专利名称：硫酸沙丁胺醇拆分新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分新工艺。本发明的合成步骤包括(1)沙丁胺醇硫酸盐的碱化方法；(2)硫酸沙丁胺醇与手性酸的拆分、成盐方法； (3)沙丁胺醇的手性酸盐的重结晶方法；(4)沙丁胺醇手性酸盐转化成左旋(R)硫酸沙丁胺背景技术硫酸沙丁胺醇是一种支气管扩张药物，其消旋体已上市多年并在临床广泛使用。本发明涉及硫酸沙丁胺醇的拆分工艺，主要步骤如下(1)硫酸沙丁胺醇的碱化；(2)沙丁胺醇与手性酸的拆分、成盐；(3)沙丁胺醇的手性酸盐的重结晶；(4)沙丁胺醇手性酸盐转化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。
发明内容
本发明提出使用相应的手性酸与沙丁胺醇拆分、成盐，经重结晶后制备左旋(R) 硫酸沙丁胺醇的方法。
图1 左旋(R)硫酸沙丁胺醇的结构；图2 左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分制备方法。本发明发现使用不同的手性酸与沙丁胺醇成盐，形成的非对应异构体的差异性有明显区别，并找到形成有显著差异性的非对应异构体的方法及规律。采用最常用的直链手性酸酒石酸和最常用的苯环系手性酸扁桃酸，与消旋沙丁胺醇成盐，在常用溶剂中无法析出晶体或析出结晶很少。表明上述两种拆分剂与沙丁胺醇两对映体所形成的盐的差异性不大，不能用于上述拆分，而采用空间位阻更大的手相酸——D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸，有利于本品的拆分。
具体实施方式
1、碱化
[原料配比]
原料名称规格用量mol数mol比
硫酸沙丁胺醇A. R.144. 2 克0. 51
金属钠A. R.11. 5 克0. 51
甲醇IOOOml
[操作工艺]
将金属钠与甲醇反应做成甲醇钠溶液，'一各用。将硫酉堯沙丁胺醇加入至500ml
中，冷却下滴加甲醇钠溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，冷却，得产品 104. 18g。2、成盐，拆分[原料配比]原料名称规格用量mol数mol比沙丁胺醇自制100克0.411
D_(+)_ 二苯甲酰酒石酸A. R.66 克 0.44 1.03
甲醇250ml
乙酸乙酯250ml
[操作工艺]
将上述物料混合，加热回流2小时，冷却，结晶，过滤，得产品85g。收率50%。
HPLC S-沙丁胺醇占47.6%
3、精制
[原料配比]
原料名称规格用量 mol 数mol比
左旋沙丁胺醇酒石酸盐自制100克
甲醇1500ml
乙酸乙酯1500ml
[操作工艺]
将上述物料混合，加热回流2小时，冷却，结晶，过滤，得产品52. ISgo收率52%。
HPLC 经3次重结晶，S-沙丁胺醇所占比例由47. 6%降低至1. 2%
4、成盐反应
[原料配比]
原料名称规格用量 mol数 mol比
左旋沙丁胺醇酒石酸盐自制17. 33 克
金属钠A. R.2. 07 克
甲醇170+50ml
硫酸适量
[操作工艺]
将金属钠与甲醇(50ml)反应做成甲醇钠溶液，备用。将左旋沙丁胺醇酒石酸盐加
入至170ml甲醇中，冷却下滴加甲醇钠溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，滤液在冰水冷却下， 用硫酸调节PH至4-4. 5，搅拌1小时，过滤，得产品15.67g。收率86%。
HPLC =S-沙丁胺醇占0. 15%
权利要求
1.硫酸沙丁胺醇的单一旋光异构体的制备方法，包含下列步骤(1)沙丁胺醇硫酸盐的碱化；(2)硫酸沙丁胺醇与手性酸的拆分、成盐；(3)沙丁胺醇的手性酸盐的重结晶；(4)沙丁胺醇手性酸盐转化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。
全文摘要
本发明涉及硫酸沙丁胺醇的拆分工艺，主要步骤如下(1)硫酸沙丁胺醇的碱化；(2)沙丁胺醇与手性酸的拆分、成盐；(3)沙丁胺醇的手性酸盐的重结晶；(4)沙丁胺醇手性酸盐转化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。
文档编号C07C215/60GK102260179SQ201010180378
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者徐玲, 邹康生 申请人:苏州睿克气雾医药有限公司