用于缓解儿科哮喘症状的沙丁胺醇吸入溶液、系统、试剂盒和方法

专利名称：用于缓解儿科哮喘症状的沙丁胺醇吸入溶液、系统、试剂盒和方法
技术领域：
本发明涉及用于缓解患儿哮喘症状的沙丁胺醇吸入溶液、系统、试剂盒和方法。
背景技术：
哮喘是一种肺部疾病，患者会出现(1)呼吸困难；(2)喘鸣；和(3)咳嗽。哮喘的特点是(1)气道炎症；(2)气道高反应性；和(3)气道阻塞(或气道狭窄)，这种阻塞可自然地部分或完全可逆，或通过治疗而部分或完全可逆。哮喘的常见症状包括喘鸣、气短、胸部紧缩感和持久的咳嗽。患者之间症状的严重度差异很大，甚至一个阶段(发作)与另一阶段的症状的严重度也不同。
哮喘的主要病因肺部内膜的慢性炎症。这种炎症与气道对刺激源例如过敏原、刺激剂、冷空气和病毒等的敏感性(高反应性)增加有关。当与这些触发因素接触时，内膜会发生过敏反应引起痉挛，从而使气道收缩。这种支气管收缩伴随水肿和粘稠分泌物的释放，使通过肺部的空气减少，从而产生通常与哮喘相关的症状。
哮喘是儿童中最常见的慢性肺病。据报道，美国儿童中的哮喘增长了160％。幼儿的哮喘住院治疗率也很高，这部分地是由于很难利用现有的给药装置和无法使用哮喘治疗的最佳剂量。
尽管在急救和急救护理用药方面有一定进展，但是根据年龄的不同，儿科的哮喘每100,00人的死亡率为0.2到0.4。在10到14岁儿童的主要死因中，儿科哮喘排第7位。已知每年大约有0.05％的患哮喘的儿童死于该疾病。
短效吸入性β激动剂例如沙丁胺醇是缓解患儿急性哮喘症状的首选治疗药物。现用的沙丁胺醇是供喷雾器使用的2.5mg单位剂量(0.083％)的吸入溶液。尽管这是已批准的用于成人的剂量，FDA最近扩大了标签标识范围，允许将该用量的沙丁胺醇用于年龄小至2岁的儿科哮喘患者。然而，当有规律地给患儿施用2.5mg的沙丁胺醇制剂时，该制剂所提供的沙丁胺醇的量可能会多于需求量，因此增加了产生药物副作用的风险。
在最近修订的哮喘治疗准则中，美国全国卫生研究所推荐，儿科患者应当使用控制症状所需的最低β-激动剂剂量。然而，为了减少副作用的风险而给12岁以下的患者使用低剂量沙丁胺醇时，必须对现有的哮喘药物加以稀释。这将产生一些问题，因为父母、护理人员、教师及其他人通常没有足够的经验来稀释这些药物，这会造成污染或不当给药以及其他问题。
另外，在用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的吸入溶液中，还常含有抗微生物性防腐剂例如苯扎氯铵(BAC)。存在于这些溶液中的BAC，通常不影响支气管扩张药的短期(单剂量)效果。然而，病案报告表明重复使用含有BAC的哮喘药剂治疗可能导致反常的支气管收缩。当哮喘受试者吸入BAC时，可能还会导致剂量依赖性的支气管收缩。尽管存在这些副作用，许多市售沙丁胺醇吸入溶液仍含有BAC。
因此，需要有一种改良的沙丁胺醇吸入溶液、系统、试剂盒和方法来缓解儿科哮喘症状。

发明内容
本发明的一个目的是提供用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的沙丁胺醇吸入溶液。本发明的另一个目的是提供预包装的、预定量的剂量降低的沙丁胺醇无菌吸入溶液，以用于缓解2至12岁哮喘患者的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供不含抗微生物性防腐剂的沙丁胺醇吸入溶液，用于缓解儿科哮喘患者的支气管痉挛。
本发明的另一目的是提供缓解与儿科哮喘相关的支气管痉挛的沙丁胺醇吸入制剂的施用方法。
本发明的另一目的是提供用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的试剂盒或系统。
本发明的另一目的是提供用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的吸入溶液的制备方法。
本发明的另一目的包括用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的装置。
通过以下详细说明和附图，本领域普通技术人员将很容易理解本发明的其它目的、特点和优点。


图1-4为经喷雾器施用本发明吸入溶液的非限定性示例。
图5为本发明统一预包装的试剂盒或系统的非限定性示例。
图6为装有本发明吸入系统的一个或多个预装填容器的非限定性示例。
图7为本发明所用标签的非限定性示例。
具体实施例方式
沙丁胺醇本发明基于沙丁胺醇的支气管扩张作用以缓解与儿科哮喘相关的症状。在此所用的术语“沙丁胺醇”(albuterol)包括但不限于能对儿科患者产生预期支气管扩张作用的任何形式的沙丁胺醇，其中包括但不限于沙丁胺醇的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐类、碱式盐类、溶剂化物、类似物及其衍生物。
在本发明中，可接受的沙丁胺醇盐类可包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。这些及其他可接受盐类描述于美国专利3,644,353，其公开内容在此全部引入作为参考。
在本发明中，优选的沙丁胺醇盐是硫酸盐。在一个可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液包含外消旋硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是具有相对选择性的β-2-肾上腺素能支气管扩张药，其实验式为C13H21NO3。硫酸沙丁胺醇的化学名称为α′-[(叔丁氨基)甲基]-4-羟基-间二甲苯-α，α′-二醇硫酸盐(2∶1)(盐)，确定其化学结构如下 在本发明中，沙丁胺醇可存在于各种药用载体中，所述载体包括但不限于水或含有可药用量渗透压调节剂的其它水性溶液。
在一个可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液包括儿科治疗有效量的沙丁胺醇。在此所用的措词“儿科治疗有效量的沙丁胺醇”是指，根据工业和/或管理标准，可供儿科患者使用的安全和可耐受量的沙丁胺醇。该量足以有效诱导患儿的支气管扩张和/或缓解其支气管痉挛。
在本发明吸入溶液中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇包括约为0.63mg或约1.25mg的沙丁胺醇。在此，所述沙丁胺醇的效力分别约等于0.75mg和约1.50mg硫酸沙丁胺醇。在一个可供选择的实施方案中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.63mg～约1.25mg的沙丁胺醇。在另一可供选择的实施方案中，这种儿科量包括不高于约1.25mg的沙丁胺醇，或包括1.25mg的沙丁胺醇或更低。
在本发明的另一可供选择的实施方案中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.08mg～约1.90mg沙丁胺醇，其中包括以下中间量的沙丁胺醇约0.08mg～约0.20mg；约0.21mg～约0.50mg；约0.51mg～约0.60mg；约0.61mg～约0.70mg；约0.71mg～约0.80mg；约0.81mg～约0.90mg；约0.91mg～约1.0mg；约1.01mg～约1.05mg；约1.06mg～约1.10mg；约1.11mg～约1.15mg；约1.16mg～约1.20mg；约1.21mg～约1.25mg；约1.26mg～约1.30mg；约1.31mg～约1.35mg；约1.36mg～约1.40mg；约1.41mg～约1.45mg；约1.46mg～约1.50mg；约1.51mg～约1.55mg；约1.56mg～约1.60mg；约1.61mg～约1.65mg；约1.66mg～约1.70mg；约1.71mg～约1.75mg；约1.76mg～约1.80mg；约1.81mg～约1.85mg；约1.86mg～约1.90mg。
在本发明的另一可供选择的实施方案中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.1mg～约2.5mg硫酸沙丁胺醇，其包括以下中间量的硫酸沙丁胺醇约0.1mg～约0.2mg；约0.3mg～约0.4mg；约0.5mg～约0.6mg；约0.7mg～约0.8mg；约0.9mg～约1.00mg；约1.01mg～约1.20mg；约1.21mg～约1.40mg；约1.41mg～约1.60mg；约1.61mg～约1.80mg；约1.81mg～约2.00mg；约2.01mg～约2.20mg；约2.21mg～约2.40mg；约2.41mg～约2.50mg。
在本发明另一可供选择的实施方案中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇包括约为0.002重量％～约0.075重量％的沙丁胺醇，其中包括以下中间量的沙丁胺醇约0.002重量％～约0.010重量％；约0.011重量％～约0.020重量％；约0.021重量％～约0.030重量％；约0.031重量％～约0.040重量％；约0.041重量％～约0.050重量％；约0.051重量％～约0.060重量％；约0.061重量％～约0.070重量％；约0.071重量％～约0.075重量％。
在本发明另一可供选择的实施方案中，儿科治疗有效量的沙丁胺醇可包括溶液中约为0.003重量％～约0.1％重量的硫酸沙丁胺醇，其中包括以下中间量的硫酸沙丁胺醇约0.003重量％～约0.010重量％；约0.011重量％～约0.020重量％；约0.021重量％～约0.030重量％；约0.031重量％～约0.040重量％；约0.041重量％～约0.050重量％；约0.051重量％～约0.060重量％；约0.061重量％～约0.070重量％；约0.071重量％～约0.080重量％；约0.081重量％～约0.090重量％；约0.091重量％～约0.10重量％。
大多数的药物吸入溶液溶包含抗微生物性防腐剂例如BAC或EDTA。与含BAC的溶液有关的问题是，如果在短时间间隔内重复施用溶液，BAC可能会导致反常的支气管收缩。另一个问题是，当哮喘患者吸入后，BAC可能引起剂量依赖性的支气管收缩。本发明吸入溶液不含BAC，因此更适于儿科患者，特别适于在紧急状况下使用，因为这种状况下需要短时间内反复施用该吸入溶液。同时，给儿科患者施用不含BAC的吸入溶液，降低了与BAC相关的不利作用的伴随发生，也降低了与BAC相关的毒性及其他副作用。
本发明吸入溶液也可为单位剂量无菌药物，这样就使溶液避免了使用BAC的需要。此外，如表1所示，本发明无菌形式的制剂(包含儿科治疗有效量的沙丁胺醇)提供了稳定的儿科用吸入溶液，因此该制剂可长期保存(例如在货架上)。
表1稳定性数据

*相对于标示值(分别为0.021重量％和0.042重量％沙丁胺醇)的百分数。
(注mOsm/kg为毫渗/千克)无菌吸入溶液的另一益处是降低了给药时引入污染的可能性，因此减低了患者机会感染的几率。
如上所述，在此提供的组合物是稳定的。例如，在此提供的组合物可在约15～30℃保存，并在相当长的时间内保持稳定。在一个实施方案中，组合物于25℃保存。
在另一个实施方案中，在一定温度经长时间后，在此提供的组合物的稳定性可包含大于80％、85％、90％或95％的活性成分即沙丁胺醇的初始量。例如，25℃下稳定30天的组合物，经25℃保存30天后组合物中应含有大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分。
在另一个实施方案中，所述组合物在长期保存期间是稳定的，即组合物在25℃长期保存1、2或3年以上(即保存期)后，仍适于施用给对此有需要的受试者。在其它实施方案中，例如，采用Arrhenius动力学测得，经历这种保存后，仍含有＞80％、＞85％、＞90％或＞95％的支气管扩张剂。
可采用如下表2所示的随时间出现的副产物或降解产物，来表征本发明组合物的稳定性。
表2

ND＝未测出在一个实施方案中，以美国公共卫生协会(APHA)规定的显色法为基础测定，所述组合物至少基本上是澄清的。在本发明另一个实施方案中，在25℃放置长达24个月后，组合物的APHA色度结果为小于10单位，或优选为0～5单位、最优选0单位(以APHA标准为基础)。
在一个实施方案中，本发明方法提供约含有0.021％或0.042％沙丁胺醇/瓶的组合物。在另一可供选择的实施方案中，本发明方法提供每瓶中具有如下沙丁胺醇含量的组合物约0.0197％w/v(重量/瓶)～约0.0218％w/v、约0.0201％w/v～约0.0214％w/v、约0.0394％w/v～约0.0436％w/v和约0.0403％w/v～约0.0428％w/v。在另一可供选择的实施方案中，本发明方法提供平均装量为约2.80ml/瓶～约3.30ml/瓶。
在另一可供选择的实施方案中，本发明方法提供包含最少量杂质的组合物，所述污染物包括但不限于表3

(NMT不大于)在另一可供选择的实施方案中，这种组合物也可包含最少量的颗粒物质，所述颗粒物质包括但不限于约NMT 1000～5000个粒子、优选约NMT 3800粒/瓶＞2mm；约NMT 10～100粒、优选约80粒/瓶＞10mcm；或约NMT 1～5粒，优选约NMT 3粒/瓶＞25mcm。
重要的问题是坚持哮喘药物疗法和防止对哮喘错误用药。为哮喘患者提供预包装的、预混合的、预定量的沙丁胺醇能显著减少的这些问题。以这种方式提供沙丁胺醇，提供了便利并消除配制适当剂量过程中的混乱，从而简化了哮喘的治疗。这些优点在儿科哮喘的治疗中尤为明显，因为经常需采用多剂量单位并必须稀释成适于儿科患者治疗的特定浓度。这产生了一些问题，例如，哮喘治疗时需要从多剂量单位稀释为单个剂量单位进行施用，这时，有时是缺乏适当的混合或稀释说明，有时是用于配制和使用哮喘药物的指导可能难以遵循，或容易丢失这些说明。更重要问题是随便稀释或混合哮喘药物，这可导致施用剂量错误。这对于那些对高剂量哮喘药物缺乏耐受性的患者而言特别不利。不适当的混合也可导致治疗失败，这样需要额外的医疗维护，因此增加了与治疗相关的时间、费用和人员开支。
本发明通过提供负载于预包装的、预混合的、预定量的和/或单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇，克服了前述问题。在一个实施方案中，本发明包括一个或多个预装填容器。所述容器均包括单个剂量单位的水性溶液，所述溶液包括用于缓解儿科哮喘支气管痉挛的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。以这种方式提供吸入溶液，避免了将哮喘药物稀释或混合成适于治疗的剂量的需要。同时也不需特殊的配药操作从而减低用药差错几率。另外，也降低交叉污染的风险，并且采用预混合的即用形式的吸入溶液也降低了用药时的浪费。
与用于缓解患儿支气管痉挛的常规治疗相比，本发明改善了使用者的顺从性和生活质量。任何哮喘治疗的顺从性水平部分地取决于使用者的动力和个人调配药物的技术，然而通过控制例如施用药物的容易性以及接受治疗的合意性等因素可改善顺从性。
本发明为缓解患儿的支气管痉挛提供了便利、快速和可靠的治疗，优于常规的哮喘治疗。本发明通过提供装有预混合的、预定量的吸入溶液的一个或多个剂量给药容器，来促进使用者的顺从性，其中吸入溶液包括儿科治疗有效量的沙丁胺醇。可在缓解这种支气管痉挛方法中使用所述容器，或将所述容器装入实现上述治疗目的系统和/或试剂盒中。
在一个可供选择的实施方案中，本发明制剂是装于单个容器中的不含BAC的预混合的、预定量的无菌吸入溶液，其中含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。每单位剂量容器装有在无菌水性溶液中的0.75mg/3ml硫酸沙丁胺醇(相当于0.63mg沙丁胺醇)或1.50mg/3ml硫酸沙丁胺醇(相当于1.25mg沙丁胺醇)。可加入氯化钠调节溶液的等渗性，可加入硫酸将溶液的pH调至约3.5。本发明吸入溶液可包括或不包括螯合剂例如EDTA。
在另一可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液是不含BAC的3ml无菌喷雾剂溶液，其中含有约为0.75mg/ml～约1.50mg/3ml的硫酸沙丁胺醇(分别相当于约0.63mg～约1.25mg沙丁胺醇)。喷雾剂溶液装于单位剂量的低浓密聚乙烯(LDPE)容器中。每单位剂量容器可置于箔制囊中，每个箔制囊包含5个或更多个单位剂量容器。包含该单位剂量容器的箔制囊均置于货架纸板箱中。
本发明提供了用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的沙丁胺醇吸入溶液，所述哮喘包括但不限于过敏(外源性)哮喘、非过敏(内源性)哮喘、职业性哮喘和阿斯匹林敏感性哮喘。本发明还提供用于缓解与不同种类儿科哮喘相关的支气管痉挛的沙丁胺醇吸入溶液，所述哮喘包括但不限于严重持续性哮喘、中度持续性哮喘、轻度持续性哮喘和轻度间断性哮喘。不同种类的哮喘的相关特征如表4所示，该表中的资料仅供示例说明。对本发明没有限制作用。
表4

(FEV1第1秒钟用力呼吸量；FVC用力肺活量)在本发明中，施用儿科治疗有效量的沙丁胺醇以诱导儿科哮喘患者支气管扩张和/或缓解支气管痉挛。可在支气管痉挛发作后，将该剂量的沙丁胺醇施用给儿科患者，以减少哮喘所致的呼吸困难。在另一个实施方案中，可预防性地施用沙丁胺醇，即预防或减少支气管痉挛的程度。
可根据个体情况确定沙丁胺醇的施用量，至少应部分地考虑到患者的身材大小、待治疗症状的严重度和所要取得的疗效。每天的实际施用剂量(每次施用沙丁胺醇的量)和次数取决于给药方式，例如采用吸入器、喷雾器或口服给药。例如，每天经喷雾施用一次或多次约0.63mg～约1.25mg的沙丁胺醇，将足以在大多数患儿中产生预期的支气管扩张作用。
在一个可供选择的实施方案中，本发明吸入溶液能缓解2～12岁患者的支气管痉挛。例如，含0.63mg单位剂量的沙丁胺醇吸入溶液对10岁或更小且体重小于等于40kg的幼儿或患不太严重哮喘的儿童有效。长期使用1.25mg单位剂量的沙丁胺醇对11～12岁儿童、体重大于40kg的儿童或患较严重哮喘的儿童有效。
另外，本发明沙丁胺醇吸入溶液可与一种或多种其它药物联用。例如，止喘药例如茶碱或特布他林，或抗组胺剂或镇痛药例如阿斯匹林、对乙酰氨基酚或布洛芬，可与儿科治疗有效量的沙丁胺醇联用或在接近的时间内施用。可采用单种制剂或两种分开的体系来施用沙丁胺醇和上述一种或多种药物。根据本发明，可视乎需要，定期将儿科治疗有效量的沙丁胺醇单独或与其它药物联合施用给个体，以减轻哮喘症状。
在本发明一个可供选择的实施方案中，可采用配有面罩的定位架(spacer)或固定腔(holding chamber)，施用用来迅速缓解症状的儿科治疗有效量的沙丁胺醇和高剂量的吸入性皮质类固醇，从而缓解严重的持续性哮喘。如有需要，也可经口施用皮质类固醇(2mg/kg/天)。口服皮质类固醇应降至稳定症状所需的每日最低量或隔日剂量。
对于中度持续性哮喘，其治疗包括采用配有面罩的定位架或固定腔施用用来迅速缓解症状的儿科治疗有效量的沙丁胺醇和中等水平剂量的吸入性皮质类固醇。一旦控制了症状，可降低吸入性皮质类固醇剂量，并可加入吸入性奈多罗米或茶碱。
对于轻度持续性哮喘，其治疗包括采用配有面罩的定位架或固定腔，施用能迅速缓解症状的儿科治疗有效量的本发明制剂和每日施用抗炎药物(例如低剂量吸入性皮质类固醇)，或尝试经喷雾器施用色甘酸或经MDI施用奈多罗米。对于轻度间隔性哮喘，除了施用儿科治疗有效量的沙丁胺醇以外，通常不需每日药物治疗。
在另一可供选择的实施方案中，可采用喷雾器施用本发明吸入溶液，所述喷雾器包括但不限于喷射喷雾器、超声波喷雾器和呼吸促动喷雾器。优选地，该喷雾器是连接到能产生足够气流的空气压缩机上的喷射喷雾器。喷雾器配备有咬口(mouthpiece)或适宜的面罩。
在一个可供选择的实施方案中，本发明系统和/或试剂盒装有用于缓解患儿支气管痉挛的吸入溶液，所述溶液包含预包装的、预定量的预混合和/或单个单位剂量形式的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液是无菌的和/或不含抗微生物性防腐剂的。
在另一个实施方案中，本发明提供用于组装和保存一个或多个预装填剂量给药容器的系统和/或试剂盒，所述容器均装有含单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇的预混合的、预定量的吸入溶液。这种系统和/或试剂盒可提供这种预包装形式的容器。所述一个或多个容器可由塑料形成，其包括但不限于半透性的塑料例如LDPE。所述容器也可具有Twist-FlexTM顶盖(top)，这种顶盖具有易于握持的衣钩状把手，于是，通过用手扭开该把手即可打开容器。Twist-FlexTM顶盖的有利之处在于，它使溶液的释放更容易，防止泼溅，并且无需切去顶盖即可打开容器等，从而减少了交叉污染。所述一个或多个半透性的单个单位剂量容器预包装于密封的铝箔囊中，铝箔能提供阻挡环境污染和光线的保护性屏障。这种屏障提高了吸入溶液的保存期和稳定性。
在另一可供选择的实施方案中，本发明包括适于儿科哮喘患者用的预包装吸入系统和/或试剂盒。所述预包装系统和/或试剂盒包括(a)一个或多个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；(b)使用所述单位剂量治疗儿科哮喘的用法说明；和(c)预装填有一个或多个单位剂量的沙丁胺醇的剂量给药容器。
在另一可供选择的实施方案中，本发明预包装吸入系统和/或试剂盒提供一个或多个预混合的、预定量的单位剂量药瓶和该药瓶的用法说明，该药瓶中装有用于缓解儿科哮喘支气管痉挛的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。
预包装的吸入系统和/或试剂盒可以是多种形式，例如包括但不限于装有一个或多个预包装的单位剂量药瓶的盒，或者装有多个独立包装或者囊的盒，所述独立包装或囊中装有一个或多个单位剂量的药瓶。例如，用于缓解儿科哮喘支气管痉挛的整体预包装系统和/或试剂盒如图5所示。具体的说，图5描述了支撑性包装、盒、纸板箱或容器10，其包含预包装的、预装填的剂量给药容器21～25。每一容器装有预混合的、预定量的吸入溶液。所述吸入溶液含有单位剂量的用于缓解儿科哮喘支气管痉挛的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液是无菌和/或不含BAC的。
支撑性包装、盒、纸板箱或容器10中也可附有一个或多个标签13。所述一个或多个标签13可具有标记14，标记14表示该溶液可用于缓解患儿的支气管痉挛。所述标签也可包括标记15，标记15提供了使用该吸入溶液来缓解患儿的支气管痉挛的用法说明。在此所用的“标记”(indicia)包括但不限于文字、图片、图、符号和/或式样。所述一个或多个标签13上的标记的非限定性示例如图7所示。所述一个或多个标签可附于支撑性包装、盒、纸板箱和容器10的一个或多个表面，或者是单张形式，或者是其任意组合形式。支撑性包装10还具有用于封闭包装材料的盖16。
本发明系统和/或试剂盒也可包括用来促进使用者顺从性的标签和/或说明。例如，在一个实施方案中，本发明系统和/或试剂盒包括装有一个或多个预包装药瓶的包装材料，所述药瓶装有含有儿科治疗有效沙胺醇量的预混合的、预定量的无菌单位剂量吸入溶液。所述包装材料还可进一步具有标签，该标签指示各药瓶均可用于喷雾器治疗，以便缓解儿科哮喘支气管痉挛。该用法说明还包括每一次喷雾治疗的剂量说明，采用例如喷雾器给药的说明。所述说明可附于包装材料的一个或多个表面，或者是单张形式，或者是其任意组合形式。
在一个可供选择的实施方案中，本发明涉及用于诱导哮喘患儿支气管扩张的预包装治疗系统和/或试剂盒，所述预包装治疗系统包括(a)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装填不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的约3ml无菌水性吸入溶液，所述溶液包括单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇；其中外消旋沙丁胺醇的剂量约为0.63mg或约为1.25mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；其中所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长保存期；(b)标记，其包括与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法的信息；(c)其中所述适应症信息包括告知所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛；和(d)其中不良反应信息包括告知施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生中耳炎和皮肤附件感染。
在一个可供选择的实施方案中，本发明预包装治疗系统包括以下信息对于2～12岁患者的剂量为0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，经喷雾每天施用3～4次，每次5～15分钟。不良反应信息还包括施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的不良事件的预制列表，所述不良事件包括哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感症状、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心。
在另一可供选择的实施方案中，本发明预包装的吸入系统和/或试剂盒适于诱导哮喘患儿的支气管扩张，所述预包装治疗系统包括(a)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装有不含BAC的、预混合的、预定量的、稳定的约3ml无菌水性吸入溶液，所述溶液基本上由单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇组成；其中外消旋沙丁胺醇的剂量约为0.63mg或约1.25mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(b)标记，所述标记包括与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法的信息；(c)其中所述适应症信息包括所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛的信息；(d)不良反应信息还包括施用一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的不良事件的预制列表，所述不良事件包括哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感症状、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心；和
(e)其中剂量和用法信息包括以下信息对于2～12岁患者的剂量为0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，经喷雾每天施用3～4次，每次5～15分钟。
本发明也涉及治疗儿科哮喘支气管痉挛的方法，其中施用单位剂量形式的约0.63～约1.25mg沙丁胺醇。所述单位剂量可以为喷雾器溶液形式。
在另一实施方案中，本发明方法包括将含有儿科治疗有效量的沙丁胺醇的吸入溶液施用给对此有需要的2～12岁患者的步骤。所述吸入溶液可含有约0.63～约1.25mg的沙丁胺醇。所述吸入溶液可以是预混合的、预定量的、不含抗微生物防腐剂和/或无菌的。该吸入溶液可装于单位剂量药瓶中。
在另一可供选择的实施方案中，本发明方法包括将含有儿科治疗有效量的沙丁胺醇的吸入溶液施用给对此有需要的儿科患者的步骤。所述吸入溶液经喷雾器、更优选与具有足够气流的空气压缩机连接的喷射喷雾器施用。
在另一可供选择的实施方案中，参见图1～4，本发明方法包括步骤(i)将含有儿科治疗有效量的沙丁胺醇1的吸入溶液装入喷雾器杯2中，可通过与压缩气缸或电动压缩机相连来为该喷雾器传送动力；(ii)采用“T”形接头3使喷雾器杯盖4与咬口5或面罩6相连；(iii)通过气体喷射的速度吸出吸入溶液，并将其碎化成气雾剂；(iv)使气雾剂经咬口5或面罩6进入支气管痉挛患者7中；和(v)患者继续呼吸，直到喷雾器室8不再形成细雾为止。该操作可在约5～15分钟内完成。
在一个可供选择的实施方案中，施用给2～12岁患者的初始剂量通常为约0.63～约1.25mg沙丁胺醇，根据需要每日喷雾施用3或4次。为了施用给上述量的沙丁胺醇，可通过喷雾器使用含单个剂量单位的药瓶(例如约1.50mg/3ml或约0.75mg/3ml硫酸沙丁胺醇)中的全部内含物。优选地，调节喷雾器流速使之在5～15分钟内施用完硫酸沙丁胺醇。1.25mg的剂量可使6～12岁患有严重哮喘的(基线FEV1低于预测值的60％)、体重大于40kg或11～12岁患者产生较好的初始反应。
在另一可供选择的实施方案中，本发明方法包括步骤(i)通过稀释含有沙丁胺醇的一种或多种溶液，配制含有儿科治疗有效量的沙丁胺醇的吸入溶液；和(ii)将该吸入溶液施用给对此有需要的儿科患者。
在另一可供选择的实施方案中，本发明涉及诱导哮喘患儿支气管扩张的方法，所述方法包括步骤(a)向患儿或处方医生提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述容器均预装填约3ml的预混合的、预定量的稳定的水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯铵，其中含有单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇；其中外消旋沙丁胺醇的剂量为约0.63mg或约1.25mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于喷雾器喷雾；其中所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(b)向患儿或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法的信息；(c)其中所述适应症信息告知患者或处方医生所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛；和(d))其中所述不良反应信息告知施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生中耳炎和皮肤附件感染。
在另一可供选择的实施方案中，剂量或施用信息告知患者或处方医生，施用给2～12岁患者的剂量为0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，经喷雾每天施用3～4次，每次5～15分钟。不良反应信息还可包括施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的预制列表，所述不良反应包括哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感症状、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及诱导哮喘患儿支气管扩张。所述方法可包括步骤(a)向患儿或处方医生提供预包装治疗系统；所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装填不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的约3ml无菌稳定水性吸入溶液，所述溶液基本上由单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇组成；其中外消旋沙丁胺醇的剂量约为0.63或约为1.25mg；其中外消旋沙丁胺醇是酸加成盐形式；其中所述酸加成盐硫酸沙丁胺醇；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于喷雾器喷雾；其中所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长保存期；(b)向患儿或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的预包装治疗系统的适应症、不良反应、剂量和用法的信息；(c)其中所述适应症信息告知患者或处方医生，所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛；(d)其中所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后，可能发生中耳炎、皮肤附件感染、哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感症状、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心；和(e)其中所述剂量和用法信息告知患者或处方医生，施用给2～12岁患者的剂量为0.63mg或1.25mg沙丁胺醇，经喷雾每天施用3～4次，每次5～15分钟。
本发明还提供预混合的、预定量的和/或不含BAC的无菌吸入溶液的制备方法，所述溶液包含单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺。在该实施方案中，本发明方法包括以下一个或多个步骤(i)向载体例如水中加入儿科治疗有效量的沙丁胺醇；(ii)选择性地，使溶液灭菌并密封容器。可加入渗透压调节剂来调节溶液等渗。在本发明一个实施方案中，本发明溶液是等渗的。可加入渗透压调节剂将溶液的等渗性调至约280～约320mOsm/kg，从而达到等渗。另外，可加入酸(例如硫酸)将溶液的pH水平调至约3.0～约4.0，优选约为3.5。
在另一个实施方案中，本发明吸入溶液的制备方法包括以下一个或多个步骤(i)向载体例如水中加入至少儿科治疗有效量的沙丁胺醇；(ii)将所得混合物装入容器中，并经蒸汽灭菌法或本领域已知的任何其它灭菌方法对该混合物灭菌。将每一混合物填入药瓶中，然后包装，保存和/或直接使用。在此所得的混合物是稳定的，如有必要可在灭菌后将其分装成多个混合物，每一混合物均包含单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。
可使用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及其混合物。也可采用其它渗透压调节剂，它们包括但不限于甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。在一个可供选择的实施方案中，本发明可包含约0.4重量％～约1.0重量％的离子盐。优选地，本发明包括0.9重量％的渗透压调节剂。
在一个可供选择的实施方案中，可按下法制备本发明吸入溶液(1)给高密度聚乙烯(HDPE)或不锈钢制剂罐安装底部排口和用于搅拌的蠕动再回流系统(供HDPE罐)或三叶搅拌器(tri-blender)(供不锈钢罐)；(ii)搅拌下，向罐中加入约90％所需量的18～25℃的净化水USP(美国药典级)；(iii)向罐中加入硫酸、氯化钠USP和至少儿科治疗有效量的硫酸沙丁胺醇USP；(iv)继续搅拌至所有化学组分溶解；(v)如有必要，加入净化水USP调终容积，制得沙丁胺醇的混合物。
将沙丁胺醇混合物从制剂罐通过清洁的输送管线直接注入成型装填密封(FFS)机中。使沙丁胺醇混合物通过0.2微米的灭菌筒式滤器到达无菌空气淋浴间的装填喷嘴，随后进入成型的低密度聚乙烯(LDPE)药瓶中。将无菌的沙丁胺醇混合物装入药瓶中，使每一药瓶包含单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。然后密封填充后的药瓶。在无菌条件下，采用FFS机以一个连续的操作使药瓶成型、装填和密封，从而生产出无菌产品。例如，可采用自动包装机，将一排五只填充的药瓶(图6)包装于保护性层压箔制囊中。然后将5～12个这种囊包装于货架纸板箱中，从而形成了用于治疗哮喘患儿的预包装治疗系统。可将适当的标签和用法说明加到货架纸板箱中。
本发明还涉及形成单位剂量的喷雾剂溶液的方法，该方法包括步骤(i)在可药用载体中配制含儿科治疗有效量的沙丁胺醇的混合物。
在一个可供选择的实施方案中，本发明还可包括用于缓解儿科哮喘支气管痉挛的装置。这种装置可采取其上带有标记的标签、书面说明或任何其它形式。该装置可具有标记，所述标记告知，可采用在单位药瓶中的至少一种预包装的、预混合的、预定量的和/或不含抗微生物防腐剂的无菌吸入溶液来治疗支气管痉挛患者，所述吸入溶液包含单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇。所述吸入溶液适于喷雾器喷雾。所述装置还具有提供使用所述吸入溶液来缓解患者的所述支气管痉挛的用法说明的标记。
实施例患者随机接受含有0.63mg/3ml或1.25mg/3ml硫酸沙丁胺醇的喷雾剂溶液或安慰剂。经Pari LC PlusTM喷雾器和Pari PRONEBTM压缩机施用吸入溶液。所有产品均为市售产品。
在该研究中，6～12岁的合格儿童随机接受下述的一种药物，每天2次(TD)，共施用4周，每次3.0mL(1)1.25mg硫酸沙丁胺醇吸入溶液·(2)9.63mg硫酸沙丁胺醇吸入溶液；或(3)安慰剂(盐水)。在研究期间，给每位患者配备个人压缩机驱动的Pari LC PlusTM喷雾器(Pari RespiratorEquipment公司，弗吉尼亚州里士满)。
筛查访诊后，插入为期2周的安慰剂治疗，以便确认是否需要采取定期的β激动剂疗法，并指导患者每日记日志和峰值气流量测量，以及示范顺应性。在研究场所，于早晨施用给初始剂量，开始为期4周的研究。分别于给药前、喷雾结束30分钟后及随后6小时中每小时进行肺功能试验。
11天后，患者返回，交换待试药物和日志，并于早晨给药前和给药后30分钟进行肺功能试验。完成28天的治疗后，患者返回试验场所，重复6小时的施用给待试药物后的安全性和效力评估。日志卡片用于记录哮喘症状、夜间觉醒、峰值气流量测定值、补充施用沙丁胺醇、药物变化和不良事件。收集生命体征(心率、血压、呼吸频率和体温)以及心电图数据，从而确定每个单位剂量和安慰剂的安全特性。
患者最初总共有349名儿童(220名男性和129名女性)随机编入试验，其中288位完成了为期4周的双盲试验。3个治疗组之间的人口统计和其他基线特征具有可比性。适宜登记的患者须符合下表5所示的标准。
表5选择/排除标准

干预在研究期间，让符合选择标准且有规律地进行预定的哮喘药物治疗的患者继续该药物治疗。每次研究访诊之前和整个研究过程中，要求患者停止早晨用药。待完成该研究过程后，让患者照常继续当天预定的用药方案。必须在开始研究前至少30天，开始进行用于治疗慢性哮喘的所有药物疗法(包括免疫疗法)，并且稳定实施给药方案稳直至第一次访诊。必要时，可经氯氟烃(CFC)MDI或喷雾器施用外消旋沙丁胺醇来作为救援药物。
效力结果在初始访诊(第1天)和最终访诊(第28天)，得到相对于用药前FEV1改变的百分数随时间变化的曲线，该曲线下的面积即为主要效力的结果。根据初始剂量和4周TD疗法后的第4次访诊的结果可见，与安慰剂相比，两种单位剂量的沙丁胺醇均显著提高了FEV1。表6(第1天)和表7(第28天)比较显示了在采用两种积极治疗方案和安慰剂的情况下，6小时曲线下面积中FEV1相对于基线改变的平均百分率。
表6. 待治疗人群的给药前FEV1％变化(第1天) 图3. 第1天治疗后FEV1随时间的变化(％)表7. 待治疗人群的给药前FEV1％变化(第28天) 图3. 第28天治疗后FEV1随时间的变化(％)
在30分钟时，可见两种剂量的AccuNeb使FEV1相对于基线增加15％。两种剂量在第1天时和4周治疗后表现出效力的平均时间均为约30～60分钟。在第1天时，两种剂量的效力平均持续时间(即FEV1相对于基线增加15％以上)约为2.5小时，而4周治疗后的效力平均持续时间约为2小时。在一些患者中，效力持续时间长达6小时。
进行了分组分析，以确定AccuNeb是否对所有年龄、体重和疾病严重程度组均保持一致的效力。与安慰剂相比，1.25mg的剂量在第1和28天对所有年龄、体重和疾病严重程度的组均产生了统计学意义上的显著改善。然而，与安慰剂相比，在较低0.63mg的剂量下，在第29天对11～12岁儿童、重于40kg的儿童和患有更严重疾病的儿童(即被划分为FEV1≤60％预测值)的FEV1没有产生统计学意义上的显著改善。因此，年龄较大的儿童、较重的儿童或患有更严重疾病的儿童对1.25mg的剂量均有良好的响应。
安全性/耐受性根据上述为期4周的临床对照试验，得到了研究所用的沙丁胺醇溶液的不良反应信息。结果显示，超过1％的接受本发明溶液的患者出现不良事件，这多于接受安慰剂的患者，结果见表8。在该研究中，1.25mg治疗组中出现1例ST段低，但未观察到与施药相关的临床相关实验异常。
表8.不良事件报告(超过0.1％的接受本发明沙丁胺醇溶液的患者出现不良事件，这高于施用安慰剂的患者(以占治疗组人数的百分数表示))

在此的附图仅供示例说明。对本发明范围没有限制作用。其次应当理解，对本领域技术人员显而易见的是，可针对在此描述的本发明最优方案进行变化和改进。可以在不偏离本发明范围和精神且不减少所伴随的优点的前提下对本发明进行这种变化和改进。因此所附权利要求包括这些变化和改进。
同时，本发明还可适当地包括在此进一步描述的要素，或者本发明由这些要素组成或基本上由这些要素组成。此外，在不含有在此明确公开的任何要素的情况下，可以实施本文所适当描述的发明。
权利要求
1.儿科吸入溶液，其包含预混合的、预定量的水性制剂，所述水性制剂中含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇，该沙丁胺醇用于诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.08mg～约1.90mg；所述溶液以装于单个容器中的形式提供。
2.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液是无菌的。
3.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐剂。
4.根据权利要求3所述的儿科吸入溶液，其中，所述抗微生物性防腐剂是苯扎氯铵。
5.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值为约3.0～约4.0。
6.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值约为3.5。
7.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
8.根据权利要求7所述的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
9.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
10.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.63mg～约1.25mg。
11.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量约为0.63mg或约为1.25mg。
12.根据权利要求1所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾。
13.根据权利要求12所述的儿科吸入溶液，其中所述喷雾器选自喷射喷雾器、超声波喷雾器或呼吸促动喷雾器。
14.儿科吸入溶液，其含有不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的无菌水性制剂，所述水性制剂含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇，该沙丁胺醇用于诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量为约0.63mg～约1.25mg；所述溶液以装于单个容器中的形式提供，且其中的所述吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾。
15.诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)将权利要求1所述的儿科吸入溶液施用于所述患儿。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述儿科吸入溶液在给患儿施用时是无菌的。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述儿科吸入溶液不含抗微生物性防腐剂。
18.根据权利要求15的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
19.根据权利要求18所述的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
20.根据权利要求15所述的儿科吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。
21.根据权利要求15所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中的沙丁胺醇的量为约0.63mg～约1.25mg。
22.根据权利要求15所述的儿科吸入溶液，其中，所述吸入溶液中的沙丁胺醇的量约为0.63mg或约为1.25mg。
23.根据权利要求15所述的方法，其中，所述儿科吸入溶液经喷雾施用于所述患儿。
24.诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)经喷雾将权利要求14所述的儿科吸入溶液施用于所述患儿。
25.诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)将所述吸入溶液置于喷雾器的室中，所述喷雾器配有与所述喷雾器的室相连的咬口或面罩；(b)将咬口或面罩置于接近所述患儿的嘴或面部的位置；(c)当该患儿透过咬口或面罩呼吸时，细雾形式的所述吸入溶液经咬口或面罩从所述喷雾器室传递给患儿；和(d)所述患儿透过咬口或面罩呼吸，直到至少基本上从该喷雾器室中除去所有细雾。
26.诱导哮喘患儿的支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供将权利要求1所述的儿科吸入溶液施用于所述患儿的用法说明。
27.用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的试剂盒，所述试剂盒具有(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均装有预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述水性溶液含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；其中，所述溶液中沙丁胺醇的量为约0.08mg～约1.90mg；所述溶液适于以喷雾器进行喷雾。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液是无菌的。
29.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐剂。
30.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.63mg～约1.25mg。
31.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.63mg或约1.25mg。
32.根据权利要求27所述的试剂盒，其还具有用于表示所述吸入溶液可用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的标签。
33.根据权利要求27所述的试剂盒，其还具有使用所述吸入溶液来缓解患儿的支气管痉挛的用法说明。
34.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述的一个或多个容器包装于同一个囊或盒中。
35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中，所述容器包括半透性塑料，并包装于铝箔囊中。
36.用于治疗哮喘患儿的支气管痉挛的试剂盒，所述试剂盒包括(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均装有预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液，所述吸入溶液不含苯扎氯铵并可用于喷雾器；所述吸入溶液含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；其中所述儿科量为约0.63mg～1.25mg；(b)标签，其用于表示所述吸入溶液可用于缓解患儿支气管痉挛；和(c)用法说明，即，利用所述吸入溶液缓解所述支气管痉挛的用法说明。
37.预包装治疗系统，其用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛，所述预包装治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均含有预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述水性吸入溶液含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述儿科量为约0.08mg～约1.90mg；所述溶液适于以喷雾器进行喷雾。
38.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，沙丁胺醇的所述儿科量为约0.63mg～约1.25mg。
39.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，沙丁胺醇的所述儿科量为约0.63mg或约1.25mg。
40.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液均是无菌的。
41.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液不含抗微生物性防腐剂。
42.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料还包含用于表示所述吸入溶液可用于缓解患儿的支气管痉挛的标签。
43.根据权利要求37所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料包含利用所述溶液来缓解患儿的支气管痉挛的用法说明。
44.预包装治疗系统，其用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛，所述治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包含预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液，所述吸入溶液不含抗微生物性防腐剂并适于以喷雾器进行喷雾；所述吸入溶液含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述儿科量为约0.63mg～约1.25mg；(b)标签，其用于表示所述吸入溶液可用于缓解患儿的支气管痉挛；和(c)用法说明，即，利用所述吸入溶液来缓解患儿的支气管痉挛的用法说明。
45.制造预混合的、预定量的吸入溶液的方法，该吸入溶液用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛，所述方法包括以下步骤(a)将单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇放入可药用载体中，其中，所述载体中沙丁胺醇的量为约0.08mg～约1.90mg；(b)提供装入单个容器中的所述吸入溶液。
46.根据权利要求45所述的方法，其还包括加入硫酸以将所述吸入溶液的pH值调至约3.0～约4.0的步骤。
47.根据权利要求45所述的方法，其还包括加入渗透压调节剂以调节所述吸入溶液的等渗性的步骤；其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。
48.根据权利要求45所述的方法，其还包括以下步骤(a)将所述吸入溶液通过过滤器或采用蒸汽灭菌法进行灭菌。
49.根据权利要求45所述的方法，其还包括加入硫酸以将所述吸入溶液的pH调至约3.0～约4.0的步骤。
50.制造预混合的、预定量的吸入溶液的方法，该吸入溶液用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛；所述方法包括以下步骤(a)将单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇放入可药用载体中，其中，所述载体中沙丁胺醇的量为约0.002重量％～0.075重量％。(b)提供装入单个容器中的所述吸入溶液。
51.用于缓解哮喘患儿的支气管痉挛的装置，所述装置具有标记；所述标记提供使用预混合的、预定量的吸入溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明，所述吸入溶液含有单个单位剂量的儿科治疗有效量的沙丁胺醇；其中，沙丁胺醇的所述儿科量为约0.63mg～约1.25mg沙丁胺醇；所述溶液适于以喷雾器进行喷雾。
52.预包装治疗系统，其用于诱导哮喘患儿的支气管扩张，该预包装治疗系统包括(e)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器中均预装填不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的约3ml无菌水性吸入溶液，所述溶液含有单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇；其中，所述外消旋沙丁胺醇的剂量约为0.63mg或约为1.25mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(f)标记，其包含与所述一个或多个容器中吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法信息；(g)其中，所述适应症信息包括指示将所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛的信息；和(h)其中，所述不良反应信息包括告知如下内容的信息施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生中耳炎和皮肤附件感染。
53.根据权利要求52所述的预包装治疗系统，其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
54.根据权利要求53所述的预包装治疗系统，其中，所述酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
55.根据权利要求52所述的预包装治疗系统，其中，所述剂量和用法信息包括以下信息给2～12岁患者喷雾施用沙丁胺醇的剂量为0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分钟。
56.根据权利要求52所述的预包装吸入溶液，其中，所述不良反应信息包括施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的一种或多种不良事件的列表，所述不良事件包括哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感综合征、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛、支气管炎或恶心。
57.预包装治疗系统，其用于诱导哮喘患儿的支气管扩张，该预包装治疗系统包括(f)一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器中均预装填了不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的约3ml无菌稳定水性吸入溶液，所述溶液基本上由单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇构成；其中，外消旋沙丁胺醇的剂量约为0.63mg或约为1.25mg；其中，外消旋沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在；其中，所述酸加成盐是硫酸沙丁胺醇；所述一个或多个容器中的各吸入溶液均适于以喷雾器进行喷雾；其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(g)标记，其包括与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法信息；(h)其中，所述适应症信息包括指示将所述一个或多个容器中的吸入溶液用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛的信息；和(i)其中，所述不良反应信息包括在施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的不良事件的预制列表；所述不良事件包括中耳炎、皮肤附件感染、哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感综合征、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心；和(j)其中，所述剂量和用法信息包括以下信息给2～12岁患者喷雾施用沙丁胺醇的剂量为0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分钟。
58.诱导哮喘患儿的支气管扩张的方法，所述方法包括以下步骤(b)向所述患儿或处方医生提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述一个或多个容器均预装填了预混合的、预定量的约3ml无菌稳定水性吸入溶液，所述溶液不含苯扎氯铵，所述溶液含有单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇，其中，所述外消旋沙丁胺醇的量约为0.63mg或1.25mg；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(e)向所述患儿或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的适应症、不良反应、剂量和用法的信息；(f)其中，所述适应症信息告知患者或处方医生，所述一个或多个容器中的吸入溶液适用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛；和(g)其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生中耳炎和皮肤附件感染。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。
61.根据权利要求58所述的方法，其中，所述剂量和用法信息告知所述患者或处方医生以下信息给2～12岁患者喷雾施用沙丁胺醇的剂量为0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分钟。
62.根据权利要求58所述的方法，其中，所述不良反应信息包括在施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生的一个或多个不良事件的预制列表，所述不良事件包括哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感综合征、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心。
63.诱导哮喘患儿的支气管扩张的方法，所述方法包括以下步骤(b)向所述患儿或处方医生提供预包装治疗系统，所述系统包括一个或多个剂量给药容器；所述容器均预装填有不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的约3ml无菌稳定水性吸入溶液，所述溶液基本上由单位剂量的儿科治疗有效量的外消旋沙丁胺醇构成；其中，所述外消旋沙丁胺醇的量为约0.63mg或约1.25mg；其中，所述外消旋沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在；其中，所述酸加成盐是硫酸沙丁胺醇；所述一个或多个容器中的吸入溶液适于以喷雾器进行喷雾；其中，所述一个或多个容器中的吸入溶液具有较长的保存期；(f)向所述患儿或处方医生提供与所述一个或多个容器中的吸入溶液有关的预包装治疗系统的适应症、不良反应、剂量和用法信息；(g)其中，所述适应症信息告知患者或处方医生，所述一个或多个容器中的吸入溶液适用于缓解2～12岁哮喘患者的支气管痉挛；(h)其中，所述不良反应信息告知患者或处方医生，施用所述一个或多个容器中的吸入溶液后可能发生中耳炎、皮肤附件感染、哮喘加重、变应反应、胃肠炎、流感综合征、淋巴结病、荨麻疹、偏头痛、胸痛或恶心；和(i)其中，所述剂量和用法信息包括以下信息该信息告知患者或处方医生给2～12岁患者喷雾施用沙丁胺醇的剂量为0.63mg或1.25mg，每日3～4次，每次5～15分钟。
全文摘要
本发明涉及用于缓解哮喘患儿支气管痉挛的沙丁胺醇吸入溶液、系统、试剂盒和方法。在一个可供选择的实施方案中，本发明溶液是预混合的、预定量的无菌溶液，其中含有供2～12岁哮喘患者用的单位剂量的沙丁胺醇。本发明溶液不含抗微生物性防腐剂例如苯扎氯铵。在另一可供选择的实施方案中，本发明溶液中包含约0.63mg或约1.25mg的沙丁胺醇。
文档编号A61M15/00GK1720036SQ02826260
公开日2006年1月11日 申请日期2002年10月18日 优先权日2001年10月26日
发明者伊姆蒂亚兹·肖迪, 帕索·班纳吉 申请人:德艾公司