专利名称：一种硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法
技术领域：
,本发明涉及细粉状药物的制备技术，特别是一种硫酸沙丁胺醇细 粉的制备方法。
(二)
背景技术：
硫酸沙丁胺醇U- (4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙 醇硫酸盐〕是一种强效速效的选择性^受体激动剂，对于哮喘性支 气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病均有较 好的治疗作用。目前，硫酸沙丁胺醇药物在市场上，通常以气雾剂、 胶囊、缓释散片、缓释微丸的形式使用，但美国医学会变态反应与免 疫学会建议，应用沙丁胺醇平喘应首选吸入给药途径。
根据呼吸道生理结构，为使药物有效地分布或沉积在治疗部位， 通常要求药物的粒径在7um以下，粒度过大(大于10um)或过小 (小于0.5um)可能会使药物不能有效沉积，致使疗效降低。为得 到药物微粒，传统的物理法是将原料药通过粉碎、研磨、球磨后进行 物理筛分，其粒径大小、均匀程度和圆整性都难以达到理想效果，致 使颗粒的流动性、可压性不理想；传统的化学法采用蒸发、加热、冷 却或在溶液中添加另一组分以降低溶质的溶解度，使溶质从饱和的溶 液中沉积，形成结晶或无定形粉末，该方法晶粒粒径分布范围仍较大， 且易产生不同的晶型。
(三)
发明内容
本发明的目的是针对上述存在的问题，提供一种工艺简单、制备 成本低、实用性强、污染小、制备的细粉结晶颗粒大小均匀且圆整性 好、粒径分布窄、适于工业化生产的硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法。
本发明的技术方案
一种硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法，采用超临界重结晶装置进 行，包括如下步骤
1) 用泵将C02通过管路输入加热器，加热后使之成为超临界C02 进入结晶釜内；
2) 用泵将硫酸沙丁胺醇溶液通过管路输入上述结晶釜内；3) 在结晶釜内，超临界C02与硫酸沙丁胺醇溶液在喷嘴内混合并 由喷嘴喷出，析出硫酸沙丁胺醇结晶；
4) 停止硫酸沙丁胺醇溶液的输入，继续用超临界C02对上述结晶 进行洗涤和干燥，通入C02的时间为30 40min，即可制得硫酸沙丁 胺醇细粉。
所述硫酸沙丁胺醇溶液为浓度0. 0025 0. 01g/ml的硫酸沙丁胺 醇有机溶液，溶剂为二甲基亚砜或体积百分比浓度为94 97%的二 甲基亚砜水溶液。
所述结晶釜内的温度为40 60°C。
所述结晶釜内的压力为120 200bar。
所述C02的流量为15 30g/min，硫酸沙丁胺醇溶液的流量为 0. 5 3ml/min。
本发明的工作原理是由于溶解硫酸沙丁胺醇的溶剂对超临界状 态的C02具有更强的溶解性，因而随着溶解大量的C02，溶剂迅速被 C02带走，硫酸沙丁胺醇成核，进而结晶析出；结束进液后，继续以 超临界C02对该结晶进行洗涤、干燥，可带走残留的溶剂；通过调节 C02温度、压力、硫酸沙丁胺醇溶液进样速度、喷嘴口径等实验条件，
以期得到满足需要的硫酸沙丁胺醇晶体。
本发明的优点是制备的细粉结晶颗粒大小均匀且圆整性好，粒
径分布窄，同一数量级的粒径范围内的颗粒可达90%以上，而且所 得颗粒表面光滑，基本呈球状；工艺简单、易于控制、实用性强、制
备成本低、所用有机试剂可回收、C02直接排放至空气中无污染；该
硫酸沙丁胺醇细粉可作为干粉吸入或气雾剂的主要成分，与其他辅料 混合即可制备药物制剂。 具体实施例方式
下述制备硫酸沙丁胺醇细粉的实施例，均采用超临界重结晶装置
进行，该装置委托法国SEPAREX公司定制，喷嘴直径为200ixm;原 料为常州亚邦药业有限公司生产的硫酸沙丁胺醇原料药，其大小为 100 200um、棒状不规则颗粒。 实施例1:
称取硫酸沙丁胺醇原料0. 4g溶解于5ml水中，再加入二甲基亚
4砜80ml，超声混匀，过滤得澄清溶液；设定超临界重结晶设备系统 参数温度45。C、压力150bar、 032流量20g/min，将〔02泵入加热 器后进入结晶釜至系统平衡；按lml/min的流量将上述硫酸沙丁胺醇 溶液泵入结晶釜内；停止硫酸沙丁胺醇溶液的输入，保持系统状态， 继续通入C0230 40min，用来干燥硫酸沙丁胺醇结晶和除去结晶釜内 残留溶剂，即可制得硫酸沙丁胺醇细粉。将制得的上述细粉通过SEM 观察，结果显示硫酸沙丁胺醇微粉粒度圆整均匀，平均粒径在3um 左右；通过粒度分布仪测定，粒径小于7um的粉粒占90X以上 实施例2:
制备方法和工艺参数中的压力、温度和流量均与实施例1相同， 仅改变硫酸沙丁胺醇溶液配制方法，即将硫酸沙丁胺醇0. 4g直接溶 于二甲基亚砜120ml中。将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示 所得产品形貌与实施例1相似，但晶体的平均粒径在5um左右；通 过粒度分布仪测定，其中90X的粒子粒径在8ym以内。
实施例3:
制备方法和工艺参数中的压力、流量和溶液浓度均与实施例1相
同，仅改变结晶釜内温度为55。C。将制得的上述细粉通过SEM观察， 结果显示所得产品形貌和实施例1相似，但晶体呈棒状，长径平均 粒径在7um左右；通过粒度分布仪测定，其中90%的粒子粒径在 13um以内。 实施例4:
制备方法和工艺参数中的压力、温度和溶液浓度均与实施例1相 同，仅改变C02和硫酸沙丁胺醇溶液的流量为30g/min和3ml/min。 将制得的上述细粉通过SEM观察，结果显示所得产品形貌和实施例 l相似，晶体粒径在3um左右。通过粒度分布仪测定，其中90%的 粒子粒径在7um以内。
实施例5:
制备方法和工艺参数中的流量、温度和溶液浓度均与实施例1相 同，仅改变结晶釜内压力为180bar。将制得的上述细粉通过SEM观 察，结果显示所得产品形貌和实施例1相似，但晶体呈针状，其长 径平均粒径在7um左右；通过粒度分布仪测定，其中90%的粒子粒 径在10um以内。
权利要求
1. 一种硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法，采用超临界重结晶装置进行，其特征在于包括如下步骤1)用泵将CO2通过管路输入加热器，加热后使之成为超临界CO2进入结晶釜内；2)用泵将硫酸沙丁胺醇溶液通过管路输入上述结晶釜内；3)在结晶釜内，超临界CO2与硫酸沙丁胺醇溶液在喷嘴内混合并由喷嘴喷出，析出硫酸沙丁胺醇结晶；4)停止硫酸沙丁胺醇溶液的输入，继续用超临界CO2对上述结晶进行洗涤和干燥，通入CO2的时间为30～40min，即可制得硫酸沙丁胺醇细粉。
2. 根据权利要求1所述硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法方法，其 特征在于所述硫酸沙丁胺醇溶液为浓度0. 0025 0. 01g/ml的硫酸 沙丁胺醇有机溶液，溶剂为二甲基亚砜或体积百分比浓度为94 97 %的二甲基亚砜水溶液。
3. 根据权利要求1所述硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法方法，其 特征在于所述结晶釜内的温度为40 6(TC。
4. 根据权利要求1所述硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法方法，其 特征在于所述结晶釜内的压力为120 200bar。
5. 根据权利要求1所述硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法方法，其 特征在于所述C02的流量为15 30g/min，硫酸沙丁胺醇溶液的流 量为0. 5 3ml/min。
全文摘要
一种硫酸沙丁胺醇细粉的制备方法，采用超临界重结晶装置进行，步骤如下用泵将CO<sub>2</sub>输入加热器，加热后使之成为超临界CO<sub>2</sub>进入结晶釜内；将硫酸沙丁胺醇溶液泵入上述结晶釜内；超临界CO<sub>2</sub>与硫酸沙丁胺醇溶液在喷嘴内混合并由喷嘴喷出，析出硫酸沙丁胺醇结晶；停止入液后继续用超临界CO<sub>2</sub>对上述结晶进行洗涤和干燥即可制得。本发明的优点是制备的细粉结晶颗粒大小均匀且圆整性好，粒径分布窄，而且所得颗粒表面光滑，基本呈球状；工艺简单、易于控制、实用性强、制备成本低、所用有机试剂可回收、CO<sub>2</sub>直接排放至空气中无污染；该硫酸沙丁胺醇细粉可作为干粉吸入或气雾剂的主要成分，与其他辅料混合即可制备药物制剂。
文档编号A61K9/72GK101428010SQ200810154019
公开日2009年5月13日 申请日期2008年12月12日 优先权日2008年12月12日
发明者郑洪浩 申请人:国家纳米技术与工程研究院