷酸，其中-COOH基是被其一种功能衍生物取代，诸如醇、多元醇、酰胺及其取代衍生物。术语“脂肪酸”指具有4至24个碳原子的脂肪酸。
非限制的渗透增强剂的实例包括C8-C22脂肪酸，诸如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，诸如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，诸如油酸乙酯、十四酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8二元酸的二(低级)烷基酯，诸如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单酸甘油酯，诸如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧乙氧基)乙醇；二甘醇一甲基醚；聚环氧乙烷的烷芳醚；聚环氧乙烷一甲基醚；聚环氧乙烷二甲基醚；二甲亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰醋酸酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。
在此所用的增稠剂包括阴离子聚合物，诸如聚丙烯酸(CARBOPOL，由B.F.Goodrich Specialty Polymers andChemicals Division of Cleveland，Ohio生产)、羧甲基纤维素等等。另外的增稠剂、增强剂和助剂通常可在《Remington’s药学和实践》，Meade Publishing Co.，《美国药典/国家处方集》中找到。
此组合物的用量是“药理学的有效量”。其含义是指此组合物中睾酮的浓度可在此凝胶应用期间传送治疗水平的药物。这种传送依赖于许多变量，包括使用单个剂量单位的时间周期、睾酮从凝胶中的流出率、应用位点的表面积等。根据此药物通过凝胶的流出率，以及应用和未应用增强剂时通过皮肤的流出率，可经过试验测定必需的睾酮用量。
最近在美国已经生产出这样一种睾酮凝胶，商品名为AndroGel，公司为伊利诺州Deerfield的Unimed Pharmaceuticals，Inc.，它为本申请的受让人。在一个实施方式中，此凝胶包含下列物质，含量为近似值表3AndroGel的组成
*相当于67g乙醇本领域的技术人员应当理解到在本发明的精神和范围内，此制剂中成分的含量可以改变。例如此组合物可含有约0.1至10.0g睾酮、约0.1至5.0g CARBOPOL、约0.1至5.0g十四酸异丙酯和约30.0至98.0g乙醇。
使用者将治疗有效量的凝胶擦在给定面积的皮肤上。含有水醇凝胶的这种亲脂性睾酮的组合物可促使此睾酮进入皮肤的外层，在这里它被吸收，然后慢慢释放入血流中。从本文提供的数据可看出，本发明的凝胶具有缓释作用。
可通过标准的药学方法测定此睾酮的毒性和治疗效力，例如测定LD50(使总体50％致死的剂量)和ED50(在总体50％中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用的剂量比为治疗系数，它可表达为LD50/ED50。优选治疗系数(induces)大的化合物。尽管可应用具有毒副作用的化合物，但应当小心地设计传送系统，使这种化合物对准被影响的组织位点，以使对未影响的细胞潜在的损害最小化，由此减小副作用。
下面的实施例对本发明进行进一步的举例说明，不应将这些实施例理解为是对本发明的任何限制。在此特将本申请中所有引用的参考文献合并为参考。除非另作说明，实现本发明将应用药理学和药剂学中的常用方法，这些方法是在本领域技术的范围内。
实施例实施例1改善性腺机能减退男性性行为和增强性冲动的方法本发明的一个实施方式涉及AndroGel的透皮应用，它作为增强性腺机能减退男性性行为和性冲动的一种方法，它不会产生明显的皮肤刺激。
在此实施例中，在美国的16个中心招募性腺机能减退的男性，对其进行研究。患者年龄在19至68岁之间，筛选时单个清晨血清睾酮水平低于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。总共纳入227名患者随机筛选73、78和76名患者分别接受5.0g/天AndroGel(传送至皮肤的睾酮为50mg/天，其中约10％或5mg被吸收)、10.0g/天AndroGel(传送至皮肤的睾酮为100mg/天，其中约10％或10mg被吸收)或ANDRODERM睾酮贴剂(“T贴剂”，传送睾酮为50mg/天)治疗。
如下表所示患者基线的特征在组间没有明显的差异。
表4.性腺机能减退男性基线的特征
41％的受试者(93/227)先前没有接受过睾酮替代治疗。在筛选访视前，先前治疗的性腺机能减退男性从睾酮酯注射中退出至少6周，并口服或透皮应用雄激素4周。除了性腺机能减退外，通过病史、查体、全血细胞计数、尿液分析和血清生化检查明确受试者健康状况良好。如果受试者在服用降脂药或镇定剂，在纳入前使其用药剂量至少稳定3个月。在研究期间小于5％的受试者服用补充的钙和维生素D。
受试者没有慢性病史、酗酒史或滥用药物史。他们的直肠检查正常，PSA水平小于4ng/ml，尿流率为12mL/s或者更高。如果患者患有可影响睾酮吸收的泛化的皮肤疾病或者先前有ANDRODERM贴剂皮肤过敏史者，他们将被排除。体重小于他们理想体重80％或者超过理想体重140％的受试者也将排除。
进行随机、多中心、平行对照研究，比较ANDRODERM睾酮贴剂与2种剂量的AndroGel。此研究对于AndroGel剂量是双盲试验，而对于睾酮贴剂组是开放的。在前3个月的研究(第1天至90天)中，受试者随机接受5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel或者2个非阴囊贴剂。在后3个月(91天至180天)中，这些受试者应用下面其中一种治疗5.0g/天AndroGel、10.0g/天AndroGel、7.5g/天AndroGel或者2个非阴囊贴剂。在60天时测定应用AndroGel患者的治疗前单次治疗前血清睾酮，如果其水平是在正常范围300至1000ng/dL(10.4至34.7nmol/L)内，他们将继续保持在他们的起始剂量上。睾酮水平小于300ng/dL并且起始应用5.0g/天AndroGel的患者，以及睾酮水平大于1000ng/dL并且接受10.0g/天AndroGel的患者，在91天至180天重新安排接受7.5g/天AndroGel治疗。
因此，在90天根据60天时治疗前血清睾酮水平，在AndroGel组进行剂量调节。5.0g/天AndroGel组的20名患者的剂量提高至7.5g/天。10.0g/天AndroGel组的20名患者的AndroGel剂量减小至7.5g/天。因为不能耐受贴剂，睾酮贴剂组的3名患者转而应用5.0g/天AndroGel。1名10.0g/天AndroGel受试者被调节接受5.0g/天，并且1名5.0g/天AndroGel受试者的剂量调节为2.5g/天。因此纳入91天至180天研究的受试者数量由51名接受5.0g/天AndroGel的受试者、40名接受7.5g/天AndroGel的受试者、52接受10.0g/天AndroGel的受试者和52继续接受ANDRODERM贴剂的受试者组成。因此在此实施例中可在两个方面描述治疗组的特征，即“起始”或者“结束”治疗组。受试者在0、30、60、90、120、150和180天返回研究中心进行临床检查、皮肤刺激和不良事件的评定。A.AndroGel和ANDRODERM贴剂将大约250g AndroGel包装在多次剂量玻璃瓶中，它在每次泵启动时传送2.25g凝胶。向应用5.0g/天AndroGel睾酮的患者分发1瓶AndroGel和1瓶安慰剂凝胶(含有赋形剂，但不含睾酮)，同时向接受10.0g/天AndroGel的患者分发2瓶活性AndroGel。然后，指导这些患者将玻璃瓶内容物交替应用于右侧和左侧上臂/肩部，以及右侧和左侧侧腹部。例如，在研究的第1天，患者2次开启一个瓶，左侧和右侧上臂/肩部各用1次；2次开启第二个瓶，左侧和右侧腹部各用1次。在随后的治疗天中，应用正相反。在整个研究中交替使用治疗位点。凝胶应用于皮肤后，此凝胶在数分钟内干燥。在使用后患者立刻用肥皂和水彻底冲洗他们的手。
7.5g/天AndroGel组以开放的形式给药。90天后，对于滴定为AndroGel7.5g/天的受试者，向这些患者提供3瓶，一瓶含有安慰剂，另两瓶为AndroGel。指导这些受试者开启1次安慰剂瓶和3次AndroGel瓶，将它们应用于上述身体四个不同的位点。按照上述相同的顺序每天轮流应用这些位点。
在此研究中将每个可传送睾酮2.5mg/天的ANDRODERM睾酮贴剂提供给约三分之一的患者。指导这些患者将2个睾酮贴剂应用于背部、腹部、上臂或大腿清洁干燥的皮肤，每天一次。应用位点交替更换，相同位点的时间间隔约为7天。
在对患者进行评价的研究日期，在完成给药前评价后再应用此凝胶/贴剂。其余日期在8:00a.m.左右使用此睾酮凝胶或贴剂，进行180天。B.研究方法和结果1、激素药动学在0、1、30、90和180天，于AndroGel或贴剂应用前30、15和0分钟，以及应用后2、4、8、12、16和24小时抽取这些患者的多份血样，测定睾酮和游离睾酮。另外，受试者在60、120和150天回访，在应用凝胶或贴剂前抽取单份血样。在0、30、60、90、120、150和180天，于凝胶应用前，测定所采集血样的血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG。在测定前将测定所有激素的血清冷冻于-20℃下。如果可能，用相同的检测方法测定一名患者每个激素的所有血样。然后在UCLA-Harbor医疗中心的内分泌研究实验室进行此激素的检测。
下表总结了药动学参数，这些参数是每个患者都要测定的。
表5药动学参数
a.睾酮药动学(1)方法用乙酸乙酯和己烷提取后，通过特异放射免疫测定法(“RIA”)，应用ICN(Costa Mesa，CA)的试剂测定血清睾酮水平。睾酮RIA中应用的抗血清的交叉反应性对于DHT为2.0％，对于雄甾烯二酮为2.3％，对于3-β-雄甾烷二醇为0.8％，对于本胆烷醇酮为0.6％，而且对于所有其它试验类固醇小于0.01％。此方法测定的血清睾酮的下限值(“LLQ”)为25ng/dL(0.87nmol/L)。通过含变动量睾酮(0.9nmol/L至52nmol/L)的增敏类固醇的游离血清，测定这种睾酮测定法的平均准确度，它为104％，范围为92％至117％。这种睾酮测定法的试验内和试验间系数分别为7.3和11.1％，在成年男性正常范围内。在UCLA-Harbor医疗中心测定的正常成年男性中睾酮的浓度为298至1043ng/dL(10.33至36.17nmol/L)。(2)基线浓度如表6(a)-6(b)和附图1(a)所示，基线的24小时睾酮平均血清浓度(Cavg)在组中是相似的，并且低于成人正常范围。而且一天中血清浓度的变化(分别根据24小时内最大和最小浓度，Cmax和Cmin)在三组中也相似。附图1(a)显示平均睾酮水平的最大水平出现在8至10a.m.(即0至2小时)，在8至12小时后出现最小水平，表明存在血清睾酮水平昼间的轻微变化。每组中大约三分之一患者0天的Cavg在成年男性正常下限范围内(5.0g/天AndroGel组24/73、10.0g/天AndroGel组26/78和睾酮贴剂组25/76)。入组时除了3个受试者外，所有受试者均符合入选标准，即血清睾酮小于300ng/dL(10.4nmol/L)。
表6(a)起始治疗组的基线药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围*)
表6(b)结束治疗组的基线药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围*)(3)第1天附图1(b)和表6(c)-(d)显示首次应用透皮睾酮后三个起始治疗组的药动学分布图。一般情况下，用AndroGel和睾酮贴剂治疗所产生睾酮浓度的增长足以使患者仅在数小时内就达到正常范围。但是，甚至在第1天，AndroGel和贴剂组的药动学分布图明显不同。睾酮贴剂组的血清睾酮升高最快，在约12小时(Tmax)时达到最大浓度(Cmax)。相反，应用AndroGel后血清睾酮水平稳步地升高到正常范围，5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGe)组分别在22和16小时达到Cmax水平。
表6(c)起始治疗组第1天睾酮药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围*)表6(d)结束治疗组第1天睾酮药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围*)(4)第30、90和180天附图1(c)和1(d)显示AndroGel治疗患者30天和90天独特的24小时药动学分布图。在AndroGel组中，给药后不久血清睾酮水平出现小而易变的增长。然后睾酮水平返回到一个相对恒定的水平。相反，在睾酮贴剂组，在开始的8至12小时患者表现为升高，在另8个小时稳定在高水平，然后下降到前一天的基线水平。另外，在30和90天应用凝胶后，10.0g/天AndroGel组的Cavg为5.0g/天AndroGel组的1.4倍，是睾酮贴剂组的1.9倍。睾酮贴剂组的Cmin基本上低于正常范围的下限。在30天，睾酮贴剂组的蓄积率为0.94，显示没有蓄积。5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组的蓄积率分别为1.54和1.9，明显较高。三组间蓄积率的差异在90天时仍持续存在。此数据表明AndroGel制剂的有效半衰期长于睾酮贴剂。
附图1(e)显示治疗组180天的24小时药动学分布图。一般来说，如表6(e)所示，在继续他们的起始随机治疗组的患者中所获得的血清睾酮浓度和药动学参数与30天和90天的相似。表6(f)显示转变至7.5g/天AndroGel组的患者不均匀。先前为10.0g/天组的患者血清睾酮水平趋于高于先前为5.0g/天组的患者。在180天，在90天转为7.5g/天的10.0g/天组患者的Cavg为744ng/dL，它是转为7.5g/天的5.0g/天组患者Cavg为450ng/dL的1.7倍。尽管5.0g/天的剂量向上调节了2.5g/天，成为7.5g/天，但其Cavg仍低于保留在5.0g/天组中的Cavg。在10.0g/天转为7.5g/天组中，其Cavg与仍保留在10.0g/天组中没有进行剂量调节的患者获得的Cavg相似。这些结果暗示许多反应差者可能确实是依从性差的患者。例如，如果一名患者没有适当地使用AndroGel(例如优先取自安慰剂包装或者洗澡前不久使用)，那么提高剂量将不会使疗效有任何的增大。
附图1(f)-(h)是5.0g/天AndroGel组、10.0g/天AndroGel组和睾酮贴剂组在0、1、30、90和180天的药动学分布图的比较。一般来说，睾酮贴剂组的平均血清睾酮水平在整个治疗期间保持在正常范围的下限，5.0g/天AndroGel组的平均血清睾酮水平保持在约490-570ng/dL，并且10.0g/天AndroGel组的保持在约630-860 ng/dL。
表6(e)起始治疗组第1天睾酮药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围)
表6(f)结束治疗组第30、90、180天睾酮药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围)(5)AndroGel的剂量均衡性表6(g)显示按照算术平均数计算的第30、90和180天AUC0-24高于治疗前基线的值(净AUC0-24)。为了评定剂量均衡性，将“冶疗”作为唯一的因子，根据对数变换的AUCs进行生物等效性评定。减去睾酮内源性分泌的影响值(0天的AUC)，并为达到应用剂量的2倍差异而进行调节，然后比较AUCs。第30天的AUC比率为0.95(90％C.I.0.75-1.19)，第90天的AUC比率为0.92(90％C.I.0.73-1.17)。当将第30天和第90天的数据结合时，AUC比率为0.93(90％C.I.0.79-1.10)。
这些数据显示AndroGel治疗的剂量均衡性。AUC0-2430天或90天较0天增长的几何均数，10.0g/天组是5.0g/天组的2倍。每2.5g/天的AndroGel可使血清睾酮Cavg水平平均增长125ng/dL。换句话说，数据显示0.1g/天的AndroGel可平均产生血清睾酮浓度5ng/dL的增长。剂量均衡性可辅助医师进行剂量调节。因为AndroGel是以2.5g小包装的形式提供的(含有25mg睾酮)，每2.5g小包装将使血清总睾酮的Cavg平均增长125ng/dL。表6(g)应用透皮睾酮后第30、90和180天的净AUC0-24(nmol*h/L)
10.0g/天组和5.0g/天组获得的AUC0-24较治疗前基线的增长分别约为睾酮贴剂组所得结果的2.7倍和1.7倍。这些数字也提示，ANDRODERM贴剂所产生Cavg的增长约为180ng/dL，它与约3.5g/天的AndroGel相当。b.血清游离睾酮浓度的药动学(1)方法经过一整夜的平衡渗析法后，应用与睾酮测定相同的RIA试剂，通过渗析液的RIA测定血清游离睾酮。应用平衡渗析法估计血清游离睾酮的LLQ为22pmol/L。当在成年男性范围内升高睾酮剂量以增敏不含类固醇的血清时，回收游离睾酮增长的量，其偏离系数的范围为11.0-18.5％。对于正常成年男性值来说，试验内和试验间游离睾酮的系数分别为15％和16.8％。UCLA-Harbor医疗中心估计的正常成年男性游离睾酮浓度的范围为3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。(2)药动学结果一般来说，如表7所示，血清游离睾酮的药动学参数反映出血清总睾酮的参数如上所述。在基线(0天)，三组中平均血清游离睾酮浓度(Cavg)相似，均在成年男性范围的下限。最大血清游离睾酮浓度出现在8至10a.m.之间，最小值出现在大约8至16小时之后。此数据与血清睾酮昼间轻度变化一致。
附图2(a)显示第1天三个治疗组24小时药动学分布图。在应用睾酮贴剂后，血清游离睾酮水平在12小时出现峰值，较AndroGel组的峰值约早4小时。然后睾酮贴剂组的血清游离睾酮水平下降，而AndroGel组的血清游离睾酮水平继续升高。
附图2(b)和2(c)显示30天和90天AndroGel治疗组游离睾酮的药动学分布图，它与单独睾酮的分布图相似。应用AndroGel后，三组中平均血清游离睾酮水平在正常范围内。与总睾酮结果相似，10.0g/天组获得的游离睾酮Cavg是5.0g/天组的1.4倍，是睾酮贴剂组的1.7倍。而且，睾酮贴剂的蓄积率明显低于5.0g/天AndroGel组和10.0g/天AndroGel组。
附图2(d)显示180天结束治疗组的游离睾酮浓度。通常，此游离睾酮浓度与血清睾酮相似。在仍保持在三个起始随机组的受试者中，其24小时药动学参数与30天和90天的相似。而且，在接受7.5g/天AndroGel的受试者中，这个组是不均匀的。剂量从5.0上调至7.5g/天的患者与那些仍保留在5.0g/天组的患者相比，其游离睾酮Cavg低29％。剂量从10.0下调至7.5g/天的患者与那些仍保留在10.0g/天组的患者相比，其游离睾酮Cavg高11％。
附图2(e)-(g)显示三组中完成180天治疗的受试者的游离睾酮浓度。游离睾酮水平与睾酮的一致。所有三组中平均游离睾酮水平在正常范围内，10.0g/天组游离睾酮水平高于5.0g/天和睾酮贴剂组。
表7结束治疗游离睾酮药动学参数(Mean±SD)
*中位数(范围)c.血清DHT浓度用高锰酸钾处理样品，然后提取，通过RIA测定血清DHT。DHT测定的方法和试剂由DSL(Webster，TX)提供。在测定DHT的RIA中所用的抗血清的交叉反应性对3-β-雄甾烷二醇是6.5％，对3-α-雄甾烷二醇是1.2％，对3-α-雄甾烷二醇葡萄糖酐是0.4％，对睾酮是0.4％(用高锰酸钾处理并提取后)，对其它试验类固醇小于0.01％。通过用35nmol/L(1000Pg/dL)睾酮增敏不含类固醇的血清，并将此样品通过DHT测定，以进一步证实对睾酮的交叉反应性低。甚至根据大于35nmol/L睾酮增敏的结果小于0.1nmol/L DHT。在此测定中血清DHT的LLQ为0.43nmol/L。通过用从0.43nmol/L至9nmol/L的不同量的DHT增敏不含类固醇的血清测定这种DHT试验的平均精度(回收)，它为101％，其范围为83至114％。对于正常成年男性范围，此DHT试验的试验内和试验间的偏离系数分别为7.8和16.6％。UCLA-Harbor医疗中心测定的正常成年男性DHT范围为30.7-193.2ng/dL(1.06至6.66nmol/L)。
如表8所示，治疗前平均血清DHT浓度在36至42ng/dL之间，三个起始治疗组中它接近正常范围的下限。在治疗前无一患者的DHT浓度超过正常范围的上限，尽管几乎一半患者(103名)的浓度低于下限。
附图3显示治疗后，与不同治疗组关联的平均DHT浓度之间的差异具有统计学意义，接受AndroGel患者的平均DHT浓度高于应用贴剂的患者，并且平均血清DHT浓度具有剂量依赖性。特别是，应用睾酮贴剂后，平均血清DHT水平升高至基线的1.3倍左右。与其相比，在应用5.0g/天AndroGel和10.0g/天AndroGel后，其血清DHT分别升高至基线的3.6倍和4.8倍。
表8起始治疗组各观察日的DHT浓度(ng/dL)(Mean±SD)
DHT浓度的增长可能归因于皮肤中5α-还原酶的浓度和定位。例如，阴囊皮肤中大量的5α-还原酶推测可引起TESTODERM贴剂DHT浓度的升高。相反，ANDRODERM和TESTODERM TTS贴剂几乎不引起DHT水平的变化，因为贴剂的表面积小，而且非阴囊皮肤中几乎没有5α-还原酶。推测AndroGel可引起DHT的升高，因为此凝胶用于皮肤相当大的面积，而且使睾酮接受更多的酶。
到目前为止，还没有报道升高的DHT水平具有任何不良临床影响。而且这种证据提示DHT水平的升高可抑制前列腺癌。d.DHT/T比率UCLA-Harbor医疗中心报告正常成年男性的DHT/T比率为0.052-0.328。在此实施例中，0天三种治疗的平均比率在正常范围内。如附图4和表9所示，经过180天的观察期，发现存在治疗和浓度的依赖性升高。尤其是，AndroGel治疗组显示DHT/T比率升高最大。但是，所有观察日各治疗组的平均比率保持在正常范围内。
表9起始治疗组各观察日的DHT/T比率(Mean±SD)
e.总雄激素(DHT+T)UCLA-Harbor医疗中心已测定正常总雄激素浓度为372至1350ng/dL。如附图5和表10所示，所有三组给药前平均总雄激素浓度低于治疗前0天正常范围的下限。两个AndroGel组所有治疗观察日的总雄激素浓度在正常范围内。相反，接受睾酮贴剂的患者60天和120天的平均浓度几乎不在正常范围内，而且30、90、150和180天的低于正常下限。表10起始治疗各观察日的总雄激素(DHT+T)(ng/dL)(Mean±SD)
f.E2浓度应用ICN(Costa Mesa，CA)的试剂，通过一种不提取的直接试验测定血清E2的浓度。E2试验内和试验间的偏离系数分别为6.5和7.1％。UCLA-Harbor医疗中心报告平均E2浓度为7.1至46.1pg/mL(63至169pmol/L)，它是成年男性的正常范围。E2的LLQ为18pmol/L。E2抗体的交叉反应性对雌酮为6.9％，对马萘雌酮为0.4％，对其它试验类固醇均小于0.01％。通过E2升高的量(18至275pmol/L)增敏不含类固醇的血清而评定此E2试验的精度。与增加的量相比，E2的平均回收为99.1％，范围为95至101％。
附图6显示整个180天研究中的E2浓度。所有三个治疗组的治疗前平均E2浓度是23-24pg/mL。在研究期间，E2水平的增长，在治疗过程中的睾酮贴剂组为9.2％，在5.0g/天AndroGel组为30.9％，在10.0g/天AndroGel组为45.5％。所有平均浓度是在正常范围中。
表11起始治疗各观察日雌二醇浓度(pg/mL)(Mean±SD)
相信E2在正常骨的维持方面是重要的。另外，E2对血清脂质分布具有积极作用。g.血清SHBG浓度应用从Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)获得的一种荧光免疫分析法(“FIA”)测定血清SHBG水平。其试验内和试验间系数分别为5％和12％。其LLQ为0.5nmol/L。UCLA-Harbor医疗中心测定的SHBG试验成年男性正常范围为0.8至46.6nmol/L。
如附图7和表12所示，三个治疗组基线的血清SHBG水平相似，并均在成年男性正常范围中。在任何治疗访视日期，没有一个治疗组较基线水平有较大的变化。睾酮替代治疗后，三组的血清SHBG水平均表现出一个小的下降。最明显的变化出现在10.0g/天AndroGel组。
表12起始治疗各观察日SHBG浓度(nmol/L)(Mean±SD)
h.促性腺激素应用Delfia(Wallac，Gaithersburg，MD)的试剂，通过高灵敏特异性固相FIA测定法测定血清FSH和LH。LH和FSH荧光免疫法的试验内偏离系数分别为4.3和5.2％，LH和FSH的试验间偏离系数分别为11.0％和12.0％。对LH和FSH测定来说，所测定的LLQ为0.2IU/L。用相同的方法测定同一受试者的所有样本。UCLA-Harbor医疗中心报告的成年男性LH正常范围为1.0-8.1U/L，FSH正常范围为1.0-6.9U/L。(1)FSH表13(a)-(d)显示按照性腺机能障碍的原因(1)原发性、(2)继发性、(3)年龄相关或(4)原因不明所列出的整个180天治疗中FSH的浓度。
原发性性腺机能障碍的患者显示一种完整的反馈机制，因为其血清睾酮浓度低与FSH和LH高相关联。但是因为睾丸或其它衰竭，高LH浓度不能有效地刺激睾酮的生成。
继发性性腺机能障碍包括特发性促性腺激素或LH释放激素缺乏。因为继发性性腺机能障碍患者未显示存在完整的反馈途径，所以较低的睾酮浓度与升高的LH或FSH水平无关联。因此，这些男性血清睾酮水平低，而促性腺激素却在正常至下限范围内。
性腺机能障碍可以是与年龄相关的。约在20至30岁后男性平均血清睾酮出现缓慢而持续的下降。老年男性未治疗的睾酮缺乏可导致许多生理学变化。其净结果是老年性性腺机能障碍，或者是通常所指的“男性绝经”。
如上所述，原发性性腺机能障碍的患者存在一种完整的反馈抑制途径，但睾丸不分泌睾酮。结果，升高的血清睾酮水平应当造成血清FSH浓度的下降。在此实施例中，共有94名患者确定患有原发性性腺机能障碍。对于这些患者，三个治疗组中0天的平均FSH浓度为21-26mlU/mL，在正常范围的上限之上。如附图8(a)和表13(a)所示，在三个治疗组中平均FSH浓度在治疗期间均下降。但是，仅是10.0g/天AndroGel组的平均浓度在前90天的治疗期间降低至正常范围内。10.0g/天AndroGel组的治疗在约120天时达到稳定状态。应用5.0g/天AndroGel的患者的平均FSH浓度开始时出现下降，在30天时下降结束；在120天时出现另一个下降相，并持续至治疗结束。接受睾酮贴剂的患者的平均FSH浓度在30天后达到稳定状态，但明显高于正常范围。表13(a)起始治疗组原发性性腺机能障碍患者各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(Mean±SD)
继发性性腺机能障碍患者缺乏睾酮负反馈系统。如附图8(b)所示，44名确定为继发性性腺机能障碍患者的平均FSH浓度在治疗期间下降，尽管对于睾酮贴剂来说这种下降没有统计学意义。5.0g/天AndroGel组的患者在30天时平均FSH浓度下降约35％，至60天时没有任何进一步明显的下降。90天后，患者平均FSH浓度缓慢地返回到治疗前的水平。至30天时，10.0g/天AndroGel组所有患者FSH浓度低于下限。表13(b)起始治疗组继发性性腺机能障碍患者各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(Mean±SD)
25名患者诊断为年龄相关性腺机能障碍。如附图8(c)所示，5.0g/天AndroGel组治疗前平均FSH浓度大于正常范围。这组平均浓度在30天时在正常范围内，在90和180天时下降超过50％。10.0g/天AndroGel组FSH平均浓度的下降表明存在较快的反应。所有6名患者的浓度在30天时下降至正常下限以下，并且在研究期间保持在此水平。接受睾酮贴剂的6名患者的平均FSH水平表现不一致，但随着治疗，其总趋势是FSH水平下降。表13(c)起始治疗组年龄相关性腺机能障碍患者各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(Mean±SD)
此研究中有64名患者患有无法分类的性腺机能障碍。如附图8(d)所示，在三个组中这些患者的FSH浓度均下降明显，而且比较快，10.0g/天AndroGel组的下降最大。30天时10.0g/天AndroGel组的平均FSH浓度的下降接近90％，并且至180天时仍保持这种结果。5.0g/天AndroGel组平均FSH浓度下降在30天时约为75％，并在治疗的其余时间保持在这种水平。21名接受睾酮贴剂的患者，其平均FSH浓度在30天时下降50％，这种趋势继续至90天，此时其浓度约为治疗前值的三分之一。表13(d)起始治疗组原因不明性腺机能障碍患者各观察日的FSH浓度(mlU/mL)(Mean±SD)
数据显示FSH分泌的反馈抑制在所有四个分组中起一定程度的作用。原发性性腺机能减退人群在FSH水平的下降程度和比例两方面均呈现剂量依赖性。在继发性和年龄相关组中这种反馈作用的灵敏度降低，这是因为只有最高的睾酮剂量才对FSH分泌具有有意义且长时间的影响。相反，未分类组患者的反馈抑制途径甚至对最低剂量的外源性睾酮也具有相当的感应性。(2)LH还分别测定了相同的四个分组LH对睾酮的反应。表14(a)-(d)显示整个治疗期间的LH浓度。
如附图9(a)和表14(a)所示，原发性性腺机能障碍患者治疗前LH浓度约为正常范围上限的175％。治疗期间所有组的平均LH浓度均下降。然而，仅AndroGel组使平均LH浓度下降得足够多，而降至正常范围内。与FSH相似，在LH反应的比例和程度两方面，接受AndroGel治疗的原发性性腺机能障碍男性均显示出剂量依赖性。表14(a)原发性性腺机能障碍患者各观察日的LH浓度(mlU/mL)(Mean±SD一览表)
继发性性腺机能障碍男性对外源性睾酮敏感性低。对于44名确定为继发性性腺机能障碍患者，治疗前平均浓度均在正常范围下限内。在这三种治疗期间，平均LH浓度下降，见附图9(b)和表14(b)。表14(b)继发性性腺机能障碍患者各观察日的LH浓度(mlU/mL)(Mean±SD一览表)
25名患年龄相关性腺机能障碍的患者治疗前LH浓度无一在正常范围之外，如附图9(c)和表14(c)所示。对于AndroGel患者，整个时间和治疗作用是有意义的，但对于睾酮贴剂治疗的患者是没有意义的。表14(c)年龄相关性腺机能障碍患者各观察日的LH浓度(mlU/mL)(Mean±SD一览表)
在64名患未分类性腺机能障碍的患者中，没有一名患者治疗前LH浓度在上限之上。但是15％的治疗前浓度低于正常范围。如附图9(d)和表14(d)所示，所有治疗组中未分类性腺机能障碍患者LH浓度下降比较快。表14(d)原因不明性腺机能障碍患者各观察日的LH浓度(mlU/mL)(Mean±SD一览表)
(3)总结LH和FSH接受AndroGel或睾酮贴剂的患者仅在长期治疗后达到“激素的稳定状态”。特别是，FSH和LH的数据表明直到治疗许多周后这些激素才达到稳定状态。因为FSH和LG对睾酮浓度是反向地抑制，所以直到其它激素也达到稳定状态，睾酮水平才会达到真正的稳定状态。然而，因为这些激素在一种完整的反馈机制(可能不存在，其依赖于性腺机能减退的原因)中仅调节内源性睾酮(在性腺机能减退男性中开始是小的)，FSH和/或LH水平对实际所达到的睾酮水平的影响可能几乎没有。纯结果是患者没有达到睾酮的“激素稳定状态”，即使治疗一些天后睾酮的Cavg、Cmin和Cmax保持相对不变。2、性冲动和性行为通过调查表评定性冲动和性功能，此调查表连续7天每天回答，在0天的临床访视前，以及应用凝胶和贴剂期间的第30、60、90、120、150和180天的临床访视前进行。受试者记录他们7天的每天是否有性幻想、性期望、调情、性交流(例如性刺激参数)和性高潮、勃起、手淫、射精、性交(例如性行为参数)。值记录为0(没有)或1(有)进行分析，并且在这7天期间计算受试者记录参数的天数。四个性刺激参数的平均值作为性刺激平均得分，五个性行为参数的平均值作为性行为平均得分(0至7)。
受试者也评价他们性欲、性愉悦和勃起满意度的水平，应用一种七点Likert型分级标准(0至7)和0至100％的完全勃起的百分比。受试者用0至7分评定他们自己的情绪。计算每周平均得分。事先已对这个调查表的细节进行了说明，并且完整地收入参考中。参见Wang等，睾酮替代治疗改善性腺机能减退男性的情绪-一项临床调查中心研究，临床内分泌学和代谢杂志813578-3583(1996)。a.性冲动如附图10(a)所示，在基线时，所有治疗组的性刺激是相同的。透皮睾酮治疗后，总的性刺激明显改善。但是，三个治疗组中总得分的变化没有差异。
还从一种线性比例的反应评价性冲动(1)总的性欲、(2)无伴侣的性活动的乐趣和(3)有伴侣的性活动的乐趣。如附图10(b)和表15所示，作为一个组，透皮睾酮治疗后总的性欲增长，组间没有差异。作为一个组，有伴侣和无伴侣的性愉悦也增长(附图10(c)和表14和15)。
表15起始治疗组0天至180天总的性欲变化(Mean±SD)
表16起始治疗组0天至180天无伴侣的性愉悦水平的变化(Mean±SD)
表17起始治疗组0天至180天有伴侣的性愉悦水平的变化(Mean±SD)
b.性行为附图11(a)显示尽管所有治疗组的基线性行为等级相同，但用透皮睾酮治疗的所有组中的等级提高。另外，作为一个组，用睾酮替代治疗的受试者自评定的勃起满意度(附图11(b)和表18)和完全勃起百分比(附图11(c)和表19)也增长，在组间没有明显差异。性功能的提高与睾酮剂量和传送方法无关。这种提高也与各种睾酮制剂所达到的血清睾酮水平无关。这些数据提示一旦达到阈值(可能是血清睾酮水平在正常范围的下限)，即出现正常的性功能。增长的血清睾酮水平超过正常范围的上限也未进一步改善性刺激或性行为。表18起始治疗组0天至180天对勃起持续时间满意的变化(Mean±SD)
表19起始治疗组0天至180天完全勃起百分比的变化(Mean±SD)
实施例2提高性冲动减退的性腺机能正常男性性冲动的方法如上所述，将使用AndroGel的透皮睾酮应用于性腺机能减退男性，可改善性冲动和性行为。研究者已发现接受睾酮注射剂后，性冲动减退的性腺机能正常男性性兴趣明显提高。参见O′Carrol和Bancroft，性兴趣低下和勃起功能障碍男性的睾酮治疗一项对照研究，《英国精神病学杂志》145146-151(1984)。因此，本实施例针对一种治疗性腺机能正常男性的性冲动减退的方法，它是通过将一种水醇睾酮凝胶透皮应用于此男性进行的。在一个实施方式中，按照实施例1中总结的方案将AndroGel应用于这个人。按照实施例1测定性冲动。预期接受AndroGel的男性可出现性冲动的提高。实施例3提高性冲动正常的性腺机能正常男性性冲动的方法如上所述，将使用AndroGel的透皮睾酮应用于性腺机能减退男性，可改善性冲动和性行为。研究显示超生理剂量的睾酮应用于性冲动正常的性腺机能正常的男性，可明显提高性冲动。参见Anderson等，外源性睾酮对正常男性性行为和情绪的作用，临床内分泌学和代谢杂志751505-1507(1992)；Bagatel等，健康男性高剂量外源性睾酮的代谢和行为作用，临床内分泌学和代谢杂志79561-567(1994)。因此，本实施例针对一种提高性腺机能正常男性性冲动的方法，它是通过应用一种透皮水醇睾酮凝胶进行的。在一个实施方式中，按照实施例1中总结的方案将AndroGel应用于这个人。按照实施例1测定性冲动。预期接受AndroGel的男性可出现性冲动的提高。实施例4改善勃起功能障碍的性腺机能正常男性性行为的方法在一个预示的实施例中，使10名患有勃起功能障碍的18岁和18岁以上的性腺机能正常男性随机接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治疗(传送50mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或5mg被吸收)，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治疗(传送100mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或10mg被吸收)，或者(c)不治疗。用几种评定手段评价AndroGel改善性行为和治疗勃起功能障碍的有效性。主要方法将是一种性功能调查表，即勃起功能国际指标(“IIEF”)。IIEF问题中的两个将作为主要研究点；对问题(1)达到足以进行性交的勃起的能力和(2)插入后勃起的保持应作出分类回答。这些问题可能的分类回答是(0)没有未遂性交、(1)从未或几乎从未有、(2)有几次、(3)时常有、(4)大多时候有和(5)几乎总有或总有。也收集IIEF中的性功能其它方面的信息，包括勃起功能、性高潮、性欲、性交满意度和总的性满意度的信息。患者还将在每天的日记中记录性功能数据。另外，还将询问患者通用的效率问题，并且应用一种任选的伴侣调查表。另外，通过勃起硬度和持续时间(RigiScan)的客观测量指标评定勃起功能障碍的改善情况，将AndroGel治疗与安慰剂进行比较。申请人预期所有试验参数的改善均超过安慰剂。实施例5改善勃起正常的性腺机能正常男性性行为的方法在一个预示的实施例中，使10名勃起正常(即未诊断勃起功能障碍)的18岁和18岁以上的性腺机能正常男性随机接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治疗(传送50mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或5mg被吸收)，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治疗(传送100mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或10mg被吸收)，或者(c)不治疗。用实施例4中讨论的几种评定手段评价AndroGel的有效性。申请人预期性行为中所有试验参数的改善均超过安慰剂。因此，申请人预期为了使正常男性的性行为超过他们的正常基线，可将AndroGel用于正常男性。实施例6与其它药物联合治疗勃起功能障碍男性的方法如上所述，将使用AndroGel的睾酮透皮应用于性腺机能减退的男性，可改善性冲动和性行为。此实施例涉及AndroGel与治疗勃起功能障碍的药物联合应用。这些药物包括可有效地抑制磷酸二酯酶活性的任何药物。适宜的磷酸二酯酶抑制剂包括，但不限于III型磷酸二酯酶抑制剂(cAMP-特异性-cGMP抑制型)、IV型磷酸二酯酶(高亲和力-高特异性cAMP型)和V型磷酸二酯酶(cGMP特异型)。可与本发明联合应用的另外的抑制剂是非V型抑制剂的cGMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂。
可应用的III型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，但不限于双吡啶(bypyridines)，诸如米力农和amirinone；咪唑酮，诸如匹罗昔酮和依诺昔酮；二氢哒嗪酮，诸如伊马唑旦、5-甲基-伊马唑旦、吲哚利旦和ICI1118233；喹啉酮化合物，诸如西洛酰胺、西洛他唑和维司力农；以及其它分子，诸如贝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹新、匹莫苯、SKF-94120、SKF-95654、利沙齐农和伊索马唑。
适用于此的IV型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，但不限于咯利普兰和咯利普兰衍生物，诸如R020-1724；硝喹宗和硝喹宗衍生物，诸如CP-77059和RS-25344-00；黄嘌呤衍生物，诸如登布茶碱和ICI63197；以及其它化合物，诸如EMD54622、LAS-31025和依他唑酯。
V型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，但不限于扎普司特、MY5445、潘生丁和西地那非。其它V型磷酸二酯酶抑制剂公开于PCT公开号WO 94/28902和WO 96/16644中。在优选实施方式中应用一种5型磷酸二酯酶抑制剂(“PDE5”)，诸如VIAGRA(西地那非柠檬酸盐，USP)。
PCT公开号WO 94/28902中描述的化合物是吡唑嘧啶酮。这些抑制剂化合物的实例包括5-(2-乙氧基-5-吗啉乙酰苯基)-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-吗啉乙酰基-2-n-丙氧苯基)-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)-苯基]1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪磺酰基]-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪磺酰基]-苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[5-[4-(2-羟乙基)-l-哌嗪磺酰基]-2-n-丙氧基苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪羰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
PCT公开号WO 96/16644中描述的磷酸二酯酶抑制剂包括灰藤黄酸(griseolic acid)衍生物、2-苯基羟基嘌呤衍生物、苯基吡啶酮衍生物、稠合和缩合嘧啶、嘧啶并嘧啶衍生物、嘌呤化合物、喹唑啉化合物、苯基嘧啶酮衍生物、咪唑喹喔啉酮衍生物或其氮杂类似物、苯基吡啶酮衍生物及其它。WO 96/16644中公开的磷酸二酯酶抑制剂的特殊实例包括1，3-二甲基-5-苄基吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮、2-(2-丙氧苯基)-6-羟基嘌呤、6-(2-丙氧苯基)-1，2-二氢-2-羟吡啶-3-羧酰胺、2-(2-丙氧苯基)-吡啶并[2，3-dl嘧啶-4(3H)-酮、7-甲硫基-4-氧代-2-(2-丙氧苯基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶、6-羟基-2-(2-丙氧苯基)嘧啶-4-羧酰胺、1-乙基-3-甲基咪唑并[1，5a]喹喔啉-4(5H)-酮、4-苯甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)喹唑啉、5-乙基-8-[3-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基)-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2a]吡嗪、5′-甲基-3′-(苯甲基)-螺环[环戊烷-1，7′(8′H)-(3′H)-咪唑并[2，1b]嘌呤]4′(5′H)-酮、1-[6-氯-4-(3，4-亚甲基二氧苄基)氨基喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸、(6R，9S)-2-(4-三氟甲基-苯基)甲基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪达唑[2，1-b]-嘌呤-4-酮、lt-丁基-3-苯甲基-6-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮、1-环戊基-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮、2-丁基-1-(2-氯苄基)6-乙氧基-羰基苯并咪唑和2-(4-羧基哌啶)-4-(3，4-亚甲基二氧-苄基)氨基-6-硝基喹唑啉和2-苯基-8-乙氧基环庚基咪唑。
可与本发明联合应用的其它V型磷酸二酯酶抑制剂包括IC-351(ICOS)；4-溴-5-(吡啶甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧-5-基甲基)氨基]6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，一钠盐；(+)-cis-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；cis-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-l-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5-(5-吗啉乙酰基-2-n-丙氧基苯基)-3-n-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，一钠盐；PharmaprojectsNo.4516(葛兰素威康)；Pharmaprojects No.5051(拜耳)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(葛兰素威康)以及Sch-51866。
可在本发明方法中应用的其它磷酸二酯酶抑制剂包括非特异性的磷酸二酯酶抑制剂，诸如茶碱、IBMX、己酮可可碱和罂粟碱；以及直接血管舒张剂，诸如肼苯哒嗪。
如果需要，所应用的这些活性剂可为盐、酯、酰胺、前药、衍生物等的形式，条件是这种盐、酯、酰胺、前药或衍生物是药理学所适用的，即在本方法中是有效的。可应用合成有机化学领域中熟练的技术人员所熟知的，并在例如J.March在《高级有机化学反应、机理和结构》，第4版(纽约Wiley-Interscience，1992)中描述的标准方法制备这些活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物。例如，应用常用方法由游离碱制备酸加成盐，并且包括与一种适宜的酸反应。一般情况下，将碱形式的药物溶解在诸如甲醇或乙醇这样的一种极性有机溶剂中，并将酸加入其中。所得盐或者沉淀，或者可通过加入一种极性小的溶剂从溶液中取出来。制备酸加成盐适宜的酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乙二酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸等等，也包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。通过用一种适宜的碱处理，可将一种酸加成盐再转化为游离碱。这里的活性剂特别优选的酸加成盐是卤盐，诸如可以用盐酸或氢溴酸制备。相反，应用一种药物可接受的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等等，以相似的方法制备可存在于磷酸二酯酶抑制剂分子上的酸部分的碱式盐的制剂。这里特别优选的碱式盐是碱金属盐，例如钠盐和铜盐。酯的制备包括可存在于此药物的分子结构中的羟基和/或羧基的官能化。典型的酯是游离醇基的酰基取代衍生物，游离醇基即来源于式RCOOH的羧酸的部分，其中R为烷基，并且优选为低级烷基。如果需要，通过应用常用的氢解或水解方法，可将酯再转化为游离酸。也可应用本领域熟练技术人员所熟知的或者相关文献中所述的技术制备酰胺和前药。例如用适宜的胺反应物，可由酯制备酰胺，或者通过与氨或低级烷基胺反应，由一种酐或一种酰基氯制备酰胺。典型地，由一部分的共价连接制备前药，此部分产生一种治疗上无活性的化合物，直到一个个体的代谢系统对其进行修饰后才具有活性。
也可应用治疗勃起功能障碍的其它化合物。这些包括(a)己酮可可碱(TRENTAL)；(b)盐酸育亨宾(ACTIBINE、YOCON、YOHIMEX)；(c)阿朴吗啡(PRIMA)；(d)前列地尔(MUSE系统、TOPIGLAN、CAVERJECT)；(e)罂粟碱(PAVABID、CERESPAN)；(f)酚妥拉明(VASOMAX、REGITINE)以及它们的组合物、盐、衍生物和旋光对映体。
在患有勃起功能障碍的性腺机能减退或者性腺机能正常的男性中应用一种含睾酮凝胶，诸如AndroGel，可增强和提高这种药物的治疗有效性。诸如VIAGRA的药物主要是通过勃起启动和保持的各种生理机制起作用的，而本发明所用的睾酮凝胶则在生理学上起一种有益的作用，并且可激发性刺激(即性冲动)和性行为。睾酮控制一氧化氮合成基因的表达。参见Reilly等，小鼠阴茎勃起中NO有效性的雄激素调节，18 J.ANDROLOGY 110(1997)；Park等，雄激素对小鼠海绵体中一氧化氮合成酶mRNAs表达的作用，83 BJU INT’L.327(1999)。因此，睾酮和其它雄激素在勃起功能障碍中起明显的作用。参见Lugg等，一氧化氮在勃起功能中的作用，16 J.ANDROLOGY 2(1995)；Penson等，雄激素和垂体对小鼠阴茎一氧化氮合成酶和勃起功能的控制，55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576(1996)；Traish等，兔模型中阉割和雄激素替代治疗对勃起功能的影响，140ENDOCRINOLOGY 1861(1999)。而且，睾酮替代治疗恢复一氧化氮的活性。参见Baba等，延迟睾酮替代治疗恢复小鼠阴茎含有神经纤维的一氧化氮合成酶和勃起反应，BJU INT’L 953(2000)；Garban等，雄激素长期治疗对老龄小鼠正常成年阴茎勃起反应的恢复，53BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365(1995)；Marin等，小鼠阴茎一氧化氮的雄激素依赖性释放与一氧化氮合成酶同工酶的组成水平相关，61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012(1999)。
如所公开的那样，适量的睾酮血液水平对勃起是重要的。在一个实施方式中，按照实施例1中总结的方案将AndroGel应用于人体。按照处方要求服用治疗勃起功能障碍的药物。例如，通常在性交前20-40分钟服用VIAGRA，剂量为50mg。这种联合治疗对需要提高睾酮水平的性腺机能减退的男性特别有用，这样在整体上可使VIAGRA的作用和性体验最佳化。实质上，获得一种协同作用。优选将AndroGel用于人体足够长的一些天，以便达到稳定状态的睾酮水平。
在一个预示的实施例中，使10名18岁和18岁以上的男性随机接受(a)30天的5.0g/天AndroGel治疗(传送50mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或5mg被吸收)，加上在AndroGel治疗至少1天以后，于性交前1小时服用50mg西地那非柠檬酸盐，或者(b)30天的10.0g/天AndroGel治疗(传送100mg/天睾酮至皮肤，其中约10％或10mg被吸收)，加上在AndroGel治疗至少1天以后，于性交前1小时服用50mg西地那非柠檬酸盐，或者(c)30天的5.0g/天AndroGel治疗(传送50mg/天睾酮)和性交前什么也不用。按照前面实施例的方法研究性冲动、勃起和性行为。申请人预期联合治疗的所有试验参数得到改善，并表现协同作用。
在另一个实施方式中，这种联合治疗的形式是含有睾酮凝胶和治疗勃起功能障碍药物的药盒，其含量足以达到适当的给药。此药盒也含有一套供患者使用的用法说明。
将此处所有引用的文献和专利参考收编入参考中。尽管本发明对特殊实施方式和实施例进行了描述，但应当认识到在不背离本发明的范围的情况下，应用本发明概念的其它实施方式也是可能的。通过权利要求部分对本发明进行规定，以及符合下面原则的真正精神和范围的任意和所有的修改、改变或等同方法。
权利要求
1.一种改善男性受试者性行为的方法，它包括经过一种药物组合物，将一种药物有效量的一种睾酮合成途径中的类固醇经皮传送给受试者，此药物组合物含有这种类固醇、至少一种C1-C4醇和一种渗透增强剂。
2.权利要求1的方法，其中渗透增强剂包含至少一种C8-C22脂肪酸。
3.权利要求1的方法，其中脂肪酸包含的烷基链长度至少为12个碳原子。
4.权利要求1的方法，其中低级醇至少包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一种。
5.权利要求1的方法，其中类固醇为睾酮，增强剂为十四酸异丙酯。
6.权利要求5的方法，其中组合物包含约1.0gw/w睾酮。
7.权利要求5的方法，其中增强剂包含约0.5gw/w十四酸异丙酯。
8.权利要求5的方法，其中增稠剂为CARBOPOL。
9.权利要求1的方法，其中类固醇包含约0.5g至约5.0g睾酮，增稠剂包含约0.10g至约2g CARBOPOL，增强剂包含约0.1g至约2g十四酸异丙酯，C1-C4醇包含约40.0g至约90g乙醇。
10.权利要求1的方法，其中的男性患有性腺机能减退。
11.权利要求10的方法，其中的男性患有原发性性腺机能减退。
12.权利要求1的方法，其中每天都传送药物。
13.权利要求12的方法，其中传送包含将此组合物应用于右/左上臂/肩部和腹部右/左侧，一天一次，每天交替。
14.权利要求1的方法，其中药物有效量的类固醇包含每天75mg睾酮。
15.权利要求14的方法，其中男性睾酮达到激素稳定状态的水平。
16.权利要求1的方法，其中改善性行为包含治疗男性的阳痿。
17.一种增强男性性冲动的方法，它包括将在一种组合物中的药物有效量的睾酮合成途径中的类固醇经皮传送给男性，此组合物由一种C1-C4醇、渗透增强剂、增稠剂、睾酮和水组成。
18.权利要求17的方法，其中渗透增强剂包含至少一种C8-C22脂肪酸。
19.权利要求17的方法，其中脂肪酸包含的烷基链长度至少为12个碳原子。
20.权利要求17的方法，其中低级醇包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一种。
21.权利要求17的方法，其中类固醇为睾酮，并且增强剂为十四酸异丙酯。
22.权利要求21的方法，其中组合物包含约1.0gw/w睾酮。
23.权利要求21的方法，其中增强剂包含约0.5gw/w的十四酸异丙酯。
24.权利要求21的方法，其中增稠剂为CARBOPOL。
25.权利要求17的方法，其中类固醇包含约0.5g至约5.0g睾酮，增稠剂包含约0.10g至约2g CARBOPOL，增强剂包含约0.1g至约2g十四酸异丙酯，C1-C4醇包含约40.0g至约90g乙醇。
26.权利要求17的方法，其中男性患有性腺机能减退。
27.权利要求17的方法，其中男性患有原发性性腺机能减退。
28.权利要求17的方法，其中每天都传送药物。
29.权利要求28的方法，其中传送包含将此组合物应用于右/左上臂/肩部和腹部右/左侧，一天一次，每天交替。
30.权利要求17的方法，其中药物有效量的睾酮合成途径中的类固醇包含每天75mg睾酮。
31.权利要求17的方法，其中男性睾酮达到激素稳定状态的水平。
32.一种在雄性受试者中提高一种治疗勃起功能障碍药物的疗效的方法，它包括将在一种组合物中的药物有效量的睾酮合成途径中的类固醇经皮传送给此受试者，此组合物包含至少一种C1-C4醇、此类固醇和一种渗透增强剂；以及将此药物应用于此受试者。
33.权利要求32的方法，其中受试者性腺机能正常。
34.权利要求32的方法，其中药物为一种磷酸二酯酶5型抑制剂。
35.权利要求32的方法，其中的药物至少为西地那非柠檬酸盐、己酮可可碱、育亨宾、阿朴吗啡、前列地尔、罂粟碱、酚妥拉明，以及它们的组合物、盐、衍生物和旋光对映体中的一种。
36.权利要求32的方法，其中的药物选自VIAGRA、UPRIMA、TRENTAL或ACTIBINE。
37.权利要求32的方法，其中渗透增强剂包含至少一种C8-C22脂肪酸。
38.权利要求32的方法，其中脂肪酸包含的烷基链长度至少为12个碳原子。
39.权利要求32的方法，其中低级醇包含乙醇、2-丙醇、n-丙醇及其混合物中的至少一种。
40.权利要求32的方法，其中的类固醇为睾酮，并且增强剂为十四酸异丙酯。
41.权利要求38的方法，其中组合物包含约1.0gw/w睾酮。
42.权利要求38的方法，其中增强剂包含约0.5gw/w十四酸异丙酯。
43.权利要求38的方法，其中增稠剂为CARBOPOL。
44.权利要求32的方法，其中类固醇包含约0.5g至约5.0g睾酮，增稠剂包含约0.10g至约2g CARBOPOL，增强剂包含约0.1g至约2g十四酸异丙酯，C1-C4醇包含约40.0g至约90g乙醇。
45.权利要求32的方法，其中的男性是性腺机能减退。
46.权利要求32的方法，其中男性患有原发性性腺机能减退。
47.权利要求32的方法，其中每天都传送药物。
48.权利要求32的方法，其中传送包含将此组合物应用于右/左上臂/肩部和腹部右/左侧，一天一次，每天交替。
49.权利要求32的方法，其中药物有效量的类固醇包含每天75mg睾酮。
50.权利要求32的方法，其中男性睾酮达到激素稳定状态的水平。
51.一种由用于治疗男性勃起功能障碍的药物和一种透皮睾酮凝胶组成的药盒。
52.权利要求51的药盒，其中的药物为磷酸二酯酶5型抑制剂。
53.权利要求51的药盒，其中的药物至少为西地那非柠檬酸盐、己酮可可碱、育亨宾、阿朴吗啡、前列地尔、罂粟碱、酚妥拉明，以及它们的组合物、盐、衍生物和旋光对映体中的一种。
54.权利要求51的药盒，其中的药物选自VIAGRA，UPRIMA，TRENTAL或ACTIBINE。
55.权利要求51的药盒，其中睾酮凝胶包含约0.5g至约5.0g睾酮，一种增稠剂、一种增强剂和一种C1-C4醇。
56.权利要求55的药盒，其中增稠剂包含约0.10g至约2gCARBOPOL，增强剂包含约0.1g至约2g十四酸异丙酯，C1-C4醇包含约40.0g至约90g乙醇。
全文摘要
本发明涉及一种透皮水醇睾酮凝胶制剂，它除了其它之外，通过提供所需要的药动学激素分布，并且几乎没有或者没有皮肤刺激，而克服了与其它睾酮传送机理相关的难题。这种凝胶通过提高男性睾酮水平，可用作一种改善性行为的方法，包括治疗勃起功能障碍和增强性冲动。另外，这种凝胶可与治疗勃起功能障碍的药物联合应用，诸如VIAGRA，以提高它们的疗效。
文档编号A61P25/28GK1473047SQ01817266
公开日2004年2月4日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年8月30日
发明者R·E·达德利, R E 达德利 申请人:尤尼麦德制药公司