专利名称：以hpcd作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法。
背景技术：
美洛昔康是由德国BOEDIRINGER INGELHEIM公司开发的新一代非甾体消炎药，是第一个上市的COX-2抑制剂。该品具有显著而持久的抗炎作用和一定的解热镇痛作用，高于药效学试验剂量的美洛昔康对中枢神经系统、心血管系统、呼息系统、自主神经系统等无显著影响。临床试验表明美洛昔康对骨关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经痛患者的治疗效果与现今的NSAID相匹敌，甚至更好，而每天剂量比吡咯昔康、二氯芬酸、消炎痛及萘普生低得多。
美洛昔康尚有良好的药动学性质，如吸收快、血药浓度高、生物利用度高、血浆蛋白结合率也很高，特别是可选择性进入发炎部位，因而抗炎作用较强而持久。有研究表明美洛昔康在中国受试者体内的药动学行为存在着代谢多态性，可能由于美洛昔康在华人体内的首过代谢程度不同而造成，但总体上为明显的慢代谢型；同时由于美洛昔康仍具有一定的胃肠道副作用，临床上中国人的美洛昔康用量应考虑适当低于白种人的用量，并根据个体差异调整用药剂量及选用适宜非胃肠道给药剂型。
美洛昔康为水不溶性弱酸性化合物，Pk1＝1.01，pK2＝4.1，溶解度为pH依赖型，其溶液解度在PH4时最低，随PH的升高而有所增加，在0.1M的NaOH溶液中略溶。故在剂型要求适宜PH范围内使美洛昔康溶解，并确保溶液在贮存过程中的稳定已成为美洛昔康液体制剂制备过程的关键及难点所在。国外同类产品用表面活性剂作为增溶剂从而得到适宜PH下的美洛昔康适宜浓度的溶液，而我国一来无可注射用的表面活性剂，二来表面活性剂的加入一即使是非离子型表面活性剂也有一定毒性刺激性，且还有产生溶血作用的可能，而阳离子型及阴离子型表面活性剂的毒性刺激性及溶血作用更为强烈，一般不用于注射剂及滴眼剂，是国内美洛昔康液体制剂的制备过程中的难点，是如何在无表面活性剂存在下得到适于临床应用的、低温或常温下贮藏不会析出固体的美洛昔康各种剂量的澄清液体。
发明内容
本发明为解决美洛昔康液体制备工艺上的关键问题——溶解度问题，选用在使用剂量下几乎无毒性刺激性的HPCD代替表面活性剂作为增溶剂，从而提供了一种以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法。为此进行了系列实验筛选工作，在实验过程中发现，所有HPCD对美洛昔康有一定的增溶作用，但其对溶液的稳定作用更为显著，从而在解决溶解问题的同时，使所制备的液体制剂具有毒性小、刺激性小且工艺稳定、简便，可于低温下长期储藏而不产生沉淀等特点。适于制成注射剂、滴眼剂及口服溶液等液体剂型。
本发明是在以溶液为主要考察指针，对含不同浓度HPCD的美洛昔康溶液样品在不同PH、不同温度下贮存4～6周后的澄明度进行考试的基础上进行的。发明人通过系列实验发现，HPCD对美洛昔康有一定的增溶效果(见附图1、附图2)当有少量碱性助溶剂共同作用时可使美洛昔康完全溶解，不加HPCD时，加大碱性助溶剂用量亦可得到澄明溶液但极不稳定，低温存放时易析出固体沉淀。但加入适量HPCD(资料见附图3)后，在药学上液体制剂适宜PH范围如6.5～8.5，亦不会有固体物析出且低温下仍稳定。表明HPCD对美洛昔康溶液的稳定性有显著影响。
本发明的目的可通过以下措施来达到美洛昔康液体制剂中含有可增加药物溶解度的水溶液性环糊精衍生物——HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)，以其做为增溶剂及溶液稳定剂。其中HP-β-CD与美洛昔康的比率范围为1～30。美洛昔康液体制剂主要包括美洛昔康滴眼剂及美洛昔康口服液等溶液剂型。所述美洛昔康注射剂由美洛昔康、HP-β-CD、助溶剂、潜溶剂、溶剂、渗透压调节剂、PH调节剂组成，其比例为0.1～2.0％∶2.5～30％∶0.05～3.0％∶5.0～50％∶50～95％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。美洛昔康注射液剂型所用的HP-β-CD为有着较高增溶能力的低取代羟丙基-β-环糊精，取代度为2.7～6.5，用量可为5～25％。所用助溶剂可为有机碱类或无机碱类及其组合，有机碱类如葡甲胺，尿素等；助溶剂的无机碱主要为氢氧化钠、氢氧化钾及磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等可溶性碱类物质，所用的溶剂及潜溶剂可以为水如注射用水；生理盐水如注射用生理盐水及醇类，如可注射级乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及聚乙二醇200，PEG400，PEG600，其PH调节剂为可对过量的碱性助溶剂进行中和的可用于注射剂的各种酸性物质及溶液，可为无机酸或有机酸及其缓冲液，其PH调节剂中的无机酸可为硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如氨基酸、醋酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等，其PH调节剂中所用氨基酸如甘氨酸、精氨酸等，其等渗调节剂可为无机盐类，如氯化钠、氯化钾、亚硫酸钠等。美洛昔康滴眼剂，它包括美洛昔康、增溶剂及稳定剂、助溶剂、增粘剂、溶剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂，其比例为0.01～0.5％、2.0～25％、0.05～3.0％、0.5～15％∶50～95％∶0.001～0.5％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。所用增溶剂及稳定剂为有着较高增溶能力的低取代羟丙基-β-环精糊，取代度为2.7～6，其用量可为5～20％，所用助溶剂为无机碱或有机碱及其混合物；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等可溶性碱，有机碱如葡甲胺；其混合物如氢氧化钠与葡甲胺的共同应用，增粘剂可为水溶性聚维酮类；如PVPK30；水溶性环糊精类，如低取代羟丙基-β-环糊精，PH调节剂为可对过量的碱性助溶剂进行中和的可用于眼用制剂的各种酸性物质及溶液，可为无机酸或有机酸及缓冲液，PH调节剂中的无机酸可为硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如氨基酸、醋酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸-硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等，PH调节剂中所用氨基酸可为甘氨酸、精氨酸等，渗调节剂主要为无机盐类，如氯化钠、氯化钾、亚硫酸钠、硝酸钠、硝酸钾等，所用抑菌剂可为药学上可接受的酸碱及其盐类如硼酸、硼砂及其缓冲液，亦可为中性化合物如适宜浓度的醇类如20％甘油；或者用极低浓度的汞类化合物如0.001％r的硫柳汞、0.002％的硝酸苯汞，所用溶剂为灭菌水或生理盐水或缓冲液如硼酸-硼酸钠缓冲液。
对于注射剂将适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与潜溶剂的混悬液中，60℃～80℃加热搅拌下加入处方量的助溶剂，全溶后加入可注射用渗透压调节剂、最后用PH调节剂调PH至6.5～8.5，注射用水补至规定容量，继续加热15～20min，用0.22um滤膜过滤，滤液100流通蒸气灭菌后分剂量分装入安瓿瓶，熔封，即得。
上述制备方法中所述的溶剂及潜溶剂可以为水如注射用水；生理盐水如注射用生理盐水及醇类，如可注射级乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇及聚乙二醇200，PEG400，PEG600。
上述制备方法中所述的助溶剂为药学上可接受的相应级别的无机碱性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有机碱如葡甲胺；上述制备方法中所述的渗透压调节剂为药学上可接受的无机盐类如氯化钠、氯化钾及硫代硫酸钠等。
上述制备方法中所述的PH调节剂可为无机酸如硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸-硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等。
利用本发明制备的美洛昔康注射剂，可于冰箱4℃存放4周而无固体析出，-18℃存放2天待完全结冰后取出于室温下解冻，仍得澄明液体。
本发明的优点是利用本发明制备的美洛昔康注射剂，开创了国内美洛昔康药用新剂型，每天一次肌肉注射，用于治疗急性骨炎及坐骨神经痛，在避免了口服给药可能产生的胃肠道副作用的同时，还可减小美洛昔康口服时在国人体内因首过代谢程度不同所造成的个体差异，从而可提高用药的安全性，且起效快，生物利用度高，可满足临床需要。
图1为HPCD对美洛昔康增溶效果统计表图2为HPCD对美洛昔康增溶效果3为HPCD对美洛昔康液体制剂稳定性作用图表注图3中As、A100分别指室温存放若干天及水浴100加热3hr后于361nm波长处所测定的吸收度值；澄明度指4℃存放若6周后肉眼观察澄明度情况“+”表示有固体物析出；“-”表示无固体物析出。
具体实施例方式实施例1制备以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康注射液
制备将适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与丙二醇的混悬液中，60～80℃加热搅拌下加入0.1MnaOH溶液，澄清后加入可注射用氯化钠、最后用甘氨酸调PH至6.5～8.5，注射用水补至规定容量，继续加热15～20min，用0.22min滤膜过滤，滤液100流通蒸气灭菌后分剂量分装入安瓿瓶，熔封，即得。
实施例2
制备将适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与丙二醇的混悬液中，60～80℃加热搅拌下加入处方量的葡甲胺，全溶后加入可注射用氯化钠、用甘氨酸调PH至8±0.5，注射用水补至100ml，继续加热15～20min，用0.22um滤膜过滤，滤液100℃流通蒸气灭菌后分剂量分装入安瓿瓶，熔封，即得。
实施例3
制备将适宜浓度的HPCD水溶液加水药物与丙二醇的混悬液中，60～80加热搅拌下加入处方量的助溶剂，全溶后加入可注射用渗透压调节剂、最后用甘氨酸调PH至7.5～8.5，注射用水补至规定容量，继续加热15～20min，用0.22um滤膜过滤，滤液100流通蒸气灭菌后分剂量分装入2ml安瓿瓶，熔封，即得。
实施例4
制备将适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与PEG400的混悬液中，60～80℃加热搅拌下加入0.1MnaOH加热使全溶，加入注射用氯化钠、最后用PH调节剂调PH至6.5～8.5，注射用水补至规定容量，继续加热15～20min，用0.22um滤膜过滤，滤液100流通蒸气灭菌后分剂量分装入2ml安瓿瓶，1.5ml/支熔封，即得。
对于滴眼剂将美洛昔康、增粘剂搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶剂等渗调节剂，50～60℃加热10～20min，全溶后加入PH调节剂使溶液PH至7.5±0.5后加入抑菌剂，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
上述制备方法中所述的溶剂可为灭菌水，理盐水，或缓冲盐如硼酸-硼酸钠缓冲液。
上述制备方法中所述的助溶剂为药学上可接受的相应级别的无机碱性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有机碱如葡甲胺。
上述制备方法中所述的渗透压调节剂为药学上可接受的无机盐类如氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钠或硝酸钾。
上述制备方法中所述的PH调节剂可为无机酸如硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸-硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等。
上述制备方法中所述的抑菌剂可为药学上可接受的在中性环境中有抑菌能力的多种物质，如醇类如20％甘油；可为酸碱及其盐类如硼酸及其钠盐；其它诸如对氯间甲酚、硫柳汞等亦可用。
上述制备方法中所述的增粘剂可为水溶性环糊精类如HPCD或聚维酮如PVPk30利用本发明制备的美洛昔康滴眼液，可于冰箱4℃存放4周而无固体析出，-18℃存放2天待完全结冰后取出于室温下解冻，仍得澄明液体。
利用本发明制备的美洛昔康滴眼剂，可用于治疗微生物及病毒引起的眼部感染。
实施例5
制备将处方量美洛昔康搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入0.1MKOH50～60℃加热10～20min，全溶后加入PVPk30，并用硼酸调溶液PH至7.5±0.5后加入硼砂、灭菌水加至100ml，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经100℃分剂量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
实施例6
制备将处方量美洛昔康搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入0.1MKOH50～60℃加热10～20min，全溶后用硼酸盐缓冲液调溶液PH至7.5±0.5，并加入PVPk30、硝酸钠，注射用水加至100ml，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经100℃分剂量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
实施例7
制备将HPCD的水溶液搅拌下加至处方量美洛昔康与甘油混悬液中，加入0.1MKOH50～60℃加热10～20min，全溶后加入甘氨酸调溶液PH至7.5±0.5并加入PVPk30、生理盐水及抑菌剂，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经100℃分剂量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。
对于口服液将美洛昔康搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶剂，50～60加热10～20min，全溶后加PH调节剂使溶液PH至7.0±0.5，并加入抑菌剂、矫味剂，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌入2ml，5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
上述制备方法中所述的溶剂可为灭菌水，潜溶剂如乙醇、丙二醇及甘油。
上述制备方法中所述的助溶剂为药学上可接受的相应级别的无机碱性化合物如NaOH、KOH、Na2HPO4等；有机碱如葡甲胺；上述制备方法中所述的矫味剂为药学上可接受各种水溶性香精如苹果香精，及甜味剂如阿斯巴甜及蔗糖等。
上述制备方法中所述的PH调节剂可为无机酸如硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如醋酸及氨基酸中的甘氨酸、精氨酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸-硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等。
上述制备方法中所述的抑菌剂可为药学上可接受的醇类如适宜浓度的乙醇、甘油；亦可为尼泊金类如尼泊金乙酯等。
实施例8
制备将HPCD的水溶液搅拌下加至美洛昔康与甘油的混悬液中，加入0.1MnaOH溶液，50～60℃加热10～20min使全溶后，加甘氨酸调溶液PH至7.0±0.5，并加抑菌剂及预先以水溶解的处方量香精，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌入10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
实施例9
制备将美洛昔康搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶剂，50～60℃加热10～20min，全溶后加PH调节剂使溶液PH至7.0±0.5，并加入抑菌剂、矫味剂，并用水稀释到100ml，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌入5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
实施例10
制备将美洛昔康搅拌下加至HPCD的水溶液中，加入助溶剂，50～60℃加热10～20min，全溶后加入并加PH调节剂使溶液PH至7.0±0.5，抑菌剂、矫味剂，60℃加热15～20min，稍冷，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分剂量灌入5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，熔封，即得。
权利要求
1.以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法，其特征在于含有可增加药物在水中溶解度及溶液稳定性的水溶液性环糊精衍生物——HP-β-CD，以其做为增溶剂及溶液稳定剂。
2.根据权利要求1所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于制剂中活性成份为美洛昔康及其可药用的盐，其中HP-β-CD与美洛昔康的比率范围为1～30。
3.根据权利要求1所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于美洛昔康液体制剂主要包括美洛昔康滴眼剂及美洛昔康口服液等溶液剂型。
4.根据权利要求1所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于其所用的HP-β-CD为低取代羟丙基-β-环糊精，取代度为2.7～6.5。
5.根据权利要求3所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于所述美洛昔康注射剂由美洛昔康、HP-β-CD、助溶剂、潜溶剂、溶剂、渗透压调节剂、PH调节剂组成，其比例为0.1～2.0％∶2.5～30％∶0.05～3.0％∶5.0～50％∶50～95％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。
6.根据权利要求3所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于美洛昔康滴眼剂它包括美洛昔康、增溶剂及稳定剂、助溶剂、增粘剂、溶剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂，其比例为0.01～0.5％∶2.0～25％∶0.05～3.0％∶0.5～15％∶50～95％∶0.001～0.5％∶0.3～3.0％∶0.1～8.0％。
7.根据权利要求3所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，其特征在于美洛昔康口服液它包括美洛昔康、增溶剂及稳定剂、助溶剂、溶剂及潜溶剂、PH调节剂、矫味剂、抑菌剂，其比例为0.05～2.0％∶1.0～20％∶0.05～2.0％∶70～98％∶ 0.1～6.0％∶0.005～0.1％∶0～0.5％。
8.根据权利要求3或4或5所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的洛昔康液体制剂，其特征在于所用的HP-β-CD为可供注射、滴眼及口服级的药用辅料；所用助溶剂可为有机碱类或无机碱类及其组合；所用的溶剂及潜溶剂可以为水或醇类；PH调节剂为可对过量的碱性助溶剂进行中和的药学上可接受的酸性物质或溶液，可为无机酸或有机酸及其缓冲液。
9.一种如权利要求1所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂的制备方法，其特征在于将适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与潜溶剂的混悬液中，60℃～80℃加热搅拌下加入处方量的助溶剂，全溶后加入可注射用渗透压调节剂、最后用PH调节剂调PH至6.5～8.5，注射用水补至规定容量，继续加热15～20min，用0.22um滤膜过滤，滤液100流通蒸气灭菌后分剂量分装入安瓿瓶，熔封，即得。
10.根据权利要求9所述的以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法，其特征在于所用增溶剂及稳定剂为有着较高增溶能力的低取代羟丙基-β-环精糊，取代度为2.7～6，其用量可为5～20％，所用助溶剂为无机碱或有机碱及其混合物；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等可溶性碱，有机碱如葡甲胺；其混合物如氢氧化钠与葡甲胺的共同应用，增粘剂可为水溶性聚维酮类；如PVPK30；水溶性环糊精类，如低取代羟丙基-β-环糊精，PH调节剂为可对过量的碱性助溶剂进行中和的可用于眼用制剂的各种酸性物质及溶液，可为无机酸或有机酸及缓冲液，PH调节剂中的无机酸可为硼酸、盐酸、磷酸；有机酸如氨基酸、醋酸等；缓冲液如醋酸-醋酸钠缓冲液、硼酸-硼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等，PH调节剂中所用氨基酸可为甘氨酸、精氨酸等，渗调节剂主要为无机盐类，如氯化钠、氯化钾、亚硫酸钠、硝酸钠、硝酸钾等，所用抑菌剂可为药学上可接受的酸碱及其盐类如硼酸、硼砂及其缓冲液，亦可为中性化合物如适宜浓度的醇类如20％甘油；或者用极低浓度的汞类化合物如0.001％r的硫柳汞、0.002％的硝酸苯汞，所用溶剂为灭菌水或生理盐水或缓冲液如硼酸-硼酸钠缓冲液。
全文摘要
本发明公开了一种以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法，它不含表面活性剂，减少了因表面活性剂的加入所造成的溶血作用及各种毒性和刺激性。它含有可增加药物在水中溶解度及溶液稳定性的水溶液性环糊精衍生物——HP－β－CD，以其做为增溶剂及溶液稳定剂。制剂中活性成分为美洛昔康及其可药用的盐。它是以适宜浓度的HPCD水溶液加入药物与潜溶剂的混悬液中再加入处方量的助溶剂，用pH调节剂调节，加入注射用水，经加热和滤膜过滤制得。本发明制备的美洛昔康液体制剂主要包括美洛昔康滴眼剂及美洛昔康口服液等溶液剂型。可在低温下长期储存而不产生沉淀。
文档编号A61P29/00GK1493292SQ0311080
公开日2004年5月5日 申请日期2003年1月4日 优先权日2003年1月4日
发明者何仲贵, 杨丽英 申请人:沈阳药科大学