专利名称：用于缓解慢性阻塞性肺病症状的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液、系统、试剂盒和方法
技术领域：
本发明涉及用于缓解与慢性阻塞性肺病相关的症状的支气管扩张药疗法的组合。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种缓进型气道疾病，可造成肺功能不完全可逆地下降。COPD中的气道通气受限与肺对有害粒子或气体的异常炎性反应有关。
在美国，据估计已有1600万美国人被诊断出患有某些类型的COPD，并且还有另外1600万人患有此病，但没有被诊断出来。根据美国疾病控制和预防中心的报告，COPD是美国第四大死因(排在心脏病、癌症和中风之后)，每年夺去112,000个美国人的生命。
从卫生保健来看，美国医生在1985-1995年间出诊COPD的数量从930万增加到1600万。1995年因COPD而住院的数量估计为500,000。尽管COPD在男性中的发病率、住院治疗率和死亡率均高于女性，但是近年来女性患者的死亡率也快速上升。在美国和世界其它国家中，COPD明显是卫生保健的主要和日益增长的威胁。
在现有技术中，用于治疗COPD的吸入溶液中经常含有抗微生物剂例如苯扎氯铵(BAC)。存在于这些溶液中的BAC，通常不影响短效(单剂量)支气管扩张药的效应。然而，病例报告表明重复使用带BAC的COPD治疗可能导致反常支气管收缩。当COPD受试者吸入BAC时，BAC可能还会导致剂量依赖性的支气管收缩。尽管存在这些副作用，许多市售吸入溶液仍含有BAC。
同时，COPD治疗通常采用多剂量单位形式，必须稀释成适于治疗患者的特定浓度。这产生了一些问题。例如，COPD治疗需要从多剂量单位中分出单剂量单位进行施用，但是有时缺乏适当的混合或稀释说明，或用于配制和使用COPD治疗的说明可能难以遵循或容易丢失。存在的更重要问题是随便稀释或混合COPD药物可导致施用剂量错误。这对于那些对高剂量哮喘药物耐受性低的患者而言特别不利。不正确的混合也可能导致治疗失败，这样需要额外的医护，因此增加了与治疗相关的时间、费用和人员开支。
因此，需要提供用于缓解与COPD相关的症状的改良的吸入溶液、系统、试剂盒和方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供双重(dual)支气管扩张药的吸入溶液以缓解COPD患者的支气管痉挛。
本发明的另一个目的是提供预包装的、预定量的沙丁胺醇和异丙托铵预混合无菌吸入溶液，以用于缓解COPD患者的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供不含BAC的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液，以用于治疗与COPD相关的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供沙丁胺醇和异丙托铵吸入制剂的施用方法，该吸入制剂用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供施用双重支气管扩张药的试剂盒和/或系统，以用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液的制备方法，该吸入溶液用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。
本发明的另一目的包括用于缓解COPD症状的装置。
通过本发明的以下详细说明和附图，本领域普通技术人员将很容易理解本发明的其它目的、特点和优点。
图1～4描绘了以喷雾器施用本发明吸入溶液的非限定性示例。
图5描绘了本发明的整体预包装试剂盒或系统的非限定性示例。
图6描绘了具有本发明吸入系统的一种或多种预装填容器的非限定性示例。
图7描绘了本发明所用标签的非限定性示例。
具体实施例方式
沙丁胺醇本发明是基于沙丁胺醇的支气管扩张作用来提供缓解与COPD相关的症状的效果。在此所用的术语“沙丁胺醇”(albuterol)包括但不限于能对患者产生理想的支气管扩张作用的任何形式的沙丁胺醇，其中包括但不限于沙丁胺醇的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐类、碱式盐类、溶剂化物、类似物和衍生物。
在本发明中，可接受的沙丁胺醇盐类包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。这些盐类描述于美国专利3,644,353，其公开内容在此全部引入作为参考。
在本发明中，优选的沙丁胺醇盐是其硫酸盐。在一个可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液包含外消旋沙丁胺醇的硫酸。硫酸沙丁胺醇是具有相对选择性的β-2-肾上腺素能支气管扩张药，实验式为C13H21NO3。硫酸沙丁胺醇的化学名称为α1-[(叔丁氨基)甲基]-4-羟基-间二甲苯-α，α′-二醇硫酸盐(2∶1)(盐)，其化学结构确定如下 异丙托铵同时，本发明是基于异丙托铵的支气管扩张作用来提供缓解与COPD相关的症状的效果。异丙托铵是一种抗胆碱能支气管扩张药。在此所用的术语“异丙托铵”(Ipratropium)包括但不限于能对COPD患者产生理想的支气管扩张作用的任何形式的异丙托铵，其中包括但不限于异丙托铵的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物、类似物和衍生物。
在本发明，异丙托铵的可接受盐类包括但不限于卤化物盐类例如溴化物、氯化物和碘化物。这些及其他可接受盐类已描述于美国专利第3,505,337号，其公开内容在此全部引入作为参考。
在本发明的一个实施方案中，优选异丙托铵的盐是其溴化物，化学名为8-氮鎓二环[3.2.1]-辛烷，3-(3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-溴化物，一水合物，(内，顺式)-，(±)-。异丙托溴铵的分子量为430.4，实验式为C20H30BrNO3·H2O。它易溶解于水和低级醇中，在亲油溶剂例如醚、氯仿和碳氟化合物(flourocarbon)中不溶。已确定异丙托溴铵的化学结构如下 在本发明中，沙丁胺醇和异丙托铵可负载于各种药用载体中，所述载体包括但不限于水或含有可药用量的渗透剂的其它水性溶液。
在一个可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液包含治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。在此所用的措词“治疗有效量的沙丁胺醇和/或异丙托铵”是指根据工业和/或管理标准，安全和可耐受量的两种化合物。这种用量足以有效地诱导COPD患者的支气管扩张和/或缓解其支气管痉挛。
在本发明吸入溶液中，治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.63mg～约4.2mg的沙丁胺醇。在此，沙丁胺醇的效力相当于约0.75mg～约5mg的硫酸沙丁胺醇。在一个可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇可包括约2.5mg沙丁胺醇。
在本发明的另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇可包括约0.60mg～约5.0mg沙丁胺醇，其中包括以下中间范围的沙丁胺醇约0.60mg～约0.70mg；约0.71mg～约0.80mg；约0.81mg～约0.90mg；约0.91mg～约1.00mg；约1.01mg～约1.10mg；约1.11mg～约1.20mg；约1.21mg～约1.30mg；约1.31mg～约1.40mg；约1.41mg～约1.50mg；约1.51mg～约1.60mg；约1.61mg～约1.70mg；约1.71mg～约1.80mg；约1.81mg～约1.90mg；约1.91mg～约2.00mg；约2.01mg～约2.10mg；约2.11mg～约2.20mg；约2.21mg～约2.30mg；约2.31mg～约2.40mg；约2.41mg～约2.50mg；约2.51mg～约2.60mg；约2.61mg～约2.70mg；约2.71mg～约2.80mg；约2.81mg～约2.90mg；约2.91mg～约3.00；约3.01～约3.10；约3.11～约3.20；约3.21～约3.30mg；约3.31mg～约3.40mg；约3.41mg～约3.50mg；约3.51mg～约3.60mg；约3.61～约3.70mg；约3.71～约3.80mg；约3.81mg～约3.90mg；约3.91mg～约4.0mg；约4.01mg～约4.10mg；约4.11mg～约4.20mg；约4.21mg～约4.30mg；约4.31mg～约4.40mg；约4.41mg～约4.50mg；约4.51mg～约4.60mg；约4.61mg～约4.70mg；约4.71mg～约4.80mg；约4.81mg～约4.90mg；约4.91mg～约5.00mg。
在本发明的另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.75mg～约5.0mg的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中间量的硫酸沙丁胺醇约0.75mg～约0.80mg；约0.81～约0.90mg；约0.91mg～约1.00mg；约1.01mg～约1.10mg；约1.11mg～约1.20mg；约1.21mg～约1.30mg；约1.31mg～约1.40mg；约1.41mg～约1.50mg；约1.51mg～约1.60mg；约1.61mg～约1.70mg；约1.71mg～约1.80mg；约1.81mg～约1.90mg；约1.91mg～约2.00mg；约2.01mg～约2.10mg；约2.11mg～约2.20mg；约2.21mg～约2.30mg；约2.31mg～约2.40mg；约2.41mg～约2.50mg；约2.51mg～约2.60mg；约2.61mg～约2.70mg；约2.71mg～约2.80mg；约2.81mg～约2.90mg；约2.91mg～约3.00；约3.01～约3.10；约3.11～约3.20；约3.21～约3.30mg；约3.31mg～约3.40mg；约3.41mg～约3.50mg；约3.51mg～约3.60mg；约3.61～约3.70mg；约3.71～约3.80mg；约3.81mg～约3.90mg；约3.91mg～约4.0mg；约4.01mg～约4.10mg；约4.11mg～约4.20mg；约4.21mg～约4.30mg；约4.31mg～约4.40mg；约4.41mg～约4.50mg；约4.51mg～约4.60mg；约4.61mg～约4.70mg；约4.71mg～约4.80mg；约4.81mg～约4.90mg；约4.91mg～约5.00mg.
在本发明的另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.020重量％～约0.14重量％的沙丁胺醇，其中包括以下中间范围的沙丁胺醇约0.020重量％～约0.029重量％；约0.030重量％～约0.039重量％；约0.040重量％～约0.049重量％；约0.050重量％～约0.059重量％；约0.060重量％～约0.069重量％；约0.070重量％～约0.079重量％；约0.080重量％～约0.089重量％；约0.090重量％～约0.099重量％；约0.10重量％～约0.14重量％。
在本发明的另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.025重量％～约0.17重量％的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中间范围的硫酸沙丁胺醇约0.025重量％～约0.029重量％；约0.030重量％～约0.039重量％；约0.040重量％～约0.049重量％；约0.050重量％～约0.059重量％；约0.060重量％～约0.069重量％；约0.070重量％～约0.079重量％；约0.080重量％～约0.089重量％；约0.090重量％～约0.099重量％；约0.10重量％～约0.17重量％。
在本发明另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的异丙托溴铵包括约0.01mg～约1.0mg异丙托溴铵。该治疗有效量可包括以下中间范围的异丙托溴铵约0.01mg～约0.02mg；约0.02mg～约0.04mg；约0.05mg～约0.07mg；约0.08mg～约0.10mg；约0.11mg～约0.13mg；约0.14mg～约0.16mg；约0.17mg～约0.19mg；约0.20mg～约0.22mg；0.23mg～约0.25mg；0.26mg～约0.28mg；约0.29mg～约0.31mg；约0.32mg～约0.34mg；约0.35mg～约0.37mg；约0.36mg～约0.38mg；约0.39mg～约0.41mg；约0.42mg～约0.44mg；约0.45mg～约0.47mg；约0.48mg～约0.50mg；约0.51mg～约0.53mg；约0.54mg～约0.56mg；约0.57mg～约0.59mg；约0.60mg～约0.62mg；约0.63mg～约0.65mg；约0.66mg～约0.68mg；约0.69mg～约0.71mg；约0.72mg～约0.74mg；约0.75mg～约0.77mg；约0.79mg～约0.81mg；约0.82mg～约0.84mg；约0.85mg～约0.87mg；约0.88mg～约0.91mg；约0.92mg～约0.94mg；约0.95mg～约0.97mg；约0.98mg～约1.00mg。
在本发明另一可供选择的实施方案中，包括约0.001重量％～约0.030重量％的异丙托溴铵，其中包括以下中间范围的异丙托溴铵约0.001重量％～约0.005重量％；约0.006重量％～约0.010重量％；约0.011重量％～约0.015重量％；约0.016重量％～约0.020重量％；约0.021重量％～约0.025重量％；0.026重量％～约0.030重量％。
大多数药用吸入溶液中包含抗微生物剂BAC。与这些溶液相关的问题是，短间隔内重复施用这些溶液时，BAC可能引起反常性支气管收缩。另一个问题是，当患者吸入BAC后，BAC可引起剂量依赖性的支气管收缩。本发明吸入溶液可不含BAC，因此特别适合于紧急状况，因为这种状况下需短时间内反复施用该吸入溶液。同时，给患者施用不含BAC的吸入溶液，降低了与BAC相关的不利作用伴随发生的可能性。也降低了与BAC相关的毒性及其他副作用。
本发明吸入溶液也可为无菌的单位剂量制品，这样就避免了在溶液中使用BAC。此外，如表1所示，本发明无菌形式制剂(其包含治疗有效量的硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)提供稳定的吸入溶液，因此使得该制剂可贮藏(例如在货架上)较长的一段时间。
表1稳定性数据
*标签值的百分数(0.083重量％硫酸沙丁胺醇和0.017重量％异丙托溴铵)。mOsm/kg毫渗/千克如上所述，在此提供的组合物是稳定的。例如，在此提供的组合物可在约15～30℃贮藏，并在相对长的时间内保持稳定。在一个实施方案中，组合物于25℃贮藏。
在另一个实施方案中，一定温度下长时间放置后，在此提供的组合物的稳定性是，其中含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分例如沙丁胺醇和异丙托铵。例如，25℃下稳定30天的组合物，于25℃贮藏30天后，该组合物中应含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分。
在另一个实施方案中，所述组合物在长期贮藏期间是稳定的，即组合物在25℃贮藏1、2或3年以上(即贮存期)后，仍适合施用于对此有需要的受试者。在其它实施方案中，例如，采用阿累尼乌斯(Arrhenius)动力学方程估算得出，经历这种贮藏后，仍剩余＞80％、＞85％、＞90％或＞95％的支气管扩张剂。
本发明组合物的稳定性的其它指标可为如下表2和3所示的随时间出现的副产物或降解产物。
表2
ND＝未检测到表3
ND＝未检测到在一个实施方案中，以美国公共卫生协会(APHA)规定的显色法为基础测定，所述组合物至少基本上是澄清的。在本发明另一个实施方案中，经25℃放置长达24个月后，以APHA标准为基础，组合物的APHA色度结果为0～5单位(大多数为0单位)。
在一个实施方案中，本发明方法提供含有约2.5mg/瓶～约2.75mg/瓶的沙丁胺醇含量的组合物。在另一可供选择的实施方案中，本发明方法提供异丙托铵含量为约0.45mg/瓶～约0.55mg/瓶的组合物。在另一可供选择的实施方案中，本发明方法提供平均装量约2.84ml/瓶～约3.30ml/瓶。
在另一可供选择的实施方案中，本发明组合物可包含最少量的杂质，所述杂质包括但不限于表4
(NMT不大于)
在另一可供选择的实施方案中，本发明组合物可包含最少量的颗粒物质，所述颗粒物质包括但不限于NMT约1000～5000、优选约为3800粒子/瓶＞2Φm；NMT约10～100、优选约为80粒子/瓶＞10Φm；或NMT约1～5，优选约为3粒子/瓶＞25Φm。
无菌吸入溶液的另一益处是降低了用药时将杂质导入患者的可能性，因此减低了患者机会性感染的几率。
值得考虑的问题是不坚持COPD药物疗法和投药误差。给COPD患者提供预包装的、预混合的、预定量的沙丁胺醇和异丙托铵，可显著减少这些问题。用这种方式提供这些化合物，简化了COPD疗法，因为它提高了便利性并消除了配制适当剂量时的混乱。相对于通常采用多剂量单位进行治疗并必须稀释成适于患者治疗的特殊浓度的情况(如前所述，这样会产生一些问题)，本发明的这些优点尤其明显。
本发明通过提供预包装的、预混合的、预定量和/或单位剂量形式的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵，克服了前述问题。在一个实施方案，本发明包括一种或多个预装填的容器。所述一个或多个容器各自装有单剂量的水性溶液，该水性溶液含有用于治疗COPD的治疗有效量的沙了胺醇和异丙托铵。以这种方式提供吸入溶液，避免了稀释或混合COPD药物以得到适于治疗的剂量的需要。同时，也不需要进行特殊的制药配料，从而减低用药差错几率。另外，也降低交叉污染的风险，并且采用预混合的即用形式的吸入溶液也降低了用药中的浪费。
本发明的其它特点有，与常规的COPD治疗相比，本发明改善了使用者的顺从性和生活质量。虽然任何COPD治疗的顺从性水平部分地取决于使用者的动力和个人调配药物的技术，但是尽管如此，通过控制例如实施治疗的容易性以及接受治疗时的合意性等因素仍可提高顺从性。
本发明为COPD提供便利、快速和可靠的治疗，明确地表现为对于常规的COPD治疗的改良。设计本发明是为了通过提供装有预混合的、预定量的吸入溶液的一个或多个剂量给药容器来促进使用者的顺从性，其中吸入溶液包含单剂量的治疗有效量的治疗COPD用沙丁胺醇和异丙托铵。可在治疗COPD的方法中使用所述容器，或将所述容器并入用于治疗COPD的系统和/或试剂盒中。
在一个可供选择的实施方案中，本发明是装于单个容器中、无菌、预混合、预定量且不含BAC的吸入溶液，所述吸入溶液含有单剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。每个单位剂量容器装有在无菌水性溶液中的3.0mg/3ml的硫酸沙丁胺醇(相当于2.5mg沙丁胺醇)和0.5mg异丙托溴铵。可加入氯化钠使该溶液等渗，还可加入盐酸将溶液的pH调至约4.0。本发明吸入溶液可以含或不含有螯合剂例如EDTA。
在另一可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液为不含BAC的3ml无菌的喷雾器溶液，其中含有约0.20mg～约0.5mg的异丙托溴铵和约0.75mg/3ml～约3.0mg/3ml的硫酸沙丁胺醇。喷雾器溶液装于低密度聚乙烯(LDPE)单位剂量容器中。每单位剂量容器可放置于箔制囊中，每个箔制囊可装5个或多个单位剂量容器。装有单位剂量容器的箔制囊可放置于货架纸板箱中。
本发明提供用于治疗不同阶段COPD(包括但不限于0-III期)的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液。不同阶段COPD的相关特征如表2所示，该表中的信息仅供示例说明。其意图不在于限制本发明的范围。
表2
(FEV1第1秒钟用力呼吸量；FVC用力肺活量)
在本发明中，施用治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵以诱导支气管扩张和/或缓解与COPD相关的支气管痉挛。可在支气管痉挛发作后给患者施用所述量的沙丁胺醇和异丙托铵，以减轻COPD所引起的呼吸困难。在另一个实施方案中，可预防性地施用沙丁胺醇和异丙托铵，即防止COPD发展。
可根据个体情况确定沙丁胺醇和异丙托铵的施用量，至少应部分地考虑到患者的身材大小、待治疗症状的严重度和所要取得的疗效。每天施用的实际剂量(每次施用沙丁胺醇和异丙托铵的量)和次数取决于给药方式，例如经吸入器、喷雾器或口服给药。例如，每天经喷雾施用约2.5mg的沙丁胺醇和约0.5mg的异丙托溴铵，如有需要每天允许额外再施用最多2次3ml的剂量，这个剂量足以对大多数的患者产生预期的支气管扩张效果。
进一步地，本发明沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液可与一种或多种其它药物联用。例如，止喘药例如茶碱或特布他林，或抗组胺剂或镇痛药例如阿司匹林、对乙酰氨基酚或布洛芬，可与治疗有效量的沙丁胺醇联用或在接近的时间内施用。可通过一种制剂或两个分开的实体来施用本发明药物和上述一种或多种药物。根据本发明，视乎减少COPD症状的需要，周期性地单独将治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵施用于个体或与其它药物联合施用于个体。
在另一可供选择的实施方案中，可采用喷雾器施用本发明吸入溶液，所述喷雾器包括但不限于喷射喷雾器、超声波喷雾器和呼吸促动(breathactuated)喷雾器。优选地，喷雾器是连接到气流充足的空气压缩机上的喷射喷雾器。喷雾器配备有咬口(mouthpiece)或适宜的面罩。具体地说，可采用连接到PRONEBTM压缩机上的Pari-LC-PlusTM喷雾器(配有面罩或咬口)，将本发明吸入溶液传递给患者。
在一个可供选择的实施方案中，本发明系统和/或试剂盒装有预包装的、预定量的、预混合的和/或单个单位剂量形式的吸入溶液，其中所述吸入溶液含有用于治疗COPD的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。吸入溶液可以是无菌的和/或不含BAC的。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于组装和贮藏一种或多种预装填的剂量给药容器的系统和/或试剂盒，每一容器装有预混合的、预定量的吸入溶液。该吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。这种系统和/或试剂盒可提供这种预包装形式的容器。所述一种或多种容器可由塑料制成，该塑料包括但不限于半透性塑料，例如LDPE。所述容器也可具有Twist-FlexTM顶盖(top)，这种顶盖具有易于紧握的衣钩状(tab-like)手柄，这样，例如用手把柄拧开即可打开容器。Twist-FlexTM顶盖的有利之处在于它可以使溶液的施用更容易，防止流失，并且无需切去顶盖即可打开容器等，从而减少了交叉污染。一种或多种这样的半透性的单个单位剂量容器可预包装于铝箔囊中，这样，铝箔便能提供阻挡环境污染和光线的防护性屏障。这种屏障提高了吸入溶液的保存期和稳定性。
在另一可供选择的实施方案中，本发明包括COPD患者适用的预包装的吸入系统和/或试剂盒。这种预包装的系统和/或试剂盒包括(a)一个或多个单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵；(b)将所述单位剂量用于治疗COPD的用法说明；和(c)预装填有所述一个或多个单位剂量的沙丁胺醇和异丙托铵的剂量给药容器。
在另一可供选择的实施方案中，本发明预包装的吸入系统和/或试剂盒提供了一个或多个预混合的、预定量的单个单位剂量药瓶及其用法说明，该药瓶中包含用于治疗与COPD相关的支气管痉挛的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。
在另一可供选择的实施方案中，本发明涉及用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张和缓解支气管痉挛的预包装治疗系统和/或药盒，所述预包装治疗系统包括(a)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装填了不含苯扎氯铵(BAC)的预混合的、预定量的约3ml无菌水性吸入溶液，所述溶液包含单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中沙丁胺醇的量约为2.5mg，异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的所述吸入溶液适于喷雾器喷雾；所述一个或多个容器中的吸入溶液均具有较长的保存期；(b)其上具有标记的一个或多个标签，所述标记包括与所述一个或多个容器中的各吸入溶液有关的功效、剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；和(e)其中所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛。
所述剂量和用法信息可包括表示所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量，该推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾给药4次，如有需要，每天可再施用额外的最多2个推荐剂量。另外，所述不良反应信息还可包括表示施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会对所述吸入溶液发生速发型过敏反应的信息，所述过敏反应包括荨麻疹(urticaris)、血管性水肿、疹、骚痒、口咽(oropharyngeal)、水肿、支气管痉挛和过敏症。该不良反应信息还可包括表示施用所述一个或多个容器的吸入溶液后可能发生的变应型反应的信息，该变应型反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。该不良反应信息还可进一步包括表示施用所述吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的列表，所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在另一可供选择的实施方案中，本发明提供的用于治疗慢性阻塞性肺病患者支气管痉挛的预包装的吸入系统和/或试剂盒可包括(a)一个或多个剂量给药容器；所述一或多个容器均预装有不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的、稳定的无菌水性吸入溶液，所述吸入溶液由以下物质组成氯化钠、水、依地酸二钠、将该吸入溶液的pH调至约4的酸、单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中沙丁胺醇的量约为2.50mg，异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的各吸入溶液均适用于喷雾器喷雾；所述吸入溶液具有较长的保存期；(b)具有标记的一个或多个标签，所述标记包括与所述一个或多个容器中的各吸入溶液有关的功效、剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中所述剂量和用法信息包括表示所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量，所述推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾给药4次，如有需要，每天可再施用额外的最多2个推荐剂量；(d)其中所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；(e)其中所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症。
(f)其中所述不良反应信息包括施用所述一个或多个容器的吸入溶液后，可能发生变应型反应的信息；所述变应型反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。
(g)其中所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛；和(h)其中所述不良反应信息包括施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的列表；所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
所述预包装的吸入系统和/或试剂盒可以是多种形式中的一种，其包括但不限于装有一个或多个预包装的单位剂量药瓶的盒，或者装有含一个或多个单位剂量药瓶的独立包装或囊的盒。例如，用于治疗COPD患者的统一标准的预包装系统和/或试剂盒如图5所示。具体的说，图5描述了支撑性包装10。所述支撑性包装10可包括但不限于盒、纸板箱或其它任意包封容器。所述支撑性包装中装有一个或多个预包装的、预装填的剂量给药容器21～25。每一容器装有预混合的、预定量的吸入溶液。所述吸入溶液含有单位剂量的用于治疗COPD的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵。所述吸入溶液可以是无菌和/或不含BAC的形式。
载体包装10中还可附有一个或多个标签13。所述一个或多个标签可具有表示该溶液用于缓解与COPD相关的症状(例如支气管痉挛)的标记14。所述标签还可具有提供使用该吸入溶液缓解上述症状的用法说明的标记15。在此所用的“标记”包括但不限于文字、照片、图、符号和/或式样。可出现在一个或多个标签13上的所述标记的非限定性示例如图7中所示。所述一个或多个标签可附于支撑性包装10的一个或多个表面，或者是单张纸形式，或者是其任意组合形式。支撑性包装10还可包括用于将包装材料包封在内的盖16。
本发明系统和/或试剂盒还可包括设计用于促进使用者顺从性的标签和/或用法说明。例如，在一个实施方案中，本发明系统和/或试剂盒包括装有一个或多种预装填药瓶的包装材料，所述药瓶包含预混合的、预定量的单位剂量无菌水性吸入溶液，所述溶液包含治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵。该包装材料可进一步具有标签，该标签用来说明各药瓶可与喷雾器一起使用，以用于缓解与COPD相关的症状，例如支气管痉挛。该用法说明还可包括每次喷雾治疗的剂量说明以及用法，例如采用喷雾器进行施用的说明。所述用法说明可附于该包装材料的一个或多个表面，或者所述说明也可以是单张纸或者是其任意组合形式。
本发明也涉及治疗与COPD相关的症状(包括支气管痉挛)的方法，其中可以以单位剂量施用治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵。所述单位剂量可以为喷雾器溶液形式。
在另一实施方案中，本发明涉及诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)向患者提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装填约3ml预混合的、预定量且不含苯扎氯铵的水性吸入溶液，所述吸入溶液含有单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中沙丁胺醇的含量约为2.5mg，异丙托溴铵的含量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液均适用于以喷雾器进行喷雾；所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(b)向患者或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的如下信息，即预包装治疗系统的剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；和(d)其中所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛。
在该方法中，所述剂量和施用信息可向患者或处方医生表示所述一个或多个容器中的各吸入溶液的推荐剂量，该推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液经喷雾每天给药4次，如有需要，每天可再施用额外的最多2个推荐剂量。所述不良反应信息还可告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生的速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症。所述不良反应信息还可进一步告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生的变应型反应，其中包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。另外，该不良反应信息还包括施用所述吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的预制列表，所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在另一可供选择的实施方案中，本发明涉及诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)向患者提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述容器均预装填约3ml的预混合的、预定量的、稳定的无菌水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯铵；所述吸入溶液由水、依地酸二钠、氯化钠、将吸入溶液pH值调至约4的酸、单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中沙丁胺醇的量约为2.50mg/3ml，异丙托溴铵的量约为0.5mg/3ml；所述一个或多个容器中的吸入溶液均适用于喷雾器喷雾；(b)向患者或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的如下信息，即预包装治疗系统的功效、剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中，所述剂量和施用信息向患者或处方医生告知所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量，该推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾给药4次，如有需要，每天可再施用额外的最多2个推荐剂量；(d)其中所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；(e)其中所述不良反应信息包括告知患者或处方医生如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症；(f)其中所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器的吸入溶液后可能发生变应型反应；所述变应型反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹；(g)其中所述不良反应信息告知患者或处方医生如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反应信息包括施用所述吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的预制列表，所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
在一个可供选择的实施方案中，本发明方法包括将治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵施用于患者的步骤。这种溶液也可是预包装的、预混合的、预定量的、不含BAC和/或无菌的。这种溶液也可装于单个单位剂量药瓶中。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明方法包括将含有治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液施用于对此有需要的患者的步骤。可采用喷雾器来施用所述吸入溶液，更优选采用连接到气流充足的空气压缩机的喷射喷雾器来施用所述吸入溶液。
在另一可供选择的实施方案中，参见图1～4，本发明方法包括如下步骤(i)将含有治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵1的吸入溶液装入喷雾器杯2中，可通过与压缩气筒或电动的压缩机相连，为该喷雾器传送动力；(ii)采用“T”形接头3将喷雾器杯盖4装配在咬口5或面罩6上；(iii)通过气体喷射的速度吸出吸入溶液1，并使其碎化成气雾剂；(iv)使该气雾剂经咬口5或面罩6进入支气管痉挛患者7内；和(v)该患者继续呼吸，直到喷雾室8内不再形成细雾为止。该操作可在约5～15分钟内完成。
在一个可供选择的实施方案中，给予患者的普通初始剂量约为2.50mg沙丁胺醇和0.5mg异丙托铵，经喷雾按照需要每日施用3或4次。为了施用上述量的沙丁胺醇和异丙托铵，可使用一个单位剂量药瓶(例如约3.0mg/3ml硫酸沙丁胺醇和0.5mg/3ml异丙托溴铵)的全部内含物。优选地，调节喷雾器流速使之以5～15分钟施用所述沙丁胺醇和异丙托铵。
在一个可供选择的实施方案中，本发明方法还包括如下步骤(i)通过稀释含有异丙托铵或沙丁胺醇的一种或多种溶液，配制含有治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵的吸入溶液；和(ii)将所述吸入溶液施用于对此有需要的患者。
本发明还提供预包装的、无菌的、预定量的、预混合的和/或不含BAC的吸入溶液的制备方法，所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺和异丙托铵。在该实施方案中，本发明方法包括一个或多个以下步骤(i)向载体例如水中加入至少治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵；(ii)将溶液灭菌并密封容器。可加入渗透压调节剂来调节溶液的等渗性。优选地，本发明溶液是等渗的，并且可加入渗透压调节剂将溶液的等渗性调至约280～320mOsm/kg。另外，可加入酸(例如盐酸化物)将溶液的pH值调至约3.0～约5.0、优选约为4.0的水平。
在另一个实施方案中，本发明吸入溶液的制备方法包括一个或多个以下步骤(i)向载体例如水中加入至少治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵；(ii)将所得混合物装入容器中，并经蒸汽灭菌法或本领域已知的任何其它灭菌方法对混合物灭菌。将每一沙丁胺醇和异丙托铵混合物装入药瓶中，然后包装、贮藏和/或直接使用。在此所得的混合物是稳定的，并且如有必要它可在灭菌后分成多份混合物，每一混合物均包含单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。
可使用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及其混合物。也可采用其它渗透压调节剂，包括但不限于甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。在一个可供选择的实施方案中，本发明可包含约0.4重量％～约1.0重量％的离子盐。优选地，本发明包含0.9重量％的渗透压调节剂。
在一个可供选择的实施方案中，可按以下步骤制备本发明吸入溶液(i)在不锈钢制剂罐上安装底部排口和用于搅拌的三叶搅拌器(tri-blender)；(ii)搅拌下，向该罐中投入约95％所需量的18℃～25℃的净化水USP(美国药典级)；(iii)向该罐中加入EDTA USP、盐酸和至少治疗有效量的硫酸沙丁胺醇USP和异丙托溴铵；(iv)继续搅拌至所有化学组分溶解；(v)如有必要，加入净化水USP调节最终体积，从而制得沙丁胺醇和异丙托溴铵的混合物。
从制剂罐中，将沙丁胺醇和异丙托铵混合物泵送通过洁净的输送管线直接注入成型装填密封(FFS)机中。使沙丁胺醇和异丙托铵混合物通过0.2微米的灭菌筒式滤器，然后进入贮存罐中，再通过第二个0.2微米的灭菌筒式滤器进入无菌空气淋浴间的灌注管嘴，随后进入由低密度聚乙烯(LDPE)成型的药瓶中。将已灭菌的沙丁胺醇和异丙托铵混合物装入药瓶中，使每一药瓶包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇。然后将填充后的药瓶密封。在无菌条件下，采用FFS机以连续的操作成型、装填和密封药瓶，从而生产出无菌产品。例如，可采用自动包装机，将一排五只已装填的药瓶(图6)包装于保护性层压箔制囊中。将6～12个这种囊包装于货架纸板箱中，形成了用于治疗COPD患者的预包装治疗系统。可将适当的标签和用法说明加到货架纸板箱中。
本发明还涉及形成单位剂量喷雾器溶液的方法，包括如下步骤(i)配制在可药用载体中的含有治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵的混合物。所述混合物适于喷雾器喷雾。
在一个可供选择的实施方案中，本发明还包括用于缓解与COPD相关的症状(包括支气管痉挛)的装置。这种装置采取标签、书面说明或其上附有标记的任何其它形式。该装置可具有标记，所述标记用于说明具有与COPD相关的症状的患者可采用至少一种预包装的、无菌的、预混合的、预定量的和/或不含BAC的吸入溶液进行治疗，所述吸入溶液包含在单个药瓶中的单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。所述吸入溶液适于喷雾器喷雾。该装置也可具有指导使用所述吸入溶液以治疗具有所述症状的患者的标记。
实施例为了评价本发明吸入溶液的效力和安全性，进行了双盲、随机、阳性对照试验。有关该研究的设计、结果和结论，见下面详述。
患者最初总共有863位患者随机登记进入该试验。符合表3标准的患者才有资格加入。
表3.入选/排除标准
治疗各独立药物以及异丙托铵和沙丁胺醇的组合剂量如下表4所示。采用Pari LC PlusTM喷雾器和Pari PronebTM压缩机，吸入施用所有待试药物，每天4次(理想地每6小时1次)。试验期间应限制同时使用支气管扩张药。试验过程中，允许口服和吸入施用类固醇，条件是剂量保持恒定。
表4
效力结果在随机分配并开始治疗的863位患者中，289位提前从试验退出，这包括不符合入选/排除标准和不应当加入的28位患者。总共663位患者接受本发明吸入溶液和至少一种其他待试药物，并在给药后测定至少1次FEV1。由于大多数患者完成了所有3种待试药物的治疗，所以在初步分析的各部分这些受试者贡献了647项可供评价的比较数据。
在交叉试验期间，主要的效力变量是从剂量给药前到剂量给药后3小时内测得的峰FEV1的变化。如表5所示，沙丁胺醇和异丙托铵联用时的FEV1平均增加显著高于单独使用任一种药物时的数值。其中联用组比单用沙丁胺醇高23.6％，比单用异丙托铵高37.2％。FEV1响应随时间进程的变化见表6。
表5.交叉期的效力结果
表6.14天时测得的FEV1变化
在平行试验期间，在试验的最后6周，独立的患者组自行施用3种待试药物中的仅1种药物。平行期的结果基本上与交叉期相同。与交叉期观察到的峰值FEV1响应相同，沙丁胺醇和异丙托铵的组合同样保持了高于单独施用任一药物组分的数值。
安全性/耐受性根据上述临床试验，评价了沙丁胺醇和异丙托铵组合相关的不良反应。据报告1％或更多的患者在治疗中出现了不良事件，按不同药物统计的结果见表6。从表中可以看出，就整体身体系统出现不良事件的患者的发生率而言，沙丁胺醇和异丙托铵组合与单独施用药物之间没有差异。
表6.不良事件报告(不良事件发生率≥治疗组的1％，其中组合疗法呈现出最高百分率)
经沙丁胺醇和异丙托铵组合治疗后，还有超过1％的患者报告出现不良反应，包括便秘和声音变化。
在此的附图仅供示例说明。它们对本发明范围没有限制作用。其次应当理解，对本领域技术人员显而易见的是，可针对在此描述的本发明最优方案进行变化和改进。可以在不偏离本发明范围和要旨且不减少所伴随的优点的前提下对本发明进行这种变化和改进。因此所附权利要求包括这些变化和改进。
同时，本发明还可适当地包括在此进一步描述的要素，或者本发明由这些要素组成或基本上由这些要素组成，并且可在不含有不在此特定公开的任何要素的情况下适合地实施在此描述的本发明。
权利要求
1.吸入溶液，其包含预混合的、预定量的水性制剂，该制剂中含有单个单位剂量的治疗有效量的用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.0mg，异丙托溴铵的量为约0.01mg～约1.0mg；所述溶液装于单个容器中。
2.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液是无菌的。
3.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯铵。
4.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值为约3.0～约4.0。
5.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH约为4.0。
6.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
7.根据权利要求6所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
8.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
9.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg。
10.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量约为2.5mg。
11.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液适用于以喷雾器进行喷雾。
12.根据权利要求11所述的吸入溶液，其中，所述喷雾器选自喷射喷雾器、超声波喷雾器或呼吸促动喷雾器。
13.吸入溶液，其包含不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的无菌水性制剂，该制剂含有单个单位剂量的治疗有效量的用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.50mg，异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述溶液装于单个容器中，并且其中所述的吸入溶液适用于以喷雾器进行喷雾。
14.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)将权利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液在施用于所述患者时是无菌的。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯铵。
17.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
18.根据权利要求17所述的溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
19.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
20.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.0mg～约3.0mg。
21.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.5mg。
22.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液经喷雾施用于所述患者。
23.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)经喷雾将权利要求13所述的吸入溶液施用于所述患者。
24.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)将吸入溶液置于喷雾器的室中，所述喷雾器具有与该喷雾器的室相连的咬口或面罩；(b)将所述咬口或面罩紧贴所述患者的嘴或面部；(c)当所述患者透过咬口或面罩呼吸时，将细雾形式的所述吸入溶液经所述咬口或面罩从所述喷雾器室传递给患者；和(d)所述患者透过所述咬口或面罩呼吸，直到至少基本上从所述喷雾器室中除去所有细雾。
25.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供将权利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者的用法说明。
26.用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的试剂盒，所述试剂盒具有(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包含预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液含有单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中，所述溶液中沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.00mg，异丙托溴铵的量为约0.01mg～约1.00mg；而且所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液是无菌的。
28.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液不含苯孔氯铵。
29.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.0mg～3.0mg。
30.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述的吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.50mg。
31.根据权利要求26所述的试剂盒，其还具有用于表示所述吸入溶液能缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的标签。
32.根据权利要求26所述的试剂盒，其还具有使用所述吸入溶液来缓解与慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛的用法说明。
33.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述的一个或多个容器包装于同一个囊或盒中。
34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中，所述的一个或多个容器包括半透性塑料，并包装于铝箔囊中。
35.试剂盒，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的，所述试剂盒具有(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包括可在喷雾器中使用的不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；(b)标签，其用于表示所述吸入溶液能用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛；和(c)用法说明，即，使用所述溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。
36.预包装治疗系统，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述预包装治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(e)一个或多个容器；所述一个或多个容器均含有预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；所述沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.0mg，所述异丙托溴铵的剂量为约0.01mg～约1.0mg；而且所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。
37.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg。
38.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.5mg。
39.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的各吸入溶液都是无菌的。
40.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的各吸入溶液均不含苯扎氯铵。
41.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料还包含用于表示所述吸入溶液能用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的标签。
42.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料包含使用所述溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。
43.预包装治疗系统，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述预包装治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(b)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包含可在喷雾器中使用的、不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；(c)标签，其用于表示所述吸入溶液能用来缓解所述支气管痉挛；和(d)用法说明，即，使用所述吸入溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。
44.预混合的、预定量的吸入溶液的制备方法，该吸入溶液用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述方法包括如下步骤(a)将单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵放入载体，其中，所述载体中的沙丁胺醇的浓度为约0.60mg～约5.0mg，而且所述载体中的异丙托溴铵的浓度为0.01mg～1.00mg；和(b)提供装在单个容器中的所述吸入溶液。
45.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入盐酸以将所述吸入溶液的pH值调至约3.0～约4.0的步骤。
46.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入渗透压调节剂以调节所述吸入溶液的等渗性的步骤；其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。
47.根据权利要求44的所述方法，其还包括以下步骤(a)使所述吸入溶液通过过滤器或采用蒸汽灭菌法来对其进行灭菌。
48.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入盐酸以将所述吸入溶液的pH值调至约3.5的步骤。
49.用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的装置，所述装置具有标记；该标记提供使用预混合的、预定量的吸入溶液以治疗所述支气管痉挛的用法说明，所述溶液含有单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中所述沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg，所述异丙托溴铵的量为约0.20mg～约0.60mg；所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。
50.制备稳定的、预定量的、预混合的、预包装的水性喷雾器溶液的方法，所述溶液用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛；所述方法包括以下步骤a)在18℃～25℃，在不锈钢储罐中混合水、EDTA、盐酸、渗透压调节剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵，以形成喷雾器溶液；i)所述喷雾器溶液中所述沙丁胺醇和异丙托溴铵的最终浓度分别为约0.06重量％～约0.1重量％沙丁胺醇和约0.03重量％～约0.1重量％异丙托铵；ii)将足够的盐酸加至所述喷雾器溶液中，使所述溶液的pH值为约3.0～约4.0；iii)将足够的渗透压调节剂加至所述喷雾器溶液中，使所述溶液的等渗性为约280mOsm/kg～约320mOsm/kg；和b)使所述喷雾器溶液通过至少一个灭菌滤器；c)将所述喷雾器溶液无菌装填到所述一个或多个低密度聚乙烯制的剂量给药容器中，每一容器均装有预混合的、预定量的约3ml无菌水性喷雾器溶液，该溶液包含单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中沙丁胺醇的剂量为约2.00mg～约3.00mg，异丙托溴铵的剂量为约0.1mg～约1.0mg；d)无菌密封所述的一个或多个装有该喷雾器溶液的剂量给药容器；而且，其中所述的一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液的稳定性为，所述溶液的保存期为大于12个月；其中，所述喷雾器溶液不含苯扎氯铵。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
54.根据权利要求50所述的方法，其中，所述喷雾器溶液适用于以喷射喷雾器、超声波喷雾器和呼吸促动喷雾器进行喷雾。
55.根据权利要求50所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。
56.根据权利要求50所述的方法，其中，所述渗透压调节剂是氯化钠。
57.根据权利要求1所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自甘露醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
58.根据权利要求50所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.4重量％～约1.0重量％的离子盐。
59.根据权利要求50所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.9％的渗透压调节剂。
60.根据权利要求50所述的方法，其还包括以下步骤(a)将所述的一个或多个剂量给药容器包装在铝箔囊中。
61.根据权利要求50所述的方法，其中，所述的灭菌滤器是0.2微米的灭菌筒式滤器。
62.根据权利要求50所述的方法，其还包括使所述喷雾器溶液通过第二个灭菌滤器的步骤。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述第二个灭菌滤器是0.2微米的灭菌筒。
64.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的浓度约为0.083重量％，所述异丙托溴铵的浓度约为0.017重量％。
65.根据权利要求50所述的方法，其中，所述喷雾器溶液的同渗质量摩尔浓度为约282mOsm/kg～约285mOsm/kg；
66.制造稳定的、预定量的、预混合的、预包装水性喷雾器溶液的方法，所述溶液用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛；所述方法包括以下步骤a)在18℃～25℃，向不锈钢的储罐中加入净化水；所述储罐配有底部排口和搅拌用的三叶搅拌器；b)在搅拌条件下，向该储罐中加入EDTA、盐酸和至少治疗有效量的硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵直至溶解；c)加入净化水调节最终体积至所需量，从而形成所述喷雾器溶液；i)所述喷雾器溶液中的沙丁胺醇和异丙托溴铵的最终浓度分别为约0.06重量％～约0.1重量％沙丁胺醇和约0.03重量％～约0.1重量％异丙托铵；ii)向所述喷雾器溶液中加入足量的盐酸，使所述溶液的pH值为约3.0～约4.0；iii)向所述喷雾器溶液中加入足量的渗透压调节剂，使所述溶液的等渗性为约280mOsm/kg～约320mOsm/kg；b)将所述喷雾器溶液通过清洁的输送管线直接进入成型装填密封机即FFS机；c)将所述喷雾器溶液通过第一个0.2微米的灭菌筒式滤器，然后使该喷雾器溶液流入贮存器中；再使该喷雾器溶液通过第二个0.2微米的灭菌筒式滤器；d)将所述第二筒式滤器与位于无菌空气淋浴室中的至少一个装填管嘴连接；使所述喷雾器溶液通过该装填管嘴进入一个或多个预先形成的低密度聚乙烯的剂量给药容器中；e)在所述一个或多个剂量给药容器中分别装入约3ml的喷雾器溶液，以使每一容器中包含无菌的单位剂量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其剂量分别为约2.00mg～约3.00mg沙丁胺醇和0.1mg～1.0mg异丙托铵；f)无菌密封包含喷雾器溶液的所述一个或多个剂量给药容器；和g)其中，所述喷雾器溶液的稳定性是，一个或多个剂量给药容器中的所述溶液的保存期大于12个月；其中，所述喷雾器溶液不含苯扎氯铵。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
68.根据权利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
69.根据权利要求66所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
70.根据权利要求66所述的方法，其中，所述喷雾器溶液适用于以喷射喷雾器、超声波喷雾器和呼吸促动喷雾器进行喷雾。
71.根据权利要求66所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。
72.根据权利要求66所述的方法，其中，所述渗透压调节剂是氯化钠。
73.根据权利要求66所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自由甘露醇、甘油、葡萄糖及它们的混合物组成的组。
74.根据权利要求66所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.4重量％～约1.0重量％的离子盐。
75.根据权利要求66所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.9重量％的渗透压调节剂。
76.根据权利要求66所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器在一个连续操作中成型、装填和密封。
77.根据权利要求66所述的方法，其还包括以下步骤(a)将所述一个或多个剂量给药容器包装在铝箔囊内。
78.根据权利要求66所述的方法，其中沙丁胺醇的浓度约为0.083重量％和异丙托溴铵的浓度约为0.017重量％。
79.根据权利要求66所述的方法，其中所述喷雾器溶液的同渗质量摩尔浓度为约282mOsm/kg～约285mOsm/kg。
80.预包装治疗系统，其用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛，该预包装治疗系统具有(f)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装有不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的约3ml无菌水性吸入溶液，所述溶液包括单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中沙丁胺醇的剂量约为2.5mg和异丙托溴铵的剂量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的各吸入溶液均适用于以喷雾器进行喷雾；在所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期(g)其上具有标记的一个或多个标签，所述标记包括与所述一个或多个容器中的各吸入溶液有关的功效、剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(h)其中，所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；和(i)其中，所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛。
81.根据权利要求50所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
82.根据权利要求书5 1所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
83.根据权利要求50所述的预包装治疗系统，其中，所述剂量和用法信息包括表示所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量的信息，所述推荐剂量为，3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液经喷雾每天施用4次，如有需要，每天允许再施用额外的最多2个推荐剂量。
84.根据权利要求50所述的预包装治疗系统，其中，所述不良反应信息包括表示施用一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症。
85.根据权利要求50所述的预包装治疗系统，其中，所述不良反应信息包括表示施用一个或多个容器的吸入溶液中后可能发生的变应型反应，该变应型反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。
86.根据权利要求50所述的预包装治疗系统，其中，所述不良反应信息包括表示施用所述吸入溶液后可能发生的一个或多个不良事件的列表，所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
87.预包装治疗系统，其用于治疗慢性阻塞性肺病支气管痉挛，所述预包装治疗系统包括(e)一个或多个剂量给药容器；所述容器均预装填有不含苯扎氯铵的、稳定的、预混合的、预定量的3ml无菌水性吸入溶液；所述吸入溶液由氯化钠、水、依地酸二钠、将吸入溶液的pH调至约4的酸和单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵组成，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；所述吸入溶液具有较长的保存期；(b)其上具有标记的一个或多个标签，所述标记包括与所述一个或多个容器中的各吸入溶液有关的功效、剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中，所述剂量和用法信息包括表示所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量的信息，所述推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾施用4次，如有需要，每天允许再施用额外的最多2个推荐剂量；(d)其中，所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；(e)其中，所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症；(f)其中，所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生变应型反应；所述变应型反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹；(g)其中，所述不良反应信息包含告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反应信息包括施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的一个或多个不良事件的列表；所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
88.用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)向患者提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；该一个或多个容器均预装填有不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的、约3ml的无菌水性吸入溶液，所述溶液包括单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中，所述沙丁胺醇的量约为2.5mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(b)向患者或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的预包装治疗系统的剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中，所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；和(d)其中，所述不良反应信息包括告知如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛。
89.根据权利要求58所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
90.根据权利要求59所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
91.根据权利要求58所述的方法，其中，所述剂量和用法信息告知患者或处方医生所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量，所述推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾施用4次，如有需要，每天允许再施用额外的最多2个推荐剂量。
92.根据权利要求58所述的方法，其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症。
93.根据权利要求58所述的方法，其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器的吸入溶液中后，可能发生变应型反应，所述变应性反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹。
94.根据权利要求58所述的方法，其中，所述不良反应信息包括施用吸入溶液后可能发生的一个或多个不良事件的预制列表，所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
95.用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)向患者提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；该一个或多个容器均预装填了预混合的、预定量的约3ml无菌稳定水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯铵；所述吸入溶液由水、依地酸二钠、氯化钠、将吸入溶液的pH调至约4的酸和单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵组成，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg/3ml，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg/3ml；所述一个或多个容器中的吸入溶液均适于以喷雾器进行喷雾；(b)向患者或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的预包装治疗系统的剂量、用法、禁忌症和不良反应信息；(c)其中，所述剂量和用法信息包括告知患者或处方医生所述一个或多个容器中的吸入溶液的推荐剂量，所述推荐剂量为，在3ml水性溶液中的约2.5mg沙丁胺醇和约0.5mg异丙托溴铵，该水性溶液每天经喷雾施用4次，如有需要，每天允许再施用额外的最多2个推荐剂量；(d)其中，所述禁忌症信息包括表示对阿托品及其衍生物过敏的人忌用所述一个或多个容器中的吸入溶液的信息；(e)其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生如下信息施用一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生速发型过敏反应，所述过敏反应包括荨麻疹、血管性水肿、疹、骚痒、口咽、水肿、支气管痉挛和过敏症；(f)其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会发生变应型反应，包括皮疹、瘙痒和荨麻疹；(g)其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生如下信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能会促进或加剧闭角性青光眼、急性眼痛、视力模糊、反常性支气管痉挛、喘鸣、慢性阻塞性肺病症状的加重、困倦、疼痛、面红、上呼吸道感染、心悸、味觉反常、心率加快、窦炎、背痛和咽喉痛；和(h)所述不良反应信息包括有关施用一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的不良事件的预制列表；所述不良事件包括胸痛、腹泻、消化障碍、恶心、腿痛性痉挛、支气管炎、肺疾病、咽炎、肺炎和尿路感染。
全文摘要
本发明涉及双重支气管扩张药吸入溶液、系统、试剂盒和缓解慢性阻塞性肺病(COPD)患者支气管痉挛的方法。在一个可供选择的实施方案中，本发明溶液是预混合的、预定量的预包装无菌溶液，其中包含COPD患者所用的单位剂量的沙丁胺醇和异丙托溴铵。本发明溶液不含抗微生物性防腐剂例如苯扎氯铵。在另一可供选择的实施方案中，本发明溶液包含约2.50mg沙丁胺醇和约0.50mg异丙托溴铵。
文档编号A61K31/135GK1607940SQ02826226
公开日2005年4月20日 申请日期2002年10月18日 优先权日2001年10月26日
发明者伊姆蒂亚兹·肖迪, 帕索·班纳吉 申请人:德艾公司