专利名称：用于治疗痤疮的局部用氨苯砜的制作方法
发明的技术领域发明涉及本皮肤病学领域，特别地，本发明是一种通过局部给予氨苯砜治疗主要的非炎性痤疮或闭合性粉刺的新方法。
发明的
背景技术：
皮脂腺与毛囊有关并且分泌一种叫做皮脂的油状物质到毛囊的上部。除了手脚的底部和背部，这些腺体遍布人类皮肤。在每一个腺体中，总导管由产生于腺体腺泡的许多小导管供给。由于皮脂细胞向腺体中心移，细胞内脂质合成一直持续到细胞容积增加100到150倍。然后细胞破裂且脂质被排放到具有排泄功能的腺体流中，经过毛囊管到达毛囊顶端三分之一处。在面部皮肤，皮脂腺是毛囊的主要部分且都称作皮质腺(sebaceous follicles)。
毛囊管含有角质样物质，例如，源自管壁的坏死皮肤细胞，皮脂腺分泌的皮脂，和细菌，主要是粉刺棒状杆菌。在痤疮患者的毛囊管中，这些坏死的皮肤细胞凝集到一起形成一个皮质栓。改变的胶质化模式是毛囊管中引起痤疮病变的主要的结构性变化。
当毛囊管堵塞时，就形成了粉刺。痤疮的主要表现形式是闭合性粉刺，这些闭合性粉刺是经常不具有可见中心栓的毛囊轻微的、局部的、隆起性病变。闭合性粉刺(栗粒疹)是非炎性痤疮病变。开放性粉刺(黑头粉刺)由带有黑色素氧化导致的中心黑色皮质拴的轻微的毛囊病变组成。当管口膨胀时，闭合性粉刺发展成为开放性粉刺。开放性粉刺不是炎性病变除非受例如病人抓弄的损伤。开放性或闭合性的粉刺，都是非炎症性的。尽管粉刺是痤疮的主要病变，但粉刺不止是痤疮引起的，因为在例如老年性粉刺或由X射线治疗引起的营养性皮肤的情况下也可以见到它们。
闭合性粉刺是大的炎性病变的潜在性先兆。粉刺坏死的细胞渗入了脂质和粉刺棒状杆菌，且当毛囊由膨胀的角蛋白和脂质块膨大时，炎症就沿着毛囊壁发生了。这可以导致毛囊壁破裂而将粉刺全部的内容物挤压到真皮当中，产生一个更大的炎性反应。炎性病变可以是环绕炎症部位的轻微的丘疹或，依据破裂的部位和程度，形成一个脓包或大的触痛性小结。丘疹、脓包和小结是炎性痤疮的三个临床性状。
正如Strauss(J.S.Strauss.(1991).“Biology of theSebaceous Gland and Pathophysiology of Acne Vulgaris，”Chapter13 inPathophysiology of Dermatologic Diseases，SecondEdition.N.A.Sotor and H.Baden eds.，McGraw-Hill，New Yorkpp.195-210)所概括的，有四条痤疮治疗的原则1)纠正毛囊内改变了的角质化模式；2)降低皮脂腺活性；3)减少粉刺棒状杆菌的种群和/或减少由细菌种群产生的炎性物质的产生；和4)产生非炎性效应。
譬如维甲酸的局部用类视黄醇的主要靠纠正改变的角质化模式起作用。口服异维A酸(13-顺视黄酸)主要通过降低皮脂腺活性起作用。诸如口服米诺环素或局部用氯林肯霉素的抗菌素治疗剂主要靠减少粉刺棒状杆菌的数量或活性起作用。此外，可以注射类固醇到痤疮病变部位以产生抗炎性效应。然而，用于痤疮的局部应用型类固醇引起痤疮病变的增加。
氨苯砜于1908年首次合成制得且已经作为一种抗生素和抗炎药使用。氨苯砜是二(4-氨基苯)砜，也称为4’，4’-二氨基二苯基砜、4，4’-磺酰基二磺酰基、4，4’-磺酰基二苯胺和氨苯砜(diaphenylsulfone)。氨苯砜已经用于口服治疗痤疮(C.M.Ross，Br.J.Dermatol.73367，(1961))且发现对于粉刺棒状杆菌具有约1毫克/毫升的最低抑菌浓度(K.L.Godowski et al.，J.Invest.Dermatol.114862(2000))。
氨苯砜类似物和相关化合物在Seydel等人的美国专利号4,829,508和4,912,112中已有描述。‘058专利揭示了取代的二(4-氨基苯)砜可用于抑制细菌、分枝杆菌和疟原虫的生长。其中一些化合物进行了相对于氨苯砜的毒性和抗炎活性试验(Coleman etal.，Environmental Toxicology and Pharmacology，2389-395(1996))。在‘112专利中，描述了取代的2，4-二氨基-5-苄基嘧啶尤其对于分枝杆菌具有抗菌活性。其中一些化合物也进行了相对于氨苯砜的毒性试验(Coleman et al.，J.Pharm.Pharmacol.，48945-950(1996))和抗炎活性(Coleman et al.，J.Pharm.Pharmacol.，4953-57(1997))。这些参考文献和随后的出版物的共同教导显示出这些类似物和相关化合物具有类似于氨苯砜的活性且可能具有相似的治疗功效。
Unger等人的美国专利号5,733,572和Fischetti等人的美国专利号6,056,954；6,056,955；6,254,866；6,248,324和6,277,399已经描述了局部用氨苯砜制剂。然而，这些组合物都不是用于治疗痤疮病变的。
美国专利号6,200,964揭示了一种含有水杨酸和任选的一种例如氨苯砜的皮肤病剂的局部用硅凝胶。氨苯砜没有明确包含于该组合物用于治疗痤疮。
尽管当前有各种各样的方法治疗炎性痤疮，但是还缺乏对于非炎性痤疮的有效治疗。因此，需要用于非炎性痤疮的新的治疗。尤其，需要用于治疗非炎性痤疮的含有氨苯砜的局部用组合物。
本发明的概述本发明是一种通过局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物用于治疗例如炎性和非炎性痤疮症状的方法。该皮肤病学组合物优选含有溶解态和微粒态的氨苯砜的混合物。典型地，使用一种以半固体的含水凝胶使用递送氨苯砜，但也可以使用其它药学载体，如乳剂、洗剂、溶液剂、软膏剂和喷雾剂。该局部使用的皮肤病学组合物也可以含有例如防腐剂、抗氧剂、香料、着色剂或遮光剂等添加剂。除了治疗痤疮外，含有氨苯砜的该皮肤病学组合物也可以局部应用以预防从非炎性痤疮到炎性痤疮的发展。
本发明的详细说明本发明的方法通过局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物治疗痤疮症状，例如，炎性和非炎性痤疮。授予Osborne的美国专利号5,863,560和6,060,285描述了一种用于痤疮治疗的含有氨苯砜局部用组合物，在此全部引入以作参考。该组合物是微粒态和溶解态氨苯砜的联合，它允许氨苯砜以最佳的方式递送到上端毛囊且将药物渗透到炎症部位。正如此处所用的，术语“治疗(treat)”、”“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指个体痤疮病变在数量上或严重程度上的减少，预防痤疮病变的恶化，或痤疮外观的总体改善。
此处所用术语“局部用”指一种皮肤病学组合物的给药途径，包括直接应用于被治疗的身体部位，例如皮肤。局部应用的实例包括应用于皮肤的凝胶或其它用于涂擦的半固体、用于喷雾的溶液、或通过涂药器施用的液体。使用冲洗剂、清洁剂或洗发剂的去污应用也是局部应用的实例。典型地，适用于该皮肤病学组合物应用的身体部位包括面部皮肤、咽喉、颈、头皮、胸、背、耳朵和其它会产生痤疮的皮肤部位。
粉刺棒状杆菌是形成丘疹、脓疱、小结、痤疮炎性病变的主要因素。超过接近100年的使用已经很好地说明了氨苯砜的抗菌和抗炎性质，暗示氨苯砜是用于治疗炎性痤疮很好的候选药物。尽管半懂不懂(while not fully understood)，粉刺棒状杆菌的作用并不被认为是非炎性炎症恶化的主要因素。因此，局部用氨苯砜能够显著减少非炎性病变的数量是意想不到的。然而，我们的试验数据显示使用局部用氨苯砜的治疗减少了非炎性痤疮病变的数量。
局部用氨苯砜组合物术语“氨苯砜”的使用意味着化合物氨苯砜具有C12H12N2O2S的化学式，也指二(4-氨基苯)砜、4’，4’-二氨基二苯基砜和其水合物、4，4’-磺酰基二苯硫酚、4，4’-磺酰基二苯胺、氨苯砜(diaphenylsulfone)、氨苯砜类似物，和氨苯砜相关化合物。“氨苯砜类似物”指具有与氨苯砜相似化学结构和相似治疗潜能的化合物，例如取代的二(4-氨基苯)-砜。“氨苯砜相关化合物”指具有相似治疗潜能，但化学结构不与氨苯砜相似的化合物，例如，取代的2，4-二氨基-5-苄基嘧啶。
在一个实施方案中，通过局部使用一种含有氨苯砜的皮肤病学组合物来治疗非炎性痤疮。优选地，该皮肤病学组合物是这种半固体含水凝胶新药物载体系统的一部分，其中的组合物在能够透过角质层成为全身有效的溶解态的氨苯砜和保留在角质层内或角质层上当作容器或将氨苯砜供给上角质层区域的微粒态氨苯砜之间展现出了最佳的平衡。该微粒态氨苯砜可能含有一种晶形沉淀剂或无定形沉淀剂。
氨苯砜局部用凝胶最佳平衡是通过使用一种半固体凝胶载体系统完成的，在该系统中微粒态氨苯砜沉淀物相对于溶解状态的氨苯砜以可重现的比率产生。为了使组合物在使用活性氨苯砜治疗水平上具有更大范围的适用性，微粒态与溶解态的氨苯砜的比率优选不大于5。
拥有微粒态与溶解态氨苯砜的比率低于2的组合物可以提供适于从角质层到活表皮快速分配药物的最大量。这可以产生最小的蓄积容量，但是可能不支持持续释放或不能在上角质区域产生最大活性。拥有微粒态与溶解态氨苯砜的比率为2或大于2的组合物具有适于从角质层到活表皮快速分配药物的减小的量。这产生了最大的积蓄容量，且支持持续释放，在上角质区域产生最大活性。在本发明方法的一种皮肤病学组合物的实例中，微粒态与溶解态氨苯砜的比率应当不大于50，优选地不大于10，且最优选不大于5。尽管应用到皮肤上的药物总量增加了10倍，从微粒态/溶解态的氨苯砜制剂的药物释放可以优化以提供高药物水平到上角质层区域，同时维持从角质层到活表皮分配的药物水平。
在一个实施方案中，应用的皮肤病学组合物含有可以包括聚合物增稠剂、水、防腐剂、活性表面活性剂或乳化剂、抗氧剂、遮光剂和溶剂或混合溶剂系统的半固体或凝胶样载体。溶剂或混合溶剂系统对于微粒态与溶解态氨苯砜比率的组成是重要的。然而，微粒的组成不能妨碍聚合物增稠剂或防腐剂系统起作用的能力。
可以应用的聚合物增稠剂包括熟知于所述领域技术人员的物质，例如经常应用于化妆品和制药工业的亲水和含水酒精胶凝剂。优选地，亲水或含水酒精胶凝剂包括“CARBOPOL”(B.F.Goodrich，Cleveland，OH)、“HYPAN”(Kingston Technologies，Dayton，NJ)、“NATROSOL”(Aqualon，Wilmington，DE)、“KLUCEL”(Aqualon，Wilmington，DE)、或“STABILEZE”(ISP Technologies，Wayne，NJ)。优选地，胶凝剂占组合物重量的约0.2％到约4％。更优选地，对于“CARBOPOL”的优选的组合物重量百分比范围是约0.5％到约2％，而对于“NATROSOL”和“KLUCEL”优选的重量百分比范围是约0.5％到约4％。对于“HYPAN”和“STABILEZE”优选的重量百分比范围是约0.5％到约4％。
“CARBOPOL”是众多以卡波沫命名的交联丙烯酸聚合物中的一种。通过例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺类碱的碱性物质的中和，这些聚合物溶于水中形成一种透明或轻微混浊的凝胶。“KLUCEL”是一种可以通过完全水合作用而分散于水中形成均一凝胶的纤维素聚合物。其它优选的胶凝剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、MVA/MA共聚物、MVE/MA癸二烯交叉聚合物、PVM/MA共聚物或其混合物。防腐剂也可以用于该皮肤病学组合物且优选含有占总组合物重量的约0.05％到0.5％。防腐剂的使用可以确保在组合物受到微生物污染的情况下，组合物能够防止或减少微生物的生长。可用于本发明的一些防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯二甲酚、苯甲酸钠、DMDM乙内酰脲、3-碘-2-丙基丁基氨基甲酸酯、山梨酸钾、氯己定葡萄糖二酸盐或其混合物。
二氧化钛可以作为预防光敏作用的遮光剂使用。可选择的遮光剂包括肉桂酸甲酯。此外，BHA可以用作抗氧化剂，以防止氧化剂引起的乙氧基二甘醇和/或氨苯砜的变色。可供选择的抗氧化剂是BHT。
在一个实施方案中，使用的皮肤病学组合物含有0.5％到4.0％的卡波沫和约0.5％到10％以微粒态和溶解态共同存在的氨苯砜。
在另一个实施方案中，该皮肤病学组合物含有约1％的卡波沫、约80％-90％的水、约10％的乙氧基二甘醇、约0.2％的对羟基苯甲酸甲酯和约0.3％到3.0％微粒态和溶解态共同存在的氨苯砜，和约2％的苛性物质。更优选地，卡波沫包括“CARBOPOL980”且苛性物质可以包括氢氧化钠溶液。
在一个优选的实施方案中，组合物中含有氨苯砜和乙氧基二甘醇，这允许微粒态药物和溶解态药物有一个优化的比率。相对于保留在角质层内和角质层上以在上角质层起作用的药物的量来说，该比率决定了释放药物的量。氨苯砜和乙氧基二甘醇的系统可以含有结合有“CARBOPOL”胶凝剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、BHA和用于中和“CARBOPOL”的苛性物质的纯净水。
氨苯砜局部用乳剂和洗剂在另一个实施方案中，氨苯砜可以以局部用乳剂或洗剂应用，其中氨苯砜溶解于或分散于或部分溶解部分分散于该乳剂或洗剂中。局部用乳剂或洗剂可以是水包油或油包水型乳剂。油相可以含有但不限于脂肪醇、酸或如鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、异丙基硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、矿物油、白凡士林的酯或其它油的单体或混合。
可以加入该组合物的乳化剂包括，但不限于，steareth20、ceteth20、失水山梨醇倍半油酯、失水山梨醇单油酯，丙二醇硬脂酸酯，dosium lauroyl sarcosinate，聚山梨酯60，或其联合。防腐剂、抗氧剂、香料、着色剂、遮光剂、增稠剂和符合药学或化妆品可接受的其它添加剂或优选的的产品也可以包含于其中。然而，局部用乳剂和洗剂不限于这些成分，因为所述领域技术人员可以知道适用于局部用乳剂和洗剂的其它添加成分。
氨苯砜局部用溶液或混悬液在另一个实施方案中氨苯砜可以用作溶液或混悬液。这些液体溶剂或混合溶剂系统包括，但不限于，水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸丙烯、N-甲基吡咯烷酮、三乙醇胺、，1，4-丁二醇、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、二甲基异山梨醇单独或其混合。防腐剂、抗氧剂、香料、着色剂、遮光剂、增稠剂、助悬剂、增强剂，和符合药学或化妆品可接受的其它添加成分或优选的产品也可以包含于其中。此外，局部用溶液或混悬液不限于这些成分，因为所述领域技术人员可以知道适用于局部用溶液和混悬液的其它添加成分。
其它氨苯砜局部用制剂氨苯砜也可以利用例如软膏剂、滚擦式或粘附式(roll-on orstick)产品、微乳、shake powder、雾化喷雾剂或摩丝、带泵喷雾剂或摩丝(a pump spray or mouse)、或沐浴添加剂。软膏剂的实例包括的凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、植物或动物油、或它们氢化和其它化学修饰物的必要的非水混合物。软膏也可以含有一种全部溶解和部分溶解氨苯砜的溶剂。所述领域技术人员可以知道其它药学载体，这些不能被认为是对本发明的限制。
制备氨苯砜皮肤病学组合物的方法本发明也提供了制备上述皮肤病学组合物的方法。在一般情况下，用于制备含有溶解态氨苯砜和微粒状氨苯砜沉淀物的组合物的方法包括将氨苯砜完全溶解于一种溶剂或溶剂混合物中；在水中加入聚合物增稠剂并充分分散；和混合溶解的氨苯砜和聚合增稠剂分散体的步骤。可选择地，可以慢慢将水加入到溶解态的氨苯砜中，随后加入聚合增稠剂。乙氧基二甘醇和1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrollidone)是用于局部用皮肤病学组合物的优选溶剂。
在一个优选的实施方案中，制备局部应用含有溶解态和微粒态氨苯砜的皮肤病学组合物的方法包括下述步骤足够剧烈地搅拌纯净水以形成涡流，在继续搅拌的情况下，筛分凝胶聚合物到形成涡流的水中形成一种同质分散体；通过将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解到乙氧基二甘醇中形成一种药物成分，混合形成溶液，然后将氨苯砜与溶液混合直到药物溶解；混合药物成分与同质分散体以形成一种微粒态氨苯砜分散体；再加入苛性物质。
依据目标混合物所需要的特定的试剂，试剂加入的顺序是重要的。例如，譬如氨苯砜的一种药物溶于如乙氧基二甘醇的溶剂中后，可以将水慢慢地加入到溶于乙氧基二甘醇溶液中的氨苯砜中，或溶于乙氧基二甘醇溶液的氨苯砜通过混合加入到水中。将溶于乙氧基二甘醇溶液的氨苯砜加入到水中比水加入到溶于乙氧基二甘醇溶液的氨苯砜中可能会在微粒尺寸上产生更少的多分散性。卡波沫通常分散于制剂的水中，同时剩余的成分溶于或分散于两者中任何一种易于溶解或分散该成分的组成中。例如，可以促成对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、和BHA在乙氧基二甘醇中的溶解。乙氧基二甘醇和水混合后，加入中和剂以配制凝胶。
局部用氨苯砜的具体应用在本发明优选的一个实施方案中，包括一种利用局部用氨苯砜治疗痤疮的方法。具体地，本发明包括一种通过局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物来减少非炎性痤疮病变的方法。此外，在另一个实施方案中，提供了一种利用局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物来预防闭合性粉刺(非炎性痤疮)变化成为发炎的丘疹、脓疱、或小结的方法。然而，假如毛囊管破裂，氨苯砜也有助于降低生成的炎症。典型地，含有氨苯砜的皮肤病学组合物每天使用一次，也可以根据需要多次使用。
实施例下述实施例是用于证实局部应用的氨苯砜在非炎性痤疮治疗中具有意想不到的治疗益处。氨苯砜可用于降低炎症的程度和炎性病变的数量是意料之中的。已知的氨苯砜活性机理没有预见在非炎性病变数量上的改善。
实施例1作为标签公开、药物动力学临床研究的一部分，1个20岁的男性白人每天使用一次1％的氨苯砜局部用凝胶。该患者在初始期间有115处非炎性病变(闭合性粉刺)。每天使用一次1％氨苯砜局部用凝胶治疗治疗7天后非炎性病变的数量减少到103处，24天后31处，21天后13处。
实施例2在18-39岁的拥有轻度到中度痤疮的患者中进行一个为期4周的，标签公开、变换剂量的研究。对每个患者在基线和28天局部用氨苯砜治疗后的脓疱、丘疹、粉刺、小结的数量进行统计。脓疱、丘疹和小结的和给出了炎性病变的总数，而粉刺的数量给出了非炎性损伤的总量。4位男性和7位女性每天使用一次1％的氨苯砜局部用凝胶；5位男性和7位女性每天使用两次1％的氨苯砜局部用凝胶；7位男性和6位女性每天使用一次5％的氨苯砜局部用凝胶；4位男性和8位女性每天使用两次5％的氨苯砜局部用凝胶。表1显示了28天治疗后4个剂量组每一剂量组损伤减少的平均百分比。这些结果可以与0.1％维甲酸乳膏(FOI Services，Inc.，Gaithersburg，MD，releasabledocuments for ANDA75-213)进行比较。4周治疗后该最大强度的局部用类视黄醇在非炎性病变上产生26％(test article)到27％(reference article)的减少。
表1病变降低百分数炎性非炎性1％的氨苯砜每天给药一次13％53％1％的氨苯砜每天给药两次53％45％5％的氨苯砜每天给药一次48％32％5％的氨苯砜每天给药两次47％39％实施例3表2显示了一个多通道、双盲、随机、平行设计的试验结果，在12周的该试验中病人随机地接受每天一次的3％的氨苯砜局部用凝胶、5％的氨苯砜局部用凝胶、或载体对照(vehicle control)。炎性病变的数据包括来自波特兰、Cheery Creek、Orange County和Denver Center临床中心的数据，分别在20、15和18位患者参与的试验组中使用5％的氨苯砜、3％的氨苯砜和载体对照组对较。患者都是13岁或13岁以上的男性或女性。这是载体对照使用的第一次研究。因此，任何超过约13％的非炎性病变的减少就是局部用氨苯砜的效果。
表2病变降低百分数炎性非炎性载体 每天给药一次 28％13％3％的氨苯砜每天给药一次 46％37％5％的氨苯砜每天给药一次 45％28％尽管列举和描述了具体的实施方案，所属领域技术人员可以认识到，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种各样的改良和更换。
权利要求
1.一种治疗痤疮的方法，包括局部应用一种皮肤病学组合物到所述痤疮上，其中所述的皮肤病学组合物含有氨苯砜。
2.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物治疗非炎性痤疮。
3.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物治疗炎性痤疮。
4.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物含有溶解态和微粒态的氨苯砜。
5.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物治疗非炎性痤疮。
6.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物治疗炎性痤疮。
7.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种半固体含水凝胶。
8.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种乳剂。
9.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种洗剂。
10.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种混悬液。
11.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种软膏剂
12.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种喷雾剂。
13.权利要求4的方法，其中所述的皮肤病学组合物还含有选自防腐剂、抗氧剂、香料、着色剂和遮光剂中的一种添加剂。
14.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种半固体含水凝胶。
15.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种乳剂。
16.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种洗剂。
17.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种溶液。
18.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种软膏剂。
19.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物是一种喷雾剂。
20.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物还含有选自防腐剂、抗氧剂、香料、着色剂和遮光剂中的一种添加剂。
21.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物含有3％的氨苯砜。
22.权利要求1的方法，其中所述的皮肤病学组合物含有5％的氨苯砜。
23.一种制备皮肤病学组合物的方法，包括如下步骤在溶剂中溶解对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯形成溶液；在溶液中溶解氨苯砜形成一种药物成分；混合水和聚合物形成一种同质分散体。混合药物成分和同质分散体形成一种药物分散体；和混合药物分散体和一种苛性物质形成皮肤病学组合物，其中所述的溶剂是乙氧基二甘醇或1-甲基-2-吡咯烷酮，该皮肤病学组合物含有溶解态和微粒态的氨苯砜。
24.一种预防非炎性痤疮发展成为炎性痤疮的方法，包括局部应用一种皮肤病学组合物，其中所述的皮肤病学组合物含有氨苯砜。
25.一种治疗非炎性痤疮的方法，包括局部应用一种皮肤病学组合物，其中所述的皮肤病学组合物含有氨苯砜。
26.一种治疗非炎性痤疮和炎性痤疮的方法，包括局部应用一种皮肤病学组合物，其中所述的皮肤病学组合物含有氨苯砜。
全文摘要
本发明涉及一种通过局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物治疗痤疮的方法。除了炎性病变以外，该组合物也可以治疗非炎性痤疮。将该组合物制成同时含有溶解态和微粒态的氨苯砜的形式。
文档编号A61K8/00GK1625384SQ02828747
公开日2005年6月8日 申请日期2002年3月18日 优先权日2002年2月20日
发明者D·W·奥斯博恩 申请人:阿特里克斯实验室公司