片剂及其制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2013年7月16日，申请号为201310297361. 2,发明名称为"复 方阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种药物以及该药物的制备工艺，尤其是一种片剂，属于药物制剂技 术领域。
【背景技术】
[0003] 阿莫西林克拉维酸钾片剂是由阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方制剂，其中的阿 莫西林为光谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大光谱的 β -内酰胺酶水解。体外抗菌研宄表明，克拉维酸可提高阿莫西林对克雷伯菌属普通变形杆 菌等少数肠道产酶杆菌的抗菌活性4?32倍，提高对流感嗜血菌的抗菌活性32倍，提高阿 莫西林对卡那莫拉菌的抗菌活性4?32倍。临床应用也表明，阿莫西林克拉维酸钾复方制 剂扩大了阿莫西林的抗菌性，增强其抗菌强度，具有疗效好、副作用发生率较低等优点，现 已成为临床治疗产酶耐药菌及敏感菌引起的中、重度感染的优选抗生素。
[0004] 目前临床上最为常用的阿莫西林克拉维酸钾复方制剂为口服片剂。市场上阿莫西 林克拉维酸钾口服片剂大多是先将阿莫西林与克拉维酸钾混合，然后再与其他辅料混合的 工艺。片剂的制备方法按制备工艺分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法，湿法制粒压片 法是将药物和辅料的粉末混合均匀后的加入液体粘合剂制备颗粒的方法，由于克拉维酸钾 易分解，所以传统的湿法制粒压片法不适合复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备。
[0005] 中国专利文献CN200810212280. 7公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8 : 1片及 其制备方法。该阿莫西林/克拉维酸钾8 : 1片剂，是以质量可控性、混合均匀度好的阿莫 西林/克拉维酸钾（8 : 1)中间混和原料为主药来源，该制备方法工艺较为简单。
[0006] 中国专利文献CN200910074500. 9公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方 法，阿莫西林120?135份，克拉维酸钾40?45份，微晶纤维素27?32份，交联羧甲基纤 维素钠1?3份，微粉硅胶1?3份，硬脂酸镁2?4份；将阿莫西林制粒后，按照4 : 1的 质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠（ADS)与微 晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合36?70分钟；将混后 粉进行压片。该制备方法将阿莫西林颗粒与克拉维酸钾混合后，再用等量递加法加入所有 辅料进行混合，混合时间较长，加料要求较为严格，不易控制工艺的稳定性。
[0007] 以上两种都是典型的干法制粒压片法，被广泛应用于复方阿莫西林克拉维酸钾片 剂的制备，但是干法制粒压片法生产的片剂由于高压会引起晶型转变及活性降低，对片剂 的稳定性产生影响，另外，还特别容易产生顶裂、粘冲等现象，片剂外观品相不理想。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是，提出一种采用湿法制粒，仍能使得克拉维酸钾不易 降解，有效地保证药品的稳定性的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂，以及一种工艺简单、操作 简便、可控性好，能保证片剂表面光滑美观的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法。
[0009] 本发明为解决上述其中一个技术问题提出的技术方案是：一种复方阿莫西林克拉 维酸钾片剂，按照质量百分比由以下组分组成：阿莫西林15%?30%，克拉维酸钾混合物 5%?15%，填充剂30%?65%，交联聚维酮L 5%?8%，聚维酮K300. 6%?3%，二氧化 硅1%?3%，山嵛酸甘油酯1%?5%;所述阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为I : 1至 10 : 1。克拉维酸钾混合物是由克拉维酸钾和微晶纤维素按照质量比1 : 1混合而成的混 合物。
[0010] 为了使得片剂的颜色均一性好，有色泽，表面没有斑点，一种优选的技术方案是： 上述组分中还包括着色剂，所述着色剂的质量百分比含量为0. 05%?1%。
[0011] 为了使得该片剂作为动物咀嚼片时，具有较好地味道，方便动物服用，一种优选的 技术方案是：上述香精的质量百分比含量为1 %?5%。
[0012] 为了使得该片剂的压制成型稳定性更高，一种优选的技术方案是：上述填充剂是 微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或两种，所述阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为4 : 1。
[0013] 本发明为解决上述另一个技术问题提出的技术方案是：一种复方阿莫西林克拉维 酸钾片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0014] A.配料：称取原料，所述片剂按照质量百分比由以下组分组成：阿莫西林15%? 30%，克拉维酸钾混合物5%?15%，填充剂30%?65%，交联聚维酮1. 5%?8%，聚维酮 K300. 6 %?3 %，二氧化硅1 %?3 %，山嵛酸甘油酯1 %?5 % ;所述阿莫西林与克拉维酸 钾的质量比为I : 1至10 : 1;所述聚维酮K30全部加入无水乙醇中充分溶解配置成粘合 剂，所述粘合剂的总质量占原料总质量的25%?30% ;
[0015] B.阿莫西林制粒：将阿莫西林、填充剂、交联聚维酮加入制粒机中混合3至8分 钟，在混合过程中加入配置好的粘合剂，完成制粒后进行干燥、整粒，制成阿莫西林颗粒；
[0016] C.总混：将制备好的阿莫西林颗粒与克拉维酸钾混合物、二氧化硅和山嵛酸甘油 酯加入混合机中，混合8至12分钟后出料；
[0017] D.压片。
[0018] 为了使得片剂的颜色均一性好，有色泽，表面没有斑点，一种优选的技术方案是： 上述片剂的组分中还包括着色剂，所述着色剂的质量百分比含量为〇. 05 %?1 %，着色剂 在配置粘合剂时，全部加入粘合剂中，并充分溶解。
[0019] 为了使得该片剂作为动物咀嚼片时，具有较好地味道，方便动物服用，一种优选的 技术方案是：上述片剂的组分中还包括香精，所述香精的质量百分比含量为1%?5%，所 述香精在总混时与阿莫西林颗粒、克拉维酸钾混合物、二氧化硅和山嵛酸甘油酯一同加入 混合机进行混合。
[0020] 为了使得该片剂的压制成型稳定性更高，一种优选的技术方案是：上述填充剂是 微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或两种，所述阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为4 : 1。
[0021] 为了保证片剂的质量，一种优选的技术方案是：在阿莫西林制粒进行干燥时，干燥 至水分小于3. 0%。
[0022] 一种技术方案的进一步优选是：上述着色剂是红氧化铁，所述香精是牛肉味香精、 鸡肉味香精或猪肉味香精，优选牛肉味香精。
[0023] 本发明具有的积极效果：
[0024] (1)本发明的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂中加入了润滑剂，润滑剂是指能降低 颗粒或片剂与冲模壁间摩擦力的辅料。本发明的片剂如采用硬脂酸镁作为润滑剂，由于硬 脂酸镁有较强的疏水性，接触角为12Γ，如使用不当，可使片剂的疏水性增强，影响水润湿 片剂，减缓片剂的崩解和药物的溶出度，还会增加片剂的硬度，所以硬脂酸镁用于复方阿莫 西林克拉维酸钾片剂时具有一定的局限性。本发明的片剂采用山嵛酸甘油酯作为润滑剂， 在相对混合时间较短的情况下，山嵛酸甘油酯具有粘合特性，仍可有效地降低片剂由模孔 中推出所需之力，提高片剂和胶囊生产中的可压缩性，并且对崩解时间和药物释放无影响。 山嵛酸甘油酯可以防止摩擦力大而使压片困难；使压片时压力分布均匀，并使片剂的密度 均匀；将片剂由模孔中推出所需之力减小；另外还可以改善片剂的外观，使片剂表面光亮、 平整。
[0025] (2)本发明的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂中的阿莫西林制粒采用湿法制粒工 艺，粘合剂是由聚维酮K30加入无水乙醇中配置而成的，无水乙醇在制备过程中挥发，因此 该片剂的制备工艺更加简洁，成型质量更好。
[0026] (3)本发明的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的配方通过选用适量的交联聚维酮作 为崩解剂、适量的聚维酮K30作为粘合剂，适量的二氧化硅作为助流剂，适量的山嵛酸甘油 酯作为润滑剂，降低了克拉维酸钾在湿法制粒时降解，片剂成品率高，压片质量稳定，药品 稳定性尚。
[0027] (4)本发明的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法先将崩解剂、填充剂与阿 莫西林粉末通过湿法制粒制成阿莫西林颗粒，再将阿莫西林颗粒、克拉维酸钾混合物、助流 剂和润滑剂混合进行压片，工艺简单、操作简便，原料混合时间较短，同时更重要的是可以 有效地控制了克拉维酸钾的降解，保证药品的稳定性，与干法直接压片相比片剂的外观、水 分、片重差异及其稳定性也更加优异。
【具体实施方式】
[0028] (实施例1)
[0029] 本实施例的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂压片时每片的质量控制在 180±13. 5mg，每片片剂按照以下的组分和用量配置而成：
[0030] 阿莫西林 40.0 mg 克拉维酸钾混合物 20.0 mg 微晶纤维素 39.0 mg 磷酸氢钙 60.0 mg 交联聚维酮 10.0 mg 聚维酮K30 2.5mg 红氧化铁 0.1 mg 二氧化硅 3.0 mg 山衞酸甘油酯 4.5 mg
[0031] 牛肉味香精 3.5 mg
[0032] 克拉维酸钾混合物是由克拉维酸钾和微晶纤维素按照质量比I : 1混合而成的混 合物。交联聚维酮、红氧化铁和无水乙醇配置成粘合剂在片剂制备过程中加入，无水乙醇在 片剂制备过程中挥发，在片剂成品种无剩余。
[0033] 本实施例的复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，包括以下具体步骤：
[0034] A.配料：按照配方用量称取适量的阿莫西林粉末、克拉维酸钾混合物、微晶纤维 素、磷酸氢钙、交联聚维酮、二氧化硅、山嵛酸甘油酯和牛肉味香精，并分别过筛。配置50mg 的粘合剂，粘合剂以无水乙醇为溶剂，加入占粘合剂总质量5 %的聚维酮K-30和占粘合剂 总质量0. 2%红氧化铁进行搅拌，待聚维酮K-30和红氧化铁充分溶解后备用。
[0035] B.阿莫西林制粒：将配置好的阿莫西林粉末、微晶纤维素、磷酸氢钙、交联聚维酮 加入制粒机中混合5分钟，在混合过程中缓慢地加入配置好的粘合剂，完成制粒后进行干 燥，直至水分小于3. 0 %，最后进行整粒，制成阿莫西林颗粒。
[0036] C.总混：将制备好的阿莫西林颗粒与配置好的克拉维酸钾混合物、二氧化硅、山 嵛酸甘油酯及牛肉味香精加入三维运动混合机中，混合10分钟后出料。
[0037] D.压片：根据颗粒中主药成分的含量计算片重，将原料压制成180±13. 5mg的片 剂。
[0038] E.包装：采用双铝箔进行包装。
[0039] 严格控制生产过程中的混合间、制粒间、压片间、