专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，例如克拉维酸与阿莫西林联用的药物组合物。
AUGMENTIN(见如默克索引第12版，第2402条)是β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(以钾盐的形式)与广谱抗生素阿莫西林(以三水合物形式)联用的药物组合物的市售形式。当口服给药时，这种组合物中的活性成分阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂应当能够以合理的量和浓度在吸收位点以溶解的形式获得。
依照制备克拉维酸的常规方法可以获得例如针状、棒状晶体或瓣状物形式的克拉维酸及其盐，其粒径和粒径分布为微粒如结晶微粒的80％具有40μm及更大(如达250μm及更大)的粒径，并且微粒的中位粒径为70μm及更大(如达110μm及更大)。可以用已知的方法如通过图形分析或激光衍射法测定粒径和粒径的分布。中位值是能够用来代替平均值的中间值。对于粒径而言，中位粒径指的是50％的微粒的实际粒径大于中位粒径并且50％的微粒的实际粒径小于中位粒径。可以用例如常规的方法(如通过基于实际粒径分布的数值计算法)测定中位粒径。
我们现已惊讶地发现，如果克拉维酸微粒的中位粒径和/或粒径具有一定的大小，其口服后可以从胃肠道特别好地吸收。
一方面，本发明提供了例如钾盐形式的克拉维酸，其中--微粒的中位粒径在8μm(优选10μm)至35μm(优选30μm)之间，和/或其中--80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm(如2μm至70μm)。
中位粒径优选地为从10μm至30μm，更优选从12μm至30μm。优选地，80％的克拉维酸微粒的粒径为2μm至70μm。克拉维酸包括游离形式和盐形式的克拉维酸例如可药用盐如碱金属或碱土金属的盐，优选钾盐。本发明的克拉维酸是例如粉末或结晶形式的固体微粒形式的克拉维酸。
同样已惊讶地发现，本发明的克拉维酸微粒如果以药物组合物如AUGMENTIN组合物的形式服用将保持良好的吸收特性。
另一方面，本发明提供了一种含有克拉维酸的药物组合物，其中--克拉维酸微粒的中位粒径为8μm(优选10μm)至35μm(优选30μm)；和/或其中--80％的克拉维酸微粒(如克拉维酸的结晶状微粒或粉末状微粒)的粒径为1μm至70μm(如2μm至70μm)。
药物组合物包括口服药物组合物如片剂、薄膜包衣片、咀嚼片、用于口服混悬剂的粉末和分散片。
可以通过例如如下操作得到本发明的克拉维酸可将克拉维酸(优选其钾盐形式)从溶剂(优选正丁醇和/或异丁醇)中分离(如结晶)出来，并在联合干燥器/搅拌器中处理所得到的(如仍带有溶剂的潮湿的)晶体，直到微粒的中位粒径为8μm至35μm和/或80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm为止。
我们已惊讶地发现在克拉维酸(钾盐)的制备过程中如果使用正丁醇和/或异丁醇作为溶剂，与使用除正丁醇和/或异丁醇以外的溶剂相比，通过随后的在联合干燥器和搅拌器中的处理，可以制得粒径大小特别有利于获得本发明的克拉维酸的克拉维酸微粒。
另一方面，本发明提供了一种制备克拉维酸的方法，其中克拉维酸微粒的中位粒径在8μm至35μm之间和/或其中80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm，所述方法包含以下步骤a)将克拉维酸(如以钾盐形式)从有机溶剂(如正丁醇和/或异丁醇)中分离出来，并且b)在联合干燥器/搅拌器中处理在步骤a)中得到的微粒，直到微粒的中位粒径在8μm至35μm之间和/或直到80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm为止。
从正丁醇和/或异丁醇中分离可药用盐形式的克拉维酸是已知的并且在例如WO97/18216中述及。WO97/18216的内容和其中所引用文献的内容作为本申请的一部分在此引入作为参考。
在WO97/18216中记述了一种方法，依照此方法，在作为溶剂的正丁醇和/或异丁醇中的克拉维酸被转化为克拉维酸的可药用盐例如碱金属或碱土金属的盐(优选钾盐)。作为起始物质，克拉维酸可以以其本身或以盐(例如锂盐或胺盐并优选胺盐)的形式使用。克拉维酸的胺盐包括克拉维酸与如WO97/18216中所公开的胺如叔丁基胺、叔辛基胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)、N，N’-二异丙基乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺和1，3-双(二甲基氨基)-2-丙醇(优选叔辛基胺或叔丁基胺)所形成的盐。可以例如依照WO97/18216(包括其中所引用的文献)中所公开的方法之一制备胺盐形式的克拉维酸，优选按如下方式进行a)发酵适当的微生物(例如在发酵过程中能够生成克拉维酸的微生物)以得到含有克拉维酸的不纯的水性发酵液；b)任选地收集一部分步骤a)中得到的发酵液，c)任选地预纯化步骤a)或b)中的发酵液，例如通过-从发酵液中除去至少部分固体，和/或-用与水接触时能够形成两相的有机溶剂萃取不纯的或预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液，以获得预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液或水溶液；d)任选地浓缩步骤a)、b)或c)中的不纯的或预纯化的发酵液或水溶液；e)使步骤a)、b)、c)或d)中的发酵液酸化以获得酸化的不纯或预纯化的、浓缩或未浓缩的含有克拉维酸的水性发酵液或水溶液；f)用在萃取条件下能够溶解克拉维酸并且与水接触时能够形成两相的有机溶剂萃取步骤e)中的酸化的发酵液或溶液，以获得克拉维酸在有机溶剂中的溶液；g)用胺处理在步骤f)中得到的溶液以获得胺盐形式的克拉维酸和/或溶剂化物(如丙酮溶剂化物)形式的克拉维酸，所述的胺优选叔丁胺、叔辛胺、N，N’-二异丙基乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺或1，3-双(二甲基氨基)-2-丙醇，更优选叔辛胺或叔丁胺；并且任选地将所得到的盐分离出来；和h)将步骤g)中的盐转化为克拉维酸的可药用的盐如钾盐。
依照步骤h)的转化可适当地按照例如如下描述进行将克拉维酸的胺盐溶解于正丁醇和/或异丁醇中。优选以例如足以溶解克拉维酸的量使用正丁醇或异丁醇。溶液中可以存在例如0.5至10％，例如1.0至5％(如1.0至4％)，例如1.5至3.0％的水。将得到的溶液任选地用活性炭处理并且使该溶液与能够和克拉维酸形成可药用盐的阳离子源相接触。这种阳离子源在WO97/18216(例如其中所引用的文献)中述及，所述阳离子源包括例如(C2-8)-羧酸(如2-乙基己酸)的碱土金属或碱金属盐(如它们的钾盐)以及醋酸盐如醋酸钾。如果使用醋酸盐作为阳离子源，则可以额外地向反应混合物中加入醋酸。阳离子源与克拉维酸胺盐溶液的接触可以依照WO97/18216(例如其中所引用的文献)中所公开的方法之一进行，并且优选按照如下方式实现将阳离子源在溶剂(优选正丁醇和/或异丁醇)中的溶液加入(例如分多次)到克拉维酸胺盐的溶液中。每摩尔的克拉维酸(盐)使用至少一当量、优选1.0(如约1.1)当量至优选3.0(如约2.0)当量的阳离子源。克拉维酸的可药用盐可从反应混合物中沉淀出来。例如，为了使沉淀完全，可将另外一种可药用盐在其中难溶的溶剂加入至反应混合物中，和/或可将所得到的混合物冷却至例如0℃以下至约10℃(如约0℃至约5℃)的温度。将克拉维酸的可药用盐通过例如过滤、离心进行分离，得到不合瓣状物或是瓣状物形式的固体形式，例如结晶形式。
在与搅拌器联合的干燥器中将例如带有溶剂的潮湿的克拉维酸的可药用盐干燥，通过调整搅拌器的剪切力以使所得到的克拉维酸微粒的中位粒径为8μm至35μm和/或80％的克拉维酸微粒(如晶体或粉末微粒)的粒径为1μm至70μm。与搅拌器联合的干燥器可购买到。在于燥过程中，可以通过使搅拌器接通或长或短的时间段来调节搅拌器的剪切力，从而调节克拉维酸微粒的粒径。可通过预实验确定搅拌器应该接通或切断的最适宜的时间长短。
可以得到其中克拉维酸微粒的中位粒径为8μm至35μm和/或80％的克拉维酸微粒(如晶体或粉末微粒)的粒径为1μm至70μm的可药用盐形式的本发明的克拉维酸。
另一方面，本发明提供了制备可药用盐(如钾盐)形式的克拉维酸的方法，其中克拉维酸微粒的中位粒径为8μm至35μm和/或80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm，所述方法包括以下步骤a)将克拉维酸的胺盐转化为克拉维酸的可药用盐，例如其中-通过用胺处理克拉维酸在有机溶剂中的溶液得到所述胺盐，例如其中-通过采用在萃取条件下能够溶解克拉维酸并且与水接触时能够形成两相的有机溶剂萃取酸化的不纯或预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液或溶液，得到所述克拉维酸在有机溶剂中的溶液，例如其中-通过将任选地预浓缩的不纯或预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液或溶液酸化，得到所述酸化的不纯的或预纯化的含有克拉维酸的发酵液或溶液，例如其中-通过任选地将不纯的或预纯化的含有克拉维酸的发酵液或水溶液浓缩，得到所述任选地预浓缩的不纯或预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液或溶液，例如其中-通过从含有克拉维酸的发酵液中除去至少部分固体，和/或通过用与水接触时能够形成两相的有机溶剂萃取不纯的或预纯化过的含有克拉维酸的水性发酵液，得到所述预纯化过的含有克拉维酸的水性发酵液，例如其中-通过发酵适当的微生物得到所述不纯的含有克拉维酸的水性发酵液，并且b)在联合的干燥器和搅拌器中处理步骤a)中得到的例如带有溶剂的潮湿形式的克拉维酸可药用盐，直到克拉维酸微粒的中位粒径为8μm至35μm和/或80％的微粒的粒径为1μm至70μm为止，例如，通过在干燥过程中适当地接通或切断搅拌器，利用例如搅拌器的剪切力来调节适宜的中位粒径和/或粒径。
克拉维酸的水溶液也可以例如通过将克拉维酸溶解于含水溶剂系统中来制备。
在以下实施例中，所有的温度均为摄氏温度并且未经校正。
使用了以下缩写CS-K钾盐形式的克拉维酸得到片“A”或“B”，其中每片含有1.0g阿莫西林的三水合物(相当于0.875g阿莫西林)、交联淀粉、纤维素、滑石粉和硬脂酸镁，并且-在片“A”中含有0.149g“CS-A”(相当于0.125g克拉维酸)，-在片“B”中含有0.149g“CS-B”(相当于0.125g克拉维酸)。
用薄膜组合物对片“A”和“B”进行包衣。得到包含片“A”或片“B”并且每片用由成膜组分、颜料、增塑剂组成的薄膜衣包衣的薄膜包衣片“A”或薄膜包衣片“B”。
Cmax为最大血药浓度。
AUC为血药浓度曲线下面积，外推至t等于无穷。
得到下面表1中所示的每个所使用的药物组合物的AUC值(μg×h/ml)和Cmax值(μg/ml)表1
由表1可以很明显地看出，在分别含有中位粒径为25μm且80％的微粒的粒径为5μm至60μm或中位粒径为18μm且80％的微粒的粒径为2μm至50μm的CS-K微粒的薄膜包衣片“A”、咀嚼片“C”和口服混悬剂“C”中，克拉维酸的生物利用度比分别含有中位粒径为103μm且80％的微粒的粒径为40μm至250μm或中位粒径为87μm且80％的微粒的粒径为50μm至200μm的CS-K微粒的薄膜包衣片“B”、咀嚼片“D”和口服混悬剂“D”至少提高了10％。
权利要求
1.克拉维酸或其盐，其中微粒的中位粒径为8μm至35μm。
2.根据权利要求1的克拉维酸或其盐，其中80％的克拉维酸微粒的粒径为1μm至70μm。
3.克拉维酸或其盐，其中-80％的克拉维酸微粒的粒径为2μm至70μm并且-微粒的中位粒径在10μm至30μm之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的克拉维酸，其中克拉维酸为钾盐的形式。
5.含有如权利要求1至4的任一项中所定义的克拉维酸或其盐的药物组合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其是片剂、薄膜包衣片、咀嚼片、用于口服混悬剂的粉末或分散片。
7.制备如权利要求1至4的任一项中所定义的克拉维酸的方法，包括如下步骤a)从有机溶剂中分离出克拉维酸，和b)在联合干燥器/搅拌器中处理步骤a)中得到的微粒，直到微粒的中位粒径为8μm至35μm为止。
8.根据权利要求7的方法，其中在步骤a)中的有机溶剂是正丁醇和/或异丁醇。
9.制备如权利要求1至4的任一项中所定义的克拉维酸的方法，包括a)发酵适当的微生物以得到含有克拉维酸的不纯的水性发酵液；b)任选地收集一部分在步骤a)中得到的发酵液，c)任选地预纯化步骤a)或b)的发酵液以得到预纯化的含有克拉维酸的水性发酵液或水溶液；d)任选地浓缩步骤a)、b)或c)中的不纯的或预纯化的发酵液或水溶液；e)将步骤a)、b)、c)或d)中的发酵液酸化以获得酸化的不纯或预纯化的、浓缩或未浓缩的含有克拉维酸的水性发酵液或溶液；f)用在萃取条件下能够溶解克拉维酸并且与水接触时能够形成两相的有机溶剂萃取步骤e)中的酸化的发酵液或溶液，以获得克拉维酸在有机溶剂中的溶液；g)用胺处理在步骤f)中得到的溶液以获得胺盐形式的克拉维酸，h)将步骤g)中的盐转化为克拉维酸的可药用盐，和i)在联合干燥器/搅拌器中处理步骤h)中得到的微粒直到微粒的中位粒径为8μm至35μm为止。
全文摘要
本发明公开了微粒的中位粒径为8μm至35μm的克拉维酸及其在药物组合物中的用途。
文档编号A61K9/28GK1469880SQ01817553
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月18日 优先权日2000年10月20日
发明者S·霍尔科维茨－科瓦茨, J·拉内伯格, F·X·施瓦茨, S 霍尔科维茨-科瓦茨, 施瓦茨, 诓 申请人:生物化学有限公司