专利名称：单硝酸异山梨酯滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是单硝酸异山梨酯滴丸及其制备方法。
背景技术：
单硝酸异山梨酯为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其他有机硝酸酯一样，主要药理作用是松驰血管平滑肌。单硝酸异山梨酯释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松驰血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，右室舒张末压和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
口服单硝酸异山梨酯在胃肠道完全吸收，无肝脏首过效应，生物利用度近100％，血清浓度达峰时间在服药后30～60分钟，作用时间6小时，平均清除半衰期为4-5小时。老年人、肝功能或肾功能损害及心功能不全患者的清除率与健康年轻人无区别。单硝酸异山梨酯在血清中脱硝基后形成异山梨酯(大约37％)和右旋山梨醇(大约7％)，由尿中排出，此外25％以葡糖醛酸形式排出，2％以原型排出，粪便中排出＜1％。单硝酸异山梨酯的代谢产物均无扩血管作用。目前上市销售的单硝酸异山梨酯口服制剂为片剂和胶囊剂，临床上用于冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗，与洋地黄或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。
但是单硝酸异山梨酯片或胶囊崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了单硝酸异山梨酯治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成单硝酸异山梨酯滴丸剂，从而克服单硝酸异山梨酯片和胶囊的以上缺陷，使单硝酸异山梨酯的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的单硝酸异山梨酯滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊及相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的单硝酸异山梨酯细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中的单硝酸异山梨酯的化学名称为1、4、3、6-二脱水-D-山梨糖醇-5-单硝酸酯，分子式为C6H9NO6，分子量为191.14，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取单硝酸异山梨酯对照品(置五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重)适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在214nm的波长处分别测定吸收度，计算溶出量。
二、市售单硝酸异山梨酯片检测结果
1.崩解时间36分钟2.溶出速率时间(分钟)51020 30 45溶出度(％)24.5 39.2 53.474.5 83.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)510203045溶出度(％)64.5 88.6 98.7 99.2 99.4四、实例2样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)510203045溶出度(％)63.5 85.4 99.5 99.7 98.6五、实例3样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5102030 45溶出度(％)59.3 84.2 98.6 100.4 99.2六、实例4样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)51.3 79.6 94.5 98.7 99.0七、实例5样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率
时间(分钟)5 10203045溶出度(％)50.3 72.5 92.3 98.4 99.2八、实例6样品检测结果1.溶散时间13分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)49.6 71.5 86.7 98.2 99.具体实施方式
一、实例1处方单硝酸异山梨酯5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的单硝酸异山梨酯细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方单硝酸异山梨酯 5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的单硝酸异山梨酯细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方单硝酸异山梨酯 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的单硝酸异山梨酯细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方单硝酸异山梨酯5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的单硝酸异山梨酯细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方单硝酸异山梨酯5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的单硝酸异山梨酯细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方单硝酸异山梨酯5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取单硝酸异山梨酯和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.单硝酸异山梨酯滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的单硝酸异山梨酯细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的单硝酸异山梨酯的的化学名称为1、4、3、6-二脱水-D-山梨糖醇-5-单硝酸酯，分子式为C9H9NO6，分子量为191.14，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的单硝酸异山梨酯滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/34GK1489998SQ0315911
公开日2004年4月21日 申请日期2003年9月8日 优先权日2003年9月8日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司