用作pde4抑制剂的烟酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用作pde4抑制剂的烟酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下列通式的烟酰胺衍生物 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z具有如下所示的含义，以及制备这些衍生物的方法、用于制备这些衍生物的中间体、含有该衍生物的组合物和该衍生物的用途。
3′，5′-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括一大类分成至少11种不同族的酶，它们在结构、生物化学和药理学上彼此不同。每个家族中的酶通常称作同工酶或同功酶。总共多于十五种基因产物被包括在此类中，并且进一步的多样化来自那些基因产物的不同剪接和翻译后加工。本发明主要涉及PDE的第四族的四种基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶统称作PDE4同工酶家族的亚型或亚类。
PDE4其特征在于选择性的、高亲和水解降解第二信使环状核苷酸，腺苷3′，5′-环状单磷酸盐(cAMP)，并且对咯利普兰的抑制敏感。近些年已发现了大量PDE4s的选择性的抑制剂，以及由于对多种疾病模型显示出抑制作用而产生的有益的药理学效果(见例如，Torphy等，Environ.Health Perspect.，1994，102 Suppl.10，p.79-84Duplantier等，J.Med.Chem.，1996，39，p.120-125Schneider等，Pharmacol.Biochem.Behav.，1995，50，p.211-217Banner and Page，Br.J.Pharmacol.，1995，114，p.93-98Barnette等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，273，p.674-679Wright等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997，75，p.1001-1008Manabe等，Eur.J.Pharmacol.，1997，332，p.97-107和Ukita等，J.Med.Chem.，1999，42，p.1088-1099)。因此，本领域继续对发现另外的PDE4选择性的抑制剂抱有浓厚的兴趣。
对于选择性的PDE4抑制剂的发现和研制，本领域已经获得了成功的结果。在体内，PDE4抑制剂降低了嗜酸性细胞向变应原-刺激的动物肺中的流入量，同时也降低了在变应原刺激后发生的支气管狭窄和提高的支气管反应性。PDE4抑制剂也抑制了免疫细胞(包括CD4+T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞)的活性、降低肺水肿、抑制兴奋性非肾上腺素能非胆碱能神经传递(eNANC)、强化可抑制非肾上腺素能非胆碱能神经传递(iNANC)、降低气道平滑肌有丝分裂发生以及诱发支气管扩张。PDE4抑制剂也抑制与COPD的病理生理学相关的大量炎症细胞的活性，包括单核细胞/巨噬细胞、CD4+T-淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜中性粒细胞。PDE4抑制剂也降低了血管平滑肌有丝分裂的发生并且可干扰气道上皮细胞产生促炎介质的能力。通过中性蛋白酶和酸性水解酶从它们的颗粒中释放以及活性氧类的产生，嗜中性粒细胞促进慢性炎症有关的组织破坏，并且进一步与病症如肺气肿的病理学有关。因此，PDE4抑制剂用于大量炎性、呼吸性和过敏性疾病、病症或状况的治疗，以及用于创伤特别有用。并且它们中的一些处于临床研究，主要用于治疗哮喘、COPD、支气管炎和肺气肿。
PDE4抑制剂对不同炎症细胞反应的效果可作为对抑制剂性质测定和选择抑制剂进一步研究的基础。这些效果包括提高嗜酸性细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中cAMP并抑制超氧化物产物、脱粒、趋药性以及肿瘤坏死因子α(TNFa)的释放。
已经合成了某些具有PDE4抑制活性的烟酰胺衍生物。例如，专利申请号WO 98/45268公开了具有作为PDE4D同工酶选择性的抑制剂活性的烟酰胺衍生物。这些选择性的PDE4D抑制剂用下式所代表 其中r可等于0，(A)m可为氧并且(B)n可为NH，o可等于0或1，R2和R3可和与它们相连的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基环，(D)p可不存在或可为-NH-或-N(C1-C6)烷基-，q可等于0或1，R4可不存在或可代表羧基，R1可选自下列的多个取代基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基或(不)饱和的(C3-C7)杂环基团，其中每个所述环烷基、芳基或杂环可任选被一至三个取代基所取代。
专利申请号WO 01/57036还公开了下式的烟酰胺衍生物，其为用于治疗各种炎性过敏性和呼吸作用疾病和病症的PDE4抑制剂 其中具体地讲n为1或2，m为0-2，Y为＝C(RE)-或-[N→(O)]-，W为-O-、-S(＝O)t或-N(R3)-，Q代表各种环，其中包括单环(C5-C7)环烷基部分，Z为-OR12，-C(＝O)R12或CN，并且R12选自烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基和单环杂环部分。
然而，对具有可能小的不良反应如呕吐，并显示出改进的治疗指数的另外的PDE4抑制剂还有强烈的需求。
因此，本发明涉及通式(1)的新烟酰胺衍生物 其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-、-S-或-NH-，R3选自下列基团(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选地被1-3个选自下列基团的取代基所取代卤素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和C(＝O)NH2，Z选自部分式(1.9)-(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分-R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团
其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-COOH、-(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、C(＝O)NH2、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变体和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8)
其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为
a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
已经发现这些烟酰胺衍生物为PDE4同工酶抑制剂，特别是用于治疗炎性、呼吸性和过敏性疾病和病症或用于治疗创伤，显示出优良的治疗用途和治疗指数。
在此上面通式(1)中，卤素代表选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，特别是氟或氯。
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基代表分别含有1-4和1-6个碳原子的直链或支链基团。若它们具有取代基，或作为其它基团，例如在(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、(C1-C4)卤代烷基、羟基(C1-C4)烷基、C(＝O)O(C1-C4)烷基等中这一点也适用。合适的(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。合适的(C1-C4)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。合适的(C1-C4)硫代烷基的实例为硫代甲基、硫代乙基、硫代-正丙基、硫代-异丙基、硫代-正丁基、硫代-异丁基、硫代-仲丁基和硫代-叔丁基。(C1-C4)卤代烷基为卤素取代的烷基。它们可含有1、2、3、4、5、6或7个卤原子，若不另外指出。所述卤素优选氟、氯、溴、碘，特别是氟或氯。例如在氟-取代的烷基中，甲基基团可以以三氟甲基存在。该原则同样地应用于羟基(C1-C4)烷基，除了它们为被羟基(-OH)所取代的烷基以外。根据本发明优选的实施方案，这些基团可含有一个羟基取代基。合适的羟基(C1-C4)烷基的实例为羟基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。
(C3-C8)环烷基代表3-元至8-元饱和的单环。合适的(C3-C8)环烷基的实例为特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。这些基团可任选被R3的定义中所指出的基团所取代。取代的(C3-C8)环烷基的实例为例如2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、5-甲基环己基、6-甲基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、5-羟基环己基、6-羟基环己基、2-氟环己基、3-氟环己基、4-氟环己基、5-氟环己基、6-氟环己基2-甲基-3-羟基环己基、2-甲基-4-羟基环己基、2-羟基-4-甲基环己基等。
在上面的通式(1)中，杂芳基为具有5-14环原子的单环基或多环芳香系统，根据环原子总数的数目和性质，其可含有1、2、3、4或5个杂原子。杂原子的实例为氮(N)、氧(O)和硫(S)。若含有数个杂原子，它们可相同或不同。杂芳基也可不被取代、单取代的或多取代的，如根据本发明上面通式(1)中R3和R4的定义的描述。优选的杂芳基为单环或二环芳基，其含有1、2、3或4，具体地讲1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子。特别优选杂芳基为含有5至10个环原子的单环或二环芳基，特别是5-元至6-元单环芳基，其含有(i)1-4个氮杂原子或(ii)1或2个氮杂原子和1个氧杂原子或1个硫杂原子或(iii)1或2个氧或硫杂原子。合适的杂芳基的实例为由吡咯、呋喃、呋咱、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、三嗪、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、1，5-二氮杂萘、酞嗪、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、噌啉以及这些杂芳基的苯并稠合的衍生物，如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑和苯并噻唑所衍生的基团。特别优选的杂芳基选自吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。氮杂芳基也可以N-氧化物或季盐的形式存在。
在根据本发明的通式(1)中，当基团为单或多取代的时，所述取代基可以处于任何需要的位置。并且，当基团为多取代的时，所述取代基除非另外指出可以是相同或不同的。
式(1)烟酰胺衍生物可以通过常规的方法如通过下面所描述的方法制备得到，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z除非另外指出为先前式(1)烟酰胺衍生物中所定义的。
其中在通式(1)中的Z代表部分式(1.9)-(1.15)的基团，式(1)的烟酰胺衍生物可由式(2.1)的化合物制备得到 其中R1、R2、X、R3和Y如先前式(1)烟酰胺衍生物中所定义的。
其中Z代表部分式(1.11)、(1.12)或(1.14)的基团，式(2.1)的化合物可与相应的R4-磺酰氯衍生物(R4SO2Cl或R4NHSO2Cl或R4C(＝O)NHSO2Cl)在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，并在有机碱(如三乙胺)存在下，在0℃至室温(约20℃)的温度范围下反应。
其中Z代表部分式(1.9)、(1.13)或(1.15)的基团，式(2.1)的化合物可与相应的R4-羧酸衍生物(R4COOH或R4SO2NH-CH2-COOH或R4C(＝O)NH-CH2-COOH)，使用活化剂在合适的溶剂(如二甲基酰胺)和有机碱(如N-甲基吗啉)存在下，在室温下反应。酸的活化可通过使用例如下列方式实现a)1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，或b)羰基二咪唑，或c)草酰氯和二甲基酰胺(与二氯甲烷作为溶剂)，或d)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU试剂)。
其中Z代表部分式(1.10)的基团，式(2.1)的化合物可与羰基二咪唑在合适的溶剂(如二氯甲烷)中或与光气等同物(如三光气)反应，并将所得的中间体与具有取代基R4的胺反应。
应当强调的是当式(1)的烟酰胺衍生物中R3和R4代表烷氧基取代的苯环，可使用本领域一般技术人员熟悉的一些脱保护条件将这些结构转化成羟基类似物。同样的，当R4含有酯官能团时，可通过使用本领域一般技术人员已知的碱金属氢氧化物进行简单的皂化作用将这些结构转化为羧酸。
通式(2.1)的化合物可通过本领域一般技术人员已知的方法由通式(3.1)的化合物中脱去保护基″Prot″制备得到 其中R1、R2、X、R3和Y如先前式(1)烟酰胺衍生物中所定义的，并且Prot为合适的保护基，其包括但不限于苄基或氨基甲酸酯(如丁氧基羰基)。
式(3.1)的化合物可根据两种合成路线制备得到。第一种合成路线如路线1所示 路线1其中R1、R2、X、R3、Y和Prot如上文所描述的，并且R′代表(C1-C4)烷基。
在典型的方法中，式(6)的烟酸酯可与适当的醇、硫醇或式R3XH(7)的胺，在含有碱如碳酸铯的适当的溶剂(例如二甲基酰胺或二氧杂环己烷)中，在室温至100℃的温度范围内反应，得到式(5.1)的化合物。其可以用碱氢氧化物皂化，得到式(4.1)的酸，然后使用活化剂如先前所描述的活化方法之一中所描述的那些活化剂(即a)1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或b)羰基二咪唑或c)草酰氯和二甲基酰胺或d)HATU试剂与二氯甲烷作为溶剂)，通过将其与式NH2-Y-Prot的一元保护的二胺反应，转化为式(3)化合物。
根据另一种方法，式(3.1)的化合物可按照路线2所示制备得到 路线2其中R1、R2、X、R3、Y、R′和Prot如上所描述的。
在典型的方法中，可使用碱金属氢氧化物将式(6)的烟酸酯水解为式(5.2)的烟酸，使用先前所描述的活化方法之一，将其与式NH2-Y-Prot的一元保护的二胺反应。然后可将在前述步骤中获得的式(4.2)的氯代吡啶与适当的醇、硫醇或式R3XH(7)的胺，在含有碱如碳酸铯的适当的溶剂(例如二甲基酰胺或二氧杂环己烷)中，在室温(约20℃)至100℃的温度范围内反应。
式(6)和(7)的化合物以及式NH2-Y-Prot的一元保护的二胺可以市售获得，或可以通过本领域一般技术人员已知的方法制备得到。
其中通式(1)中的Y-Z一起代表部分式(1.16)的基团，式(1)的烟酰胺衍生物可以由式(2.2)化合物出发，使用先前所描述的活化方法之一，与具有取代基R4的胺反应制备得到 其中R1、R2、X和R3如先前式(1)烟酰胺衍生物中所定义的。
式(2.2)的化合物可由式(3.2)相应的酯出发制备得到 其中R1、R2、X和R3如先前式(1)烟酰胺衍生物中所定义的，并且R″代表(C1-C4)烷基或苄基。若R″代表(C1-C4)烷基，式(2.2)的化合物可根据标准的方法通过皂化作用获得，另外式(2.2)的化合物可根据本领域一般技术人员已知的标准方法通过氢化获得。
式(3.2)的化合物可根据两种合成路线制备得到。第一种合成路线如路线3所示
路线3其中R1、R2、X、R3、R′和R″如上所描述的。
在典型的方法中，按照先前所描述的由式(6)化合物获得的式(5.2)烟酸可使用先前所描述的活化方法之一，与烷基-4-氨基环己基羧酸酯反应。然后将式(4.3)氯吡啶与适当的醇、硫醇或式R3XH(7)的胺，在含有碱如碳酸铯的适当溶剂(例如二甲基酰胺或二氧杂环己烷)中，在室温(约20℃)至100℃的温度范围内反应。
根据另一种方法，式(3.2)化合物也可使用先前所描述的活化方法之一，直接将先前所描述的式(4.1)化合物与烷基-4-氨基环己基羧酸酯反应制备得到 所述的式(4.1)化合物也可按照如上所描述的制备得到。
根据最后的方法，式(1)烟酰胺衍生物也可使用先前所描述的活化方法之一，通过将先前所描述的式(4.1)酸与式(8)NH2-Y-Z-R4的胺衍生物反应制备得到 所述的式(4.1)化合物也可按照如上所描述的制备得到。
式(8)的胺衍生物可根据下列路线4制备得到 路线4其中R4、Z和Y如先前式(1)烟酰胺衍生物中所描述的，并且Prot为合适的保护基，其包括但不限于苄基或氨基甲酸酯(如丁氧基羰基)。
在典型的方法中，保护的胺Prot-NH-Y可使用先前所描述的活化方法之一，与式(10)的酸反应。生成的式(9)化合物的脱保护可通过本领域一般技术人员已知的方法，得到式(8)的胺。
式(10)化合物以及式Y-Prot-NH-Y一元保护的胺可市售获得，或它们可通过本领域一般技术人员已知的常规方法制备得到。
所有的上述反应以及前述方法中所使用的新原料的制备都是常规的，并且对于它们的操作或制备、以及用于分离所需产物的方法的合适试剂以及反应条件，本领域一般技术人员参考先前的文献和文中的实施例和制备方法应当是已知。
对于上文所描述的式(1)烟酰胺衍生物制备方法中的一些步骤，对于不希望其反应的可能的活性官能团的保护是必须的。在此情况下，可以使用任何合适的保护基。特别是可以使用如T.W.GREENE(Protective Groups inOrganic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)or by McOMIE(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973)中所描述方法中的那些保护基。
而且，式(1)烟酰胺衍生物以及用于制备它的中间体可以根据各种已知的方法例如结晶或色谱法进行纯化。
根据第一方面，特别优选的为式(1)烟酰胺衍生物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-，R3选自(a)任选地被1-3个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8)的基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和C(＝O)NH2，
Z选自部分式(1.9)-(1.15)的基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，
X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16)
其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
更特别优选的为式(1)烟酰胺衍生物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子和卤素，
X为-O-，R3选自(a)任选地被1或2个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基和(C1-C4)硫代烷基或(b)与下面结构(1.1)、(1.3)或(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)、(1.3)或(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基，Z选自部分式(1.9)至(1.11)和(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，
或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素和(C1-C3)烷基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8)
其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素和(C1-C3)烷基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，
那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1个选自卤素和(C1-C3)烷基的取代基所取代，Y为部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
本发明还更特别优选的为式(1)烟酰胺衍生物，其中R1为氢原子或氟，并且R2为氢原子，X为-O-，R3选自(a)任选地被1或2个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁氧基和甲硫基，或(b)与下面结构(1.1)、(1.3)或(1.4)之一相符合的二环基团
其中符号″*″代表每个部分式(1.1)、(1.3)或(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5为在环上被羟基取代的苄基，Z选自部分式(1.9)至(1.11)和(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，
并且R4选自(a)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自羧酸、-C(＝O)-O-甲基、氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基和羟基，或(b)任选被羟基所取代的萘基，(c)任选被羟基或-C(＝O)O甲基所取代的吡啶基，(d)任选被选自下列基团的取代基所取代的(C3-C8)环烷基羟基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基，(e)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)O甲基、-C(＝O)O乙基、(C3-C8)环烷基和苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基和羟基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5为任选被羟基取代的苄基，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)未取代的(C3-C8)环烷基，
b)任选被羟基、氟、氯、甲基、异丙基或甲氧基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基，c)任选被羟基取代的吡啶基，或d)任选被羟基、或苯基取代的(C1-C6)烷基，其中苯基任选被羟基、氟、氯、甲基或甲氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，并且Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基任选地被羟基、氟、氯、甲基和甲氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，并且Y为部分式(1.6)
其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基取代的(C1-C6)烷基。
特别优选的式(1)烟酰胺衍生物化合物的实例为下文实施例中所描述的。
也可将式(1)烟酰胺衍生物任选的转化为可药用盐的形式。具体地讲，这些式(1)烟酰胺衍生物的可药用盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的无机或有机无毒酸形成的。这些酸加成盐的合适实例为盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)。
合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成的，如碱金属盐、碱土金属盐或与氨和生理学上可接受的有机胺的加成盐。这些碱盐的合适实例为钠、钾、铝、钙、镁、锌或铵盐以及与三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、甲胺、丙胺、二异丙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、苄基胺、二环己基胺、N-苄基-对-苯乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、联亚苯基二胺、奎宁、胆碱、精氨酸、赖氨酸、白氨酸、二苄基胺、三(2-羟基乙基)胺、或α，α，α-三(羟基甲基)甲胺的加成盐。
含有酸性基团和碱性基团的化合物也可以以内盐或甜菜碱(betaines)的形式存在，其也包括在本发明中。对于合适的盐，见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
盐通常可根据本领域一般技术人员已知的常规方法由式(1)烟酰胺衍生物制备得到，例如通过与有机或无机酸或碱溶剂或分散剂结合，或通过阴离子交换或阳离子交换由其它盐制备得到。可将盐从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂获得。
式(1)烟酰胺衍生物也可以立体异构的形式存在。若式(1)烟酰胺衍生物含有一或多个不对称中心，它们可相互独立地具有(S)构型或(R)构型。本发明包括所有可能的式(1)烟酰胺衍生物的立体异构体，例如对映异构体和非对映体，以及以所有比例混合的两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映体的混合物。因此本发明涉及以对映体纯的形式存在的对映异构体，它们为左旋和右旋的对映体，外消旋形式的对映异构体，以及以所有比例混合的两种对映异构体的混合物。本发明同样涉及以非对映体纯的形式存在的非对映体，以及所有比例的混合物形式的非对映体。在顺/反异构存在中，本发明涉及顺式和反式，以及所有比例的这些形式的混合物。个别立体异构体，若需要，可通过使用合成中立体化学均一的起始物，通过立体选择合成或通过根据常规方法例如色谱法、结晶或手性段色谱法分离混合物制备得到。若合适，可以在立体异构体分离前进行衍生化作用。在合成的过程中，立体异构体混合物可以在式(1)烟酰胺衍生物阶段或在起始物或中间体阶段分离。
根据本发明的式(1)化合物还可含有可移动的氢原子，即以不同的互变异构形式存在。本发明涉及式(1)化合物的所有互变异构体。
此外，本发明包括其它类型的式(1)烟酰胺衍生物，例如，溶剂合物如水合物和多晶型物，即根据本发明的烟酰胺衍生物的各种不同的结晶结构。
本发明还包括所有式(1)烟酰胺衍生物或其可药用盐的合适的同位素变体。式(1)烟酰胺衍生物或其可药用盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中所发现的原子质量的原子所代替。可结合到式(1)烟酰胺衍生物和其可药用盐同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F和36Cl的同位素。式(1)烟酰胺衍生物和其可药用盐的某些同位素变体，例如将那些放射性同位素如3H或14C结合其中，对药物和/或底物组织分布的研究是很有用的。氚标记的即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，由于它们易于制备和检测。另外，同位素如氘即2H取代，由于具有较高的代谢稳定性，可提供特定的治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需要量，并因此在某些情况下是优选的。本发明的式(1)烟酰胺衍生物和其可药用盐的同位素变体通常可以通过常规的方法如解释说明的方法或实施例和制备部分所描述的制法，使用合适试剂的适当同位素变化制备得到。
若适当，本发明还涉及式(1)烟酰胺衍生物的活性代谢物，即在细胞代谢过程中所形成的衍生物，并且它们在生物体上是活性的。例如这种代谢产物可为葡糖苷酸衍生物、N-氧化物衍生物或式(1)化合物的磺酸酯衍生物。
根据另一方面，本发明涉及式(1)烟酰胺衍生物的混合物，以及与它们可药用盐、溶剂合物、多晶型物、异构形式、代谢产物和/或同位素形式的混合物或它们可药用盐、溶剂合物、多晶型物、异构形式、代谢产物和/或同位素形式的混合物。
根据本发明，除了可药用盐以外上文所涉及的所有式(1)烟酰胺衍生物的形式(即所述的溶剂合物、多晶型物、异构形式、代谢产物和同位素形式)被定义为式(1)烟酰胺衍生物的″衍生形式″。
式(1)烟酰胺衍生物、它们的可药用盐和/或衍生形式是有用的药物活性化合物，其能用于治疗和预防多种其中涉及PDE4酶的病症，具体地讲为炎性病症、变态反应性病症、呼吸系统疾病和创伤。可以根据本发明将式(1)烟酰胺衍生物和它们可药用盐以及上文所涉及的衍生形式给药于动物，优选给药于哺乳动物，并特别是给药于人类，作为用于治疗或预防的药物制剂。可将它们本身、以互相的混合物或以允许肠内(胃内)或肠胃外(非胃内)给药的药学制剂的形式给药，并且其作为活性成分含有除了常用的药学上无毒赋形剂和/或添加剂以外，至少一种式(1)烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式的有效剂量。
因此，本发明涉及药物组合物，含有除了常用的药学上无毒赋形剂和/或添加剂以外，至少一种有效剂量的式(1)烟酰胺衍生物、其可药用盐和/或衍生形式。这种组合物可根据与标准药学实践相适合的已知方法制备得到。所述组合物通常含有0.5％-60重量％的活性化合物，以及40％-99.5重量％的赋形剂和/或添加剂。根据本发明，所述赋形剂和/或添加剂为本领域技术人员所公知的能提供最终药物组合物优良性能的试剂。典型的赋形剂和/或添加剂包括但不限于酸化剂和碱化剂、气雾喷射剂、抗微生物剂(包括抗菌剂、抗真菌剂和抗原生动物剂)、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、皮肤病学活性剂、分散剂、悬浮剂、软化剂、乳化剂、穿透促进剂、防腐剂、掩蔽剂、溶剂、稳定剂、硬化剂、糖类、表面活性剂和增香剂。此外，可将所述组合物制备成适合于所需给药途径的形式，其可用于任何给定患者以及适合于任何接受治疗的给定患者的疾病、病症、症状。合适的给药途径包括肠内和肠胃外给药途径，例如局部、经口、鼻内、经肺、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、皮下或经眼的途径。
当准备通过口服给药时，式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们的衍生形式可以片剂、胶囊、多颗粒、凝胶剂、薄膜剂、卵剂(ovules)、酏剂、溶液或混悬液的形式给药，其可含有增香剂或着色剂，用于立即、延迟、缓慢、持续、脉冲或控制释放应用。式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式也可作为快分散或快溶解剂型或以高能量分散相形式或作为包衣颗粒给药。式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式的合适制剂，根据需要可为包衣形式或非包衣形式。
这种固体药物组合物例如片剂可含有赋形剂如维晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。
作为通常的实例，片剂制剂可典型地含有约0.01mg和500mg的活性化合物，同时片剂填充重量为50mg-1000mg。片剂可通过标准方法制备得到，例如直接压片法或湿法或干法制粒方法。片芯可用适当的涂层包衣。
相似类型的固体组合物也可作为明胶或HPMC胶囊中的填充剂使用。此应用的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于含水混悬液和/或酏剂，式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式可以与各种甜味剂或增香剂、色素或染料，与乳化剂和/或悬浮剂，并与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和丙三醇，以及其混合物相结合。
式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式也可以通过注射例如由静脉内、动脉内、向腹膜内、向鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药，或它们可通过输注或无针注射技术给药。对于这种给药，它们最好以无菌水溶液的形式使用，该水溶液中含有其它物质例如足够的盐或葡萄糖使得溶液与血液等渗。若需要水溶液应适当的缓冲(优选3-9的pH)。无菌条件下的该制剂的制备可通过本领域技术人员已知的标准药学技术很容易地实现。
对于经口给药或注射给药于人类患者，式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式的每日剂量浓度通常为0.001mg/kg-100mg/kg(在单次剂量或分份剂量中)。
式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式也可通过鼻内或通过吸入给药，并且适合以从加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器或雾化器中以干粉吸入剂或喷雾剂形式释放，其中使用或不使用适当的喷射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷基如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商标])、二氧化碳或其它合适的气体。当为加压气溶剂时，单元剂量可以根据释放测定量的值来确定。加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，如使用乙醇和喷射剂混合物作为溶剂，其另外可含有润滑剂，如去水山梨糖醇三油酸酯。在吸入器或或吹入器中所使用的胶囊和弹药型制剂(例如由明胶制成)可以被配置成含有式(1)烟酰胺衍生物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶剂或干粉末制剂优选设置成每个测定剂量或“一喷”中含有1μg-4000μg的式(1)烟酰胺衍生物给药于患者。气溶剂的全天剂量为1μg-20mg，其可以以单次剂量给药或更通常在全天中分份剂量给药。
也可以将式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们的衍生形式，以乳剂、凝胶剂、混悬液、洗剂、软膏剂、撒粉、喷雾剂、泡沫、奶油冻、内装药物的敷料、溶液、海棉、纤维、微乳剂、薄膜剂、皮肤接触片(skinpatches)、软膏剂如凡士林或白凡士林基软膏剂的形式或通过皮肤接触或其它方法局部或经皮给药。可使用穿透促进剂，并可将化合物与环糊精结合使用。此外，可使用离子透入法疗法、电测针、超声药物透入疗法或超声促渗释放该化合物。可将它们直接给药于创伤部位上。可将它们混合到涂渍缝中。例如可将它们混合到洗剂或乳剂中，其包括液状石蜡、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六烷基醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇、水、聚乙二醇和/或液状石蜡的含水或含油状乳剂，或可将它们混合到含有一或多个下列物质的适当软膏中液状石蜡，液状石蜡，白凡士林，丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水，或与纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改进剂一起作为水凝胶、或与丁烷/丙烷、HFA、CFC、CO2或其它合适的喷射剂一起作为干粉末或液体喷雾剂或气溶剂，任选还包括润滑剂如去水山梨糖醇三油酸酯，或与白凡士林或浸渍有聚乙二醇的纱布敷料或与水凝胶、水胶体、藻酸盐或薄膜敷料作为内装药物的敷料一起作为包扎纱布(tulle dressing)。
对于具有急性/外科创伤或疤痕的患者的典型给药方式，以悬浮液或其它制剂形式，该化合物的每日剂量浓度可为0.01-50mg/ml，优选0.3-30mg/ml。该剂量可根据伤口的尺寸、伤口是打开或闭合或部分闭合、以及皮肤是否未受损伤的情况而变化。
可选择地，尽管可以考虑其它形式，例如以凝胶的栓剂形式将式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们的衍生形式经直肠给药。
具体地讲对于眼部瘢痕化，它们还可以通过眼部的途径给药。对于眼部的使用，可将该化合物在等渗的、调节过pH的无菌盐水中配制作为微粉化的悬浮液，或优选在等渗的调节过pH的无菌盐水中配制作为溶液，任选地与防腐剂如benzylalkoniumchloride相结合。可选择地，可将它们配置为软膏如凡士林油。
上文中所描述的各种药学上的制剂也祥述在A.Lehir的″Pharmaciegalenique″(Ed.Mason，1992，2nd edition)中。
无论如何医师可确定最适于任何个别患者的实际剂量，并且它可根据患者的年龄、体重、健康状态和性别以及疾病、病症的严重性或治疗条件，任选与其它治疗相结合，具体患者的反应以及一般情况下患者对所涉及疾病、病症或症状的任何特殊因素而变化。因此，对于单一给药或若适当地同时两或更多剂量给药，人的日剂量通常可含有50mg-5g的活性化合物。当然，根据个别情况可使用更高或更低的剂量范围并且其在本发明的范围内。
根据本发明，也可将式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们的衍生形式与环糊精结合使用。已知环糊精可与药物分子一起形成包合和非包合配合物。药物-环糊精配合物的形成可改变药物分子的溶解度、溶出度、生物药效率和/或稳定特性。药物-环糊精配合物通常可用于大多数剂型和给药途径。作为选择与药物直接络合的环糊精可用作辅助添加剂，如作为载体、稀释剂或助溶剂(solubiliser)。最常用α-、β-和γ-环糊精，并且合适的实例如WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中所述。
根据本发明的另一实施方案，可将式(1)烟酰胺衍生物、它们药学上可接受的盐和/或它们的衍生形式与共给药于患者的一或多个附加的治疗药剂一起使用以获得显著的所需的最终治疗效果。第二种或更多的附加治疗药剂也可为式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们衍生形式，或本领域已知的一或多个PDE4抑制剂。更典型地，第二种或更多的治疗药剂可选自不同类的治疗药剂。
如文中所用的涉及式(1)烟酰胺衍生物和一或多个其它治疗药剂的术语″共给药″、″共给药的″和″结合″是指并包括下列●将烟酰胺衍生物和治疗药剂相结合同时给药于需要该治疗的患者，当该组分被一起配置成单一剂型时，其基本上同时释放所述组分给所述患者，●将烟酰胺衍生物和治疗药剂相结合基本上同时给药于需要该治疗的患者，当该组分被彼此分开配置成单独的剂型时，其被所述患者基本上同时服用，因此基本上同时释放所述组分给所述患者，●将烟酰胺衍生物和治疗药剂连续给药于需要该治疗的患者，当该组分被彼此分开配置成单独的剂型时，其被所述患者以每次给药间有明显时间间隔的方式在连续的时间服用，因此所述组分基本上是在不同的时间释放于所述患者；以及●将烟酰胺衍生物和治疗药剂连续给药于需要该治疗的患者，当该组分被一起配置成单一剂型时，其以可控的方式释放所述组分，因此可将它们在相同和/或不同的时间，同时地、连续地和/或交错地给药于所述患者。
可与式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或它们的衍生形式结合使用的其它治疗药剂的合适实例包括但不限于(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，(c)组胺(Histaminic)受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，(d)用于减充血剂的α1-和α2-肾上腺素受体血管收缩拟交感神经药，(e)毒蕈碱的M3受体拮抗剂或抗胆碱能药物，(f)β2-肾上腺素受体激动剂，(g)胆茶碱，
(h)色甘酸钠，(i)COX-1抑制剂(NSAIDs)和COX-2选择性抑制剂，(j)口服或吸入的糖皮质激素，(k)有效对抗内源性炎性实体的单克隆抗体类，(I)抗-肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)试剂，(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，(o)免疫抑制剂，(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，(r)弹性酶抑制剂，(s)腺苷A2a受体激动剂，(t)尿激酶的抑制剂，(u)作用于多巴胺受体的化合物，如D2激动剂和(v)NFκβ途径的调节剂，如IKK抑制剂。
根据本发明，式(1)烟酰胺衍生物优选与下列物质相结合-毒蕈碱的M3受体激动剂或抗胆碱能药物，包括具体地讲异丙托铵盐即溴化物、tiotropium盐即溴化物、oxitropium盐即溴化物、perenzepine和替伦折平，-β2-肾上腺素受体激动剂，包括albutarol、沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗，-糖皮质激素，具体地讲具有减少的全身副作用的吸入的糖皮质激素，包括泼尼松、氢化泼尼松、9-去氟肤轻松、曲安缩松、倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松和莫米松糠酸酯，-或腺苷A2a受体激动剂。
应当理解文中所有文献用于治疗包括治愈、减缓和预防性治疗。下面的描述涉及使用式(1)烟酰胺衍生物的治疗应用。
式(1)烟酰胺衍生物抑制PDE4同工酶，并因此具有广泛的治疗应用，如下文中进一步所描述的，由于同功酶的PDE4族在所有哺乳动物的生理学发明起着本质作用。PDE4同功酶所起的酶作用是在前-炎性粒细胞中的腺苷3′，5′-单磷酸(cAMP)的细胞内水解。cAMP同样也起到调节体内大量激素的作用，并因此PDE4抑制作用对大量生理学过程起了重要的作用。本领域中大量文献描述了PDE抑制剂对不同炎症细胞反应的作用，除了增加cAMP外，包括对超氧化物生成、脱粒、趋药性和在嗜酸性细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞中的肿瘤坏死因子(TNF)的释放的抑制。
因此，本发明另一方面涉及式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或衍生形式在治疗疾病、病症、症状中的用途，其中包含PDE4同功酶。更具体地，本发明还涉及式(1)烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或衍生形式在治疗疾病、病症、症状中的用途。该疾病、病症、症状选自●任何类型、病因学或发病机理的哮喘，具体地讲哮喘选自特应性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特异反应性的支气管IgE-介导的哮喘，支气管哮喘，原发性哮喘，特发性气喘，病理生理的紊乱所引起的内源性哮喘、环境因素引起的外源性哮喘、未知或隐性原因的原发性哮喘、非特应性哮喘，支气管炎性气喘，肺气肿性气喘，运动诱发哮喘，变应原诱发哮喘，冷空气诱发哮喘，职业性哮喘，细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘，非变应性哮喘，初期哮喘和喘鸣婴儿哮喘(wheezy infant syndrome)；●慢性或急性支气管狭窄，慢性支气管炎，小气道阻塞以及肺气肿；●任何类型、病因学或发病机理的梗阻性或炎性气道疾病，具体地讲梗阻性或炎性气道疾病选自慢性嗜酸性肺炎，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，COPD包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难，COPD的特征在于是不可逆的，进行性气道阻塞，成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)和由其它药物治疗所引起的气道高反应性的恶化；●任何类型、病因学或发病机理的肺尘症，具体地讲肺尘症选自矾土肺或铁矾土矿工病，碳末沉着症或矿工哮喘，石棉沉着病或汽管装配工气喘，石末沉着病或石末肺，吸入来自于驼鸟羽毛的粉尘所引起的驼鸟毛尘肺，由吸入铁颗粒所引起的肺铁末沉着症，硅肺病或磨工病，绵纤维吸入性肺炎或棉尘性气喘和滑石肺尘症；●任何类型、病因学或发病机理的支气管炎，具体地讲支气管炎选自急性支气管炎，急性喉气管支气管炎，花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎，格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，传染性哮喘性支气管炎，增生性支气管炎，葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；
●任何类型、病因学或发病机理的支气管扩张，具体地讲支气管扩张选自圆柱状支气管扩张，囊状支气管扩张，梭形支气管扩张症，细支气管扩张，囊状支气管扩张，干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张；●任何类型、病因学或发病机理的花粉症或常年性变应性鼻炎或鼻窦炎，具体地讲鼻窦炎选自化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性(鼻)窦炎和筛骨、额部、上颌骨或蝶窦炎；●任何类型、病因学或发病机理的类风湿性关节炎，具体地讲类风湿性关节炎选自急性关节炎，急性痛风性关节炎，慢性炎性关节炎，变性关节炎，感染性关节炎，莱姆关节炎，增生性关节炎，银屑病关节炎和脊椎关节炎；●痛风以及发热和炎症有关的疼痛；●任何类型、病因学或发病机理的嗜曙红细胞相关的疾病，具体地讲嗜曙红细胞相关的疾病选自嗜曙红细胞增多，肺嗜酸细胞增多性浸润，吕弗勒氏综合征，慢性嗜酸性肺炎，热带性肺嗜酸细胞浸润症，支气管肺曲霉病，曲霉肿，含肉芽肿的嗜酸性细胞，丘-施二氏综合征或丘-施二氏综合征，结节性多动脉炎(PAN)和系统性坏死性血管炎；●特应性皮炎，变应性皮炎，接触性皮炎或变应性或特应性湿疹；●任何类型、病因学或发病机理的荨麻疹，具体地讲荨麻疹选自免疫介导的荨麻疹，补体介导的荨麻疹，导致荨麻疹的物质-诱导的荨麻疹，物理因素诱导荨麻疹，精神紧张引起的荨麻疹，特发性荨麻疹，急性荨麻疹，慢性荨麻疹，血管性水肿，胆碱能性荨麻疹，常染色体显性形式或所需形式的寒冷性荨麻疹，接触性荨麻疹，巨大荨麻疹和丘疹性荨麻疹；●任何类型、病因学或发病机理的结膜炎，具体地讲结膜炎选自光化性结膜炎，急性卡他性结膜炎，急性流行性结膜炎，变应性结膜炎，异位性结膜炎，慢性卡他性结膜炎，化脓性结膜炎和春季结膜炎；●任何类型、病因学或发病机理的眼色素层炎，具体地讲眼色素层炎选自全部或部分的色素层的炎症，前色素层炎，虹膜炎，睫状体炎，虹膜睫状体炎，肉芽肿性色素层炎，非肉芽肿性色素层炎，晶状体抗原性色素层炎，后色素层葡萄膜炎，脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；●银屑病；
●任何类型、病因学或发病机理的多发性硬化，具体地讲多发性硬化选自初期进行性多发性硬化症和复发性弛张多发性硬化症；●任何类型、病因学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，具体地讲自身免疫/炎性疾病选自自身免疫血液病症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫血，特发性血小板减少性紫癜，系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，韦格纳肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，渗出性多形红斑，自发性啖性腹泄，自身免疫炎性肠病，溃疡性结肠炎，内分泌性眼病，格雷夫斯病，伯克氏肉样瘤，牙槽炎，慢性超敏感性肺炎，原发性胆汁性肝硬变，青少年糖尿病或1型糖尿病，干燥性角膜结膜炎，流行性角膜结膜炎，弥漫性间质性肺纤维化或间隙肺纤维化，特发性肺纤维变性，囊性纤维化病，具有或没有肾病综合征的肾小球性肾炎，急性肾小球肾炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病，炎性/血脯氨酸过多皮肤病，良性家族天疱疮，红斑性天疱疮，落叶性天疱疮，和寻常型天疱疮；●器官的移植后同种异体移植排斥的预防；●任何类型、病因学或发病机理的炎性肠病(IBD)，具体地讲炎性肠病选自胶原性结肠炎，息肉状结肠炎，透壁性结肠炎，溃疡性结肠炎和克隆氏病(CD)；●任何类型、病因学或发病机理的感染性休克，具体地讲感染性休克选自肾衰竭，急性肾衰竭，恶病质，疟疾性恶病质，垂体性恶病质，尿毒症性恶病质，心源性恶液质，肾上腺性恶病质或阿狄森氏综合征，被人免疫缺陷症病毒(HIV)所感染而引起的癌血症和恶病质；●肝损伤；●任何类型、病因学或发病机理的动脉高压，包括原发肺动脉高压/特发性高血压，肺动脉高压继发性充血性心力衰竭，肺动脉高压继发性肺慢性阻塞性疾病，肺静脉高血压，肺动脉高血压和缺氧诱导的肺动脉高压；●骨丢失疾病，原发性骨质疏松和继发性骨质疏松症；●任何类型、病因学或发病机理的中枢神经系统障碍，具体地讲中枢神经系统障碍选自抑郁，阿尔茨海默病，帕金森病，学习和记忆缺陷，迟发性运动障碍，药物依赖性，脑动脉硬化性痴呆和伴随有杭廷顿氏舞蹈病、成尔逊氏变性、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；●感染，特别是被病毒感染，其中该病毒增加宿主中的TNF-α的产生，或其中该病毒对它们宿主中的TNF-α的上调敏感，使得它们的复制或其它重要的活性受到不利地影响，包括选自下列的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒和疱疹病毒包括带状疱疹和单纯疱疹；●酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对宿主中的由TNF-α上调或诱导TNF-α产生敏感，如真菌性脑膜炎，特别是当与选择用于治疗全身性酵母和真菌感染的其它药物结合给药时，包括但不限于多粘霉素(polymixins)，如多粘霉素B，咪唑，如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及两性霉素如两性霉素B和脂质体两性霉素B；●缺血-再灌注损伤、缺血性心脏病、自身免疫糖尿病、视黄醛自身免疫、慢性淋巴细胞性白血病、HIV感染、红斑狼疮、肾和输尿管疾病、泌尿生殖器和胃肠疾病和前列腺疾病；●人或动物体内的瘢痕形成的减少，如急性创伤愈合中的瘢痕形成，和●牛皮癣、其它皮肤病学和美容用途，包括消炎剂、皮肤软化剂、皮肤弹性和增加湿度的性能。
本发明的又一方面涉及式(1)的烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或衍生形式在制备具有PDE4抑制活性的药物中的用途。具体地讲，本发明涉及式(1)的烟酰胺衍生物、它们可药用盐和/或衍生形式在制备用于治疗炎性、呼吸器官、过敏性和形成伤疤的疾病、病症、症状，以及更具体地用于治疗上文所列的疾病、病症、症状的药物中的用途。
因此，本发明提供了一种治疗具有PDE4抑制剂的哺乳动物，包括人的特别引起关注的方法，所述方法包括以有效量的式(1)烟酰胺衍生物、它的可药用盐和/或衍生形式来治疗所述哺乳动物。更具体地，本发明提供了一种对治疗炎性、呼吸器官、过敏性和形成伤疤的疾病、病症或症状的哺乳动物，包括人的特别引起关注的治疗方法，所述方法包括以有效量的式(1)烟酰胺衍生物、它的可药用盐和/或衍生形式来治疗所述哺乳动物。
下面的实施例解释了式(1)烟酰胺衍生物的制备
实施例实施例1反-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 在氮气下，在室温下，将2-羟基苯甲酸(101mg，0.767mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(155mg，1.15mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，1.15mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中搅拌1.5小时。然后加入反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-烟酰胺盐酸盐(0.3g，0.767mmol)(见制备2)和N-甲基吗啉(0.167ml，0.767mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌18小时。然后将混合物在二氯甲烷(10ml)和10％柠檬酸(10ml)之间分配。将有机层分离，并通过疏水玻璃料。真空除去溶剂，并将残余物用甲醇(5ml)研磨，得到白色固体的反-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(160.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.30(1H，s)，8.57-8.61(1H，d)，8.01-8.05(1H，d)，7.74-7.79(1H，d)，7.33-7.40(1H，d)，7.12-7.17(1H，m)，6.93-6.99(1H，d)，6.78-6.84(2H，m)，6.69-6.70(1H，d)，6.59-6.63(1H，d)，6.19-6.23(1H，d)，6.02(2H，s)，3.96-4.09(2H，m)，2.14-2.26(4H，m)，1.39-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+476。
实施例2-10下面列表所示实施例(表1)的如下通式的化合物
通过与实施例1相似的方法使用适当的羧酸和胺作为起始物制备得到。
表1
1这些实施例是通过用二氯甲烷∶戊烷(1∶1，按体积计)变至二氯甲烷∶甲醇(50∶1，按体积计)的溶剂混合物洗脱的快速硅胶柱色谱法纯化，随后用乙醚研磨。
实施例21H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.08(1H，s)，8.57-8.61(1H，d)，8.20-8.24(1H，d)，7.74-7.79(1H，d)，7.10-7.20(3H，m)，6.81-6.89(2H，m)，6.69(1H，s)，6.59-6.63(1H，d)，6.13-6.18(1H，d)，6.02(2H，s)，3.96-4.09(2H，m)，2.31(3H，s)2.09-2.29(4H，m)，1.39-1.53(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+490实施例31H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.23(1H，s)，8.73-8.78(1H，d)，8.18-8.22(1H，d)，7.67-7.76(1H，d)，7.14-7.20(1H，d)，7.05-7.12(1H，m)，6.79-6.82(1H，d)，6.77(1H，s)，6.64(1H，s)，6.56-6.62(2H，m)，6.00-6.04(1H，d)，5.99(2H，s)，3.90-4.05(2H，m)，2.30(3H，s)2.05-2.22(4H，m)，1.36-1.49(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+490实施例41H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.68(1H，s)，8.53-8.58(1H，d)，8.17-8.19(1H，d)，7.93(1H，s)，7.70-7.78(2H，m)，7.62-7.66(1H，d)，7.38-7，44(1H，t)，7.23-7.28(2H，m)，7.03-7.08(1H，m)，6.79-6.83(1H，d)，6.64(1H，s)，6.52-6.60(2H，m)，6.00(2H，s)，3.97-4.05(2H，m)，2.17-2.23(4H，brt)，1.39-1.58(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+526实施例51H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝13.24(1H，s)，8.34-8.38(1H，m)，8.05-8.07(1H，d)，7.73-7.99(1H，d)，7.25-7.32(1H，m，部分被溶剂掩盖)，6.88-6.96(1H，m)，6.83-6.87(1H，d)，6.76-6.81(1H，d)，6.66(1H，s)，6.53-6.63(2H，m)，6.03(2H，s)，3.95-4.15(2H，m)，2.12-2.26(4H，m)，1.39-1.54(4H，m)ppm。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]+510实施例61H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.35(1H，m)，8.03-8.08(1H，d)，7.73-7.84(1H，d)，7.57-7.71(2H，d)，6.76-6.91(3H，m)，6.67(1H，s)，6.57-6.62(1H，d)，6.16(1H，s)，6.02(2H，s)，5.83-5.92(1H，d)，3.90-4.08(2H，m)，2.08-2.23(4H，m)，1.35-1.50(4H，m)ppm。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]+492实施例71H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.36(1H，m)，8.04-8.08(1H，d)，7.73-7.82(1H，d)，7.29-7.41(2H，m)，6.93-6.98(1H，d)，6.79-6.87(2H，m)，6.66(1H，s)，6.57-6.63(1H，d)，6.11-6.20(1H，d)，6.03(2H，s)，3.93-4.10(2H，m)，2.10-2.29(4H，m)，1.39-1.57(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+492实施例81H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.27-8.36(1H，m)，8.01-8.07(1H，m)，7.73-7.82(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，6.78-6.90(2H，m)，6.63-6.67(1H，m)，6.54-6.62(1H，m)，6.05-6.15(1H，m)，6.02(2H，s)，3.88-4.09(2H，m)，2.29(3H，s)，2.09-2.26(4H，m)，1.37-1.49(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+506实施例91H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.03-8.09(1H，d)，7.93-7.99(1H，m)，7.17-7.27(3H，m)，6.87-6.93(1H，m)，6.77-6.84(1H，d)，6.70-6.73(1H，d)，6.57-6.62(1H，d)，5.97(2H，s)，3.80-3.98(2H，m)，1.96-2.18(4H，m)，1.41-1.63(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+492实施例101H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.26(1H，s)，8.30-8.36(1H，m)，8.04-8.07(1H，d)，7.74-7.82(1H，d)，7.17-7.22(1H，d)，6.83-6.86(1H，d)，6.77(1H，s)，6.55-6.67(3H，m)，6.03-6.12(1H，d)，6.02(2H，s)，3.92-4.08(2H，m)，2.33(3H，s)，2.12-2.25(4H，m)，1.36-1.51(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+506实施例11反-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 在氮气下在室温下，将2-氟-6-羟基苯甲酸(128mg，0.82mmol)、1-羟基苯并三唑(166mg，1.23mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(204mg，1.07mmol)、反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.82mmol)(见制备4)和N-甲基吗啉(0.18ml，1.64mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中搅拌18小时。然后将混合物在二氯甲烷(6ml)和10％乙酸(6ml)之间分配，并分离有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到白色固体的反-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(110mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.95(1H，brs)，8.23-8.28(1H，d)，8.19-8.22(1H，d)，8.04-8.18(1H，m)，7.98-8.03(1H，d)，7.15-7.28(5H，m)，6.60-6.75(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，1.80-2.00(4H，m)，1.31-1.49(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+468实施例12-40下面列表所示实施例(表2)的如下通式的化合物 通过实施例11相似的方法，使用适当的羧酸和胺作为起始物制备得到。
表2

1将这些实施例在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。
2这些实施例是通过用二氯甲烷∶甲醇(从100∶0变到95∶5，按体积计)的梯度溶剂洗脱的快速硅胶柱色谱法纯化，得到最终化合物。
实施例121H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.29(1H，s)，8.56-8.60(1H，d)，8.18-8.21(1H，d)，7.66-7.72(1H，d)，7.36-7.40(2H，m)，7.12-7.18(4H，d)，6.96-6.99(1H，d)，6.78-6.83(1H，d)，6.17-6.22(1H，d)，3.96-4.12(2H，m)，2.12-2.29(4H，m)，1.40-1.53(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+450实施例131H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.05(1H，s)，8.58-8.62(1H，d)，8.18-8.22(1H，d)，7.68-7.75(1H，d)，7.09-7.20(6H，m)，6.83-6.88(1H，d)，6.15-6.19(1H，d)，3.94-4.11(2H，m)，2.29(3H，s)，2.13-2.24(4H，m)，1.40-1.55(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+464实施例141H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.26(1H，s)，8.58-8.62(1H，d)，8.18-8.22(1H，m)，7.68-7.73(1H，d)，7.20-7.24(1H，d)，7.10-7.19(4H，m)，6.78(1H，s)，6.61-6.67(2H，d)，6.04-6.10(2H，d)，3.92-4.10(2H，m)，2.32(3H，s)，2.15-2.23(4H，m)，1.40-1.55(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+464实测值C，67.14；H，5.62；N，8.82。C26H26FN3O4要求值C，67.37；H，5.6；N，9.07％。
实施例151H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.55(1H，s)，8.43-8.49(1H，d)，8.24-8.30(1H，d)，8.08-8.14(1H，d)，7.84-7.90(1H，d)，7.22-7.35(1H，t)，7.08-7.20(4H，m)，6.74-6.83(2H，d)，3.60-3.80(2H，m)，1.76-1.90(4H，m)，1.20-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例161H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.28(1H，s)，8.50-8.57(1H，m)，8.02-8.06(1H，d)，7.70-7.78(1H，d)，7.10-7.20(4H，m)，6.68(1H，s)，6.62-6.67(1H，d)，6.12-6.21(1H，d)，3.85-3.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.00-2.28(4H，m)，1.40-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+482
实施例171H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝13.25(1H，s)，8.33-8.40(1H，m)，8.03-8.07(1H，d)，7.70-7.79(1H，d)7.25-7.35(1H，m，部分被溶剂掩盖)，7.12-7.20(4H，m)，6.85-7.00(1H，dd)，6.75-6.83(1H，d)，6.50-6.63(1H，dd)，3.87-4.12(2H，m)，2.13-2.26(4H，m)，1.41-1.52(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+503实施例181H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.55-8.63(1H，d)，8.32-8.38(1H，d)，8.19-8.23(1H，d)，7.92-7.99(1H，m)，7.70-7.80(1H，d)，7.17-7.28(5H，m)，6.88-6.96(1H，m)，3.69-3.85(2H，m)，1.83-2.00(4H，m)，1.33-1.53(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+503实施例191H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.69(1H，s)，8.23-8.34(1H，d)，8.18(1H，s)，7.90-7.98(2H，m)，7.15-7.28(5H，m)，6.98-7.07(1H，t)，6.66-6.80(2H，m)，3.61-3.78(1H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.35(2H，s，被溶剂掩盖)，1.75-1.95(4H，m)，1.22-1.46(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+482实施例201H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.63-8.69(1H，d)，8.32-8.37(1H，d)，8.17-8.21(1H，d)，7.92-7.99(2H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.16-7.27(4H，m)，6.86-6.93(1H，d)，3.70-3.86(2H，m)，1.85-2.01(4H，m)，1.30-1.52(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+502，504实施例211H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.72(1H，s)8.29-8.36(1H，m)，8.17-8.22(1H，m)，8.05-8.15(1H，m)，7.92-7.98(1H，m)，7.85(1H，s)，7.63-7.68(1H，d)，7.15-7.26(4H，m)，6.92-6.99(1H，d)，3.63-3.82(2H，m)，1.76-1.98(4H，m)，1.28-1.48(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+502，504实施例221H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝14.67(1H，s)，8.63-8.76(1H，m)，8.34-8.43(1H，d)，8.16-8.32(2H，m)，7.83-8.03(3H，m)，7.59-7.69(1H，t)，7.32-7.40(1H，d)，7.17-7.31(4H，m)，6.88-6.96(1H，m)，3.69-3.85(2H，m)，1.83-2.00(4H，m)，1.33-1.53(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+518实施例231H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.08(1H，s)8.28-8.36(2H，t)，8.18-8.22(1H，d)，7.91-7.97(1H，m)，7.77-7.82(1H，d)，7.15-7.31(4H，m)，6.40-6.44(1H，d)，6.38(1H，s)，3.65-3.88(2H，m)，1.78-2.04(4H，m)，1.30-1.60(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+498实施例241H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.76(1H，s)8.29-8.35(1H，d)，8.18-8.21(1H，d)，7.90-7.96(1H，m)，7.83-7.89(1H，d)，7.58(1H，s)，7.45-7.52(1H，d)，7.16-7.23(4H，m)，6.72-6.78(1H，d)，3.63-3.83(2H，m)，2.11(3H，s)，1.80-1.98(4H，m)，1.30-1.52(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+482实施例251H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.24(1H，s)，8.25-8.32(1H，d)，8.20(1H，s)，7.84-7.99(2H，t)，7.17-7.27(4H，m)，6.99-7.10(1H，t)，6.54-6.68(3H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.35(2H，s，被溶剂掩盖)，1.74-1.95(4H，m)，1.12-1.42(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+482
实施例261H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.68(1H，s)，8.96(1H，s)，8.45-8.50(1H，d)，8.32-8.37(1H，d)，8.18-8.22(1H，d)，7.92-7.99(1H，m)，7.16-7.32(5H，m)，6.81-6.87(1H，m)，6.68-6.74(1H，d)，3.67-4.06(2H，m)，1.78-1.98(4H，m)，1.35-1.56(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+484实施例271H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.59(1H，s)，8.89-8.97(1H，d)，8.32-8.38(1H，d)，8.19-8.22(1H，d)，8.13-8.17(1H，m)，7.93-8.01(1H，m)，7.93-8.01(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.38-7.42(1H，d)，7.16-7.36(4H，m)，3.67-3.90(2H，m)，1.79-2.02(4H，m)，1.48-1.77(2H，m)，1.32-1.47(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+469实测值C，60.94；H，4.79；N，11.83。C24H22F2N4O4。0.1mol CH2Cl2要求值C，60.69；H，4.69；N，11.75％。
实施例281H NMR(300M[Hz，DMSO-d6)δ＝9.19(1H，s)，8.23-8.31(1H，d)，8.18-8.21(1H，m)，7.91-7.96(1H，d)，7.65-70(1H，d)，7.16-7.25(4H，m)，6.98-7.09(1H，m)，6.51-6.62(3H，m)，3.56-3.77(2H，m)，2.61-2.47(2H，m)，2.23-2.33(2H，m)，1.72-1.93(4H，m)，1.18-1.40(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+496实施例291H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.96(1H，s)，10.04(1H，s)，8.18-8.42(3H，m)，7.90-8.10(1H，m)，7.63-7.76(1H，d)，7.07-7.45(4H，m)，6.13-6.40(2H，m)，3.60-3.90(2H，m)，1.72-2.15(4H，m)，1.28-1.60(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+484
实测值C，60.11；H，4.99；N，7.95。C25H23F2N3O5。0.25mol CH2Cl2要求值C，60.09；H，4.64；N，8.33％。
实施例301H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝14.27(1H，s)，8.33-8.38(1H，d)，8.19-8.23(1H，d)，7.92-8.01(1H，m)，7.17-7.37(5H，m)，6.12(1H，s)，6.08(1H，s)，3.60-4.00(8H，部分被溶剂掩盖)，1.82-2.03(4H，d)，1.24-1.60(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+528实施例311H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(1H，brs)，8.80-8.86(1H，d)，8.51(1H，s)，8.35-8.42(1H，d)，8.20-8.24(1H，d)，7.92-7.99(1H，m)，7.84-7.89(1H，d)，7.72-7.78(1H，d)，7.44-7,52(1H，t)，7.28-7.36(1H，t)，7.19-7.24(5H，m)，3.72-3.93(2H，m)，1.93-2.06(4H，d)，1.36-1.62(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+518实施例321H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.77(1H，s)，8.50-8.58(1H，d)，8.33-8.38(1H，d)，8.18-8.23(1H，d)，7.92-8.02(1H，m)，7.42-7.48(1H，d)，7.16-7.38(4H，m)，7.07-7.14(1H，d)，6.73-6.83(1H，t)，3.70-3.92(5H，m)，1.80-2.08(4H，m)，1.23-1.58(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+498实施例331H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.26-8.38(1H，d)，8.19-8.22(1H，m)，7.92-8.08(2H，m)，7.16-7.36(4H，m)，6.96-7.05(1H，d)，6.68-6.75(1H，d)，3.62-3.83(2H，m)，2.80-2.95(1H，m)，2.16(3H，s)，1.78-2.02(4H，m)，1.23-1.48(4H，m)，1.08-1.16(6H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+522
实施例341H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.43(1H，s)，8.32-8.39(2H，m)，8.22-8.25(1H，d)，7.92-8.02(1H，m)，7.18-7.37(5H，m)，6.54-6.60(1H，d)，6.47-6.53(1H，d)，3.89(3H，s)，3.73-3.88(2H，m)，1.89-2.04(4H，d)，1.37-1.43(4H，m)ppm。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]+496实施例351H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.41(1H，s)，8.32-8.38(1H，d)，8.08-8.10(1H，d)，7.96-8.04(2H，m)，7.20-7.30(4H，m)，6.96-7.02(1H，t)，6.78-6.83(1H，d)，6.64-6.70(1H，d)，3.61-3.78(2H，brs)，2.08(3H，s)，1.80-1.98(4H，m)，1.30-1.44(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+482，[M+NH4]+499。
实施例361H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.42(1H，s)，8.32-8.38(1H，d)，8.18-8.20(1H，d)，8.00-8.05(1H，d)，7.93-8.00(1H，m)，7.15-7.26(6H，m)，7.08-7.13(1H，d)，3.66-3.80(2H，brs)，2.14(3H，s)，1.80-1.97(4H，m)，1.27-1.50(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+482，[M+NH4]+499。
实施例371H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.18(1H，s)，8.28-8.33(1H，d)，8.18-8.20(1H，d)，7.93-7.99(1H，m)，7.83-7.89(1H，d)，7.17-7.28(4H，m)，6.98-7.05(2H，d)，6.63-6.67(2H，d)，3.60-3.80(2H，brs)，3.30(2H，s，被溶剂掩盖)，1.73-1.92(4H，m)，1.19-1.40(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+482，[M+NH4]+499。
实施例381H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.08-9.13(1H，brs)，8.32-8.37(1H，d)，8.09-8.11(1H，m)，7.94-8.00(2H，m)，7.19-7.32(6H，m)，6.91-6.96(1H，d)，3.64-3.84(5H，s+brs)，1.80-1.98(4H，m)，1.30-1.50(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+498。
实施例391H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.18-9.28(1H，brs)，8.28-8.34(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)，8.02-8.08(1H，t)，7.95-7.99(1H，m)，7.67-7.71(1H，d)，7.18-7.29(4H，m)，7.00-7.08(2H，d)，6.65-6.70(2H，d)，3.60-3.79(3H，brs+d)，3.35-3.59(3H，m，被溶剂掩盖)，1.74-1.96(4H，m)，1.19-1.42(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+539。
实施例401H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.63(1H，s)，8.25-8.35(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)，8.00-8.07(1H，t)，7.93-7.98(1H，m)，7.58-7.63(1H，d)，7.15-7.30(4H，m)，7.00-7.14(2H，m)，6.77-6.82(1H，d)，6.70-6.76(1H，t)，3.60-3.80(3H，m+d)，3.41-3.58(3H，m+s)，1.69-1.99(4H，m)，1.20-1.44(4H，m)ppm。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+539。
实施例41反-5-氟-2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 在氮气下在室温下，将2-氟-6-羟基苯甲酸(115mg，0.736mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(149mg，1.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(184mg，0.957mmol)、反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3，4-二氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(296g，0.736mmol)(见制备11)和N-甲基吗啉(0.16ml，1.46mmol)在N，N-二甲基酰胺(6ml)中搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(6ml)和水(6ml)之间分配。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液(6ml)洗，并经无水硫酸镁干燥。然后将其真空浓缩，并将残余物用乙醚(3次，5ml)研磨，得到灰白色固体的反-5-氟-2-(3，4-二氟-苯氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(240mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.92(1H，brs)8.29-8.33(1H，d)，8.23-8.27(1H，d)，8.08-8.17(1H，m)，7.90-8.03(1H，m)，7.31-7.52(2H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.02-7.12(1H，m)，6.60-6.71(2H，m)，3.65-3.82(2H，m)，1.82-2.00(4H，m)，1.28-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+504实施例42反-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 在氮气下在室温下，将2-氟-6-羟基苯甲酸(117mg，0.753mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(153mg，1.13mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188mg，0.979mmol)、反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(315mg，0.736mmol)(见制备13)和N-甲基吗啉(0.17ml，1.51mmol)在N，N-二甲基酰胺(6ml)中搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(6ml)和水(6ml)之间分配。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液(6ml)洗，并经无水硫酸镁干燥。然后真空浓缩，并将残余物用乙醚研磨(3次，5ml)，得到灰白色固体的反-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(250mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.94(1H，brs)8.28-8.35(1H，d)，8.23-8.26(1H，d)，8.07-8.17(1H，m)，7.92-8.03(1H，m)，7.42-7.54(2H，m)，7.17-7.28(2H，m)，6.58-6.73(2H，m)，3.64-3.83(2H，m)，1.83-2.00(4H，m)，1.31-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+520，522实施例43顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-邻氨甲酰苯甲酸甲酯 在室温下，将邻苯二甲酸单甲酯(141mg，0.781mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(158mg，1.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1.02mmol)在N，N-二甲基酰胺(6ml)中搅拌，并加入顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.781mmol)(见制备22)，随后加入N-甲基吗啉(0.17ml，1.56mmol)。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌18小时，然后将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，并分离有机层。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到灰白色固体的顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-邻氨甲酰苯甲酸甲酯(385mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.28-8.35(1H，d)，8.20-8.24(1H，d)，8.01-8.08(2H，m)，7.75-7.80(1H，d)，7.48-7.64(2H，m)，7.38-7.43(1H，d)，7.20-7.38(4H，m)，4.04-4.16(1H，m)，3.84-3.99(1H，m)，3.74(3H，s)，1.56-1.88(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+510实施例44反-N-{4-[乙酰基-(2-羟基苄基)-氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺
将反-乙酸1-{[乙酰基-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基]-甲基}-苯基酯(275mg，0.512mmol)(见制备19)和氢氧化锂(一水合物，32mg，0.767mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入2M盐酸(0.4ml)，并将生成的沉淀过滤，并用水(30ml)洗。然后将固体溶于二氯甲烷/乙醚中，并经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到白色固体的反-N-4-[乙酰基-(2-羟基苄基)-氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.77(1H，s)，8.32-8.39(1H，m)，8.01-8.05(1H，d)，7.68-7.78(1H，d)，7.07-7.23(6H，m)，6.85-6.90(1H，d)，6.77-6.84(1H，t)，4.52(2H，s)，3.92-4.10(1H，m)，3.59-3.70(1H，m)，2.22-2.31(2H，d)，2.18(3H，s)，1.75-1.98(4H，m)，1.26-1.43(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+494实施例45反-N-{4-[乙酰基-(3-羟基苄基)-氨基]-环己基-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将反-N-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(337mg，0.512mmol)(见制备18)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.15ml，0.831mmol)，随后加入乙酰氯(0.051ml，0.712mmol)。在氮气下将反应混合物在室温下保持2小时，并然后将溶剂真空除去。将残余物溶于甲醇(15ml)中，并加入大孔树脂15树脂(1g)。将反应在室温下再保持18小时。然后将混合物通过硅藻土(5g)的短柱过滤，并将硅藻土用甲醇(2次，10ml)洗。然后将滤液合并，真空浓缩并将残余物与乙醚共沸。将生成的白色固体与戊烷调成浆状并滤出，得到白色固体的反-N-{4-[乙酰基-(3-羟基苄基)-氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(290mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，8.20-8.25(1H，m)，8.15-8.19(1H，d)，7.90-7.98(1H，m)，7.17-7.22(4H，m)，6.98-7.16(1H，2xt)，6.52-6.65(3H，m)，4.36-4.48(2H，2xs)，4.20-4.33(0.5H，m)，3.57-3.76(1.5H，m)，2.13(1.3H，s)，1.78-1.90(2.7H，m)，1.25-1.64(7H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+494实施例46反-N-{4-[乙酰基-(4-羟基苄基)-氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将反-N-{4-[4-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(97mg，0.171mmol)(见制备17)溶于二氯甲烷(5ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.042ml，0.239mmol)，随后加入乙酰氯(0.015ml，0.205mmol)。将反应混合物在室温下并在氮气下保持2小时，随后真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(10ml)中，并加入大孔树脂15(amberlyst 15)树脂(1g)和三氟乙酸(0.1ml)。将反应混合物在室温下再保持18小时。然后将混合物通过硅藻土(5g)的短柱过滤，并将硅藻土用甲醇(2次，10ml)洗。合并滤液，真空浓缩并将残余物与乙醚共沸。将生成的白色固体与戊烷调成浆状并滤出，得到白色固体的反-N-{4-[乙酰基-(4-羟基苄基)-氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(46mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17-8.21(1H，m)，8.13-8.16(1H，d)，7.88-7.95(1H，m)，7.11-7.21(4H，m)，6.92-6.99(2H，d)，6.67-6.73(1H，d)，6.57-6.63(1H，d)，4.30-4.41(2H，2xs)，4.12-4.22(1H，m)，3.57-3.72(1H，m)，2.10(1H，s)，1.86(2H，s)，1.76-1.83(2H，d)，1.43-1.60(4H，m)，1.20-1.40(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+496实施例47顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 在氮气下于室温下，将2-羟基-4-甲基苯甲酸(91mg，0.595mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.595mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.703mmol)、顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(200mg，0.541mmol)(见制备22)和N-甲基吗啉(0.18ml，1.62mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中搅拌18小时。真空除去N，N-二甲基酰胺，并将残余物在二氯甲烷(15ml)和水(15ml)之间分配。分离有机相，并依次用10％柠檬酸的水溶液(15ml)随后用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗。然后将有机相经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯/戊烷(1∶1，按体积计，5ml)研磨，得到白色固体的顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(130mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.17(1H，s)，8.32-8.38(1H，m)，8.00-8.08(2H，m)，7.15-7.22(4H，d)，6.97-7.01(1H，d)，6.78(1H，s)，6.60-6.65(1H，d)，5.84-5.92(1H，d)，4.23-4.31(1H，m)，4.02-4.15(1H，m)，2.34(3H，s)，1.80-2.00(6H，m)，1.49-1.67(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+480实施例48-71下面列表所示实施例(表3)的如下通式的化合物 通过与实施例47相似的方法，使用适当的羧酸和胺作为起始物制备得到。
表3

1这些实施例通过将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配进行处理，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。
2这些实施例是通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶0变至95∶5然后为70∶30，按体积计)的梯度溶剂洗脱的快速硅胶柱色谱法纯化。然后将产物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到所需化合物。
3这些化合物是用甲醇和乙酸乙酯稀释直到完全溶解，随后经无水硫酸镁干燥。
实施例481H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.50(1H，s)，8.22-8.26(1H，d)，8.17-8.21(1H，d)，7.95-7.99(1H，m)，7.84-7.92(1H，d)，7.12-7.23(7H，m)，6.80-6.85(1H，d)，3.86-3.95(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，1.56-1.82(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例491H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.83(1H，s)，8.21-8.24(1H，m)，8.17-8.20(1H，d)，7.93-7.97(1H，m)，7.63-7.67(1H，d)，7.57-7.62(1H，d)，7.17-7.24(4H，m)，6.70-6.77(1H，d)，3.87-3.92(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，1.76-1.83(2H，m)，1.55-1.72(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例501H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.18(1H，brs)，8.34-8.41(1H，ml)，8.16-8.19(1H，d)，7.93-7.97(1H，m)，7.80-7.86(1H，d)，7.28-7.35(1H，t)，7.15-7.23(4H，m)，6.78-6.86(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，3.80-3.88(1H，m)，1.58-1.80(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例511H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.03-8.07(2H，m)，7.10-7.21(4H，m)，6.96-7.08(2H，m)，6.68-6.78(2H，m)，3.97-4.07(1H，m)，3.75-3.80(1H，m)，3.43(2H，s)，1.63-1.80(6H，m)，1.52-1.62(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+480
实施例521H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.00-8.08(2H，m)，7.09-7.19(4H，m)，7.00-7.08(1H，t)，6.57-6.72(3H，m)，4.00-4.09(1H，m)，3.72-3.81(1H，m)，3.37(2H，s)，1.66-1.80(6H，m)，1.51-1.62(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+480实施例531H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.08(1H，s)，8.22-8.26(1H，d)，8.14-8.17(1H，d)，7.92-7.96(1H，d)，7.63-7.67(1H，d)，7.16-7.23(4H，d)，6.94-6.99(2H，d)，6.57-6.62(2H，d)，3.78-3.86(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.23(2H，s)，1.46-1.86(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+480实施例541H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.08(1H，s)，8.26-8.32(1H，d)，8.21-8.25(1H，d)，8.01-8.07(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.19-7.38(6H，m)，6.92-6.97(1H，d)，3.76-4.01(5H，m)，1.54-1.80(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+498实施例551H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.48(1H，brs)，8.26-8.33(1H，d)，8.20-8.25(1H，d)，7.98-8.06(1H，m)，7.74-7.80(1H，d)，7.18-7.41(6H，m)，6.77-6.82(1H，d)，3.76-4.03(5H，m)，1.50-1.92(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+498实施例561H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.58(1H，s)，8.25-8.30(1H，d)，8.20-8.24(1H，d)，8.00-8.07(1H，m)，7.77-7.83(1H，d)，7.20-7.30(4H，d)，6.96-7.03(1H，d)，6.77-6.83(2H，m)，3.82-3.93(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.26(2H，s，部分被溶剂掩盖)，1.52-1.80(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+500实施例571H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.73(1H，s)，8.27-8.32(1H，d)，8.21-8.25(1H，d)，7.96-8.05(1H，m)，7.70-7.78(1H，d)，7.20-7.30(4H，d)，6.57-6.80(3H，m)，3.82-3.94(1H，m)，3.58-3.78(4H，m)，3.24(2H，s，部分被溶剂掩盖)，1.52-1.78(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+512实施例581H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.92(1H，s)，8.26-8.32(1H，d)，8.19-8.24(1H，d)，7.91-8.05(1H，m)，7.78-7.84(1H，d)，7.16-7.30(5H，m)，6.95-7.02(1H，m)，6.83-6.88(1H，d)，3.82-3.96(1H，m)，3.57-3.69(1H，m)，3.26(2H，s，部分被溶剂掩盖)，1.53-1.78(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+516实施例591H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.70(1H，s)，8.28-8.33(1H，d)，8.20-8.24(1H，d)，7.96-8.02(1H，m)，7.70-7.77(1H，d)，7.20-7.28(4H，d)，6.57-6.82(3H，m)，3.81-3.94(1H，m)，3.60-3.80(4H，m)，3.24(2H，s，部分被溶剂掩盖)，1.52-1.78(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+512实施例601H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.80(1H，brs)，8.25-8.33(1H，d)，8.18-8.23(1H，d)，7.95-8.05(1H，m)，7.73-7.78(1H，d)，7.17-7.34(4H，d)，6.56-6.82(3H，m)，3.81-3.91(1H，m)，3.67(2H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.22(3H，s)，1.51-1.78(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+512实施例61
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.63(1H，s)，8.68-8.75(1H，d)，7.79-7.83(2H，m)，7.16-7.20(1H，t)，7.11-7.14(4H，2xd)，7.00-7.10(2H，m)，6.92-6.98(1H，d)，6.78-6.84(1H，t)，6.23-6.31(1H，d)，4.00-4.08(1H，m)，3.58(2H，s)，2.43-2.54(1H，m)，1.78-1.90(6H，m)，1.60-1.75(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+462实施例621H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.58(1 H，s)，10.00(1H，s)，8.30-8.36(1H，d)，8.01-8.03(1H，d)，8.06-8.13(1H，m)，7.99-8.06(1H，m)，7.70-7.76(1H，d)，7.20-7.29(4H，d)，6.20-6.30(2H，d+s)，3.88-3.99(1H，brs)，3.60-3.88(1H，brs)，1.53-1.88(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+484实施例631H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.74-12.80(1H，brs)，8.30-8.36(1H，d)，8.18-8.23(2H，m)，7.98-8.04(1H，m)，7.80-7.85(1H，d)，7.20-7.25(4H，d)，6.39-6.48(2H，d+s)，3.93-4.01(1H，brs)，3.80-3.91(1H，brs)，3.77(3H，s)，1.62-1.90(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+498。
实施例641H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.26-8.32(1H，d)，8.01-8.03(1H，d)，7.98-8.04(1H，dd)，7.58-7.64(1H，d)，7.19-7.28(4H，d)，7.12-7.18(1H，t)，6.68-6.79(3H，m)，4.42(2H，s)，3.85-3.97(1H，brs)，3.70-3.80(1H，brs)，2.24(3H，s)，1.53-1.79(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+496。
实施例651H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.00(1H，s)，8.26-8.31(1H，d)，8.20-8.21(1H，d)，7.93-8.03(2H，m)，7.18-7.34(5H，m)，6.60-6.73(2H，m)，3.83-3.99(2H，brs)，1.52-1.80(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+486。
实施例661H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.02-8.10(2H，m)，7.71-7.76(2H，m)，7.11-7.22(4H，m)，6.78-6.84(2H，d)，4.04-4.11(1H，brs)，3.95(2H，s)，3.80-3.90(1H，brs)，1.73-1.87(6H，m)，1.60-1.72(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+547，[M-H]+523。
实施例671H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.05-8.09(2H，m)，7.22-7.30(3H，m)，7.13-7.21(4H，m)，6.91-6.96(1H，m)，4.05-4.10(1H，m)，3.96(2H，s)，3.82-3.90(1H，m)，1.73-1.85(6H，m)，1.60-1.72(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+547，[M-H]+523。
实施例681H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.93-9.00(1H，brs)，8.26-8.32(1H，d)，8.20(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，7.81-7.87(2H，m)，7.34-7.40(1H，t)，7.18-7.27(4H，d)，6.83-6.91(2H，m)，3.83-3.93(3H，m)，3.64-3.72(1H，m)，1.56-1.75(8H，2xm)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+547，[M-H]+523。
实测值C，59.29；H，4.85；N，10.38。C27H26F2N4O5。0.1mol N，N-二甲基甲酰胺，1mol H2O要求值C，59.63；H，5.26；N，10.44％。
实施例691H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.25-8.35(1H，brs)，8.07-8.12(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.06-7.22(6H，2xm)，6.68-6.73(2H，d)，3.99-4.08(1H，brs)，3.75-3.85(3H，m)，3.43(2H，s)，1.65-1.80(6H，m)，1.53-1.63(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+561，[M-H]+537。
实施例70
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.05-8.12(2H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.09-7.21(5H，m)，7.00-7.08(1H，t)，6.73-6.79(2H，m)，4.00-4.08(1H，brs)，3.74-3.85(3H，m)，3.52(2H，s)，1.67-1.82(6H，m)，1.57-1.66(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+561，[M-H]+537。
实施例711H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.25-8.33(1H，d)，8.04-8.10(2H，m)，7.53-7.60(1H，m)，7.11-7.22(4H，m)，7.06-7.11(1H，t)，6.72-6.76(2H，m)，6.59-6.64(1H，d)，4.00-4.08(1H，brs)，3.74-3.85(3H，m)，3.47(2H，s)，1.66-1.83(6H，m)，1.56-1.65(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+561，[M-H]+537。
实施例72顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(2-羟基-苄基)-脲基]-环己基}-烟酰胺 在氮气下于室温下，将2-氨基甲基苯酚(62mg，0.386mmol)、顺-5-氟-2(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(142mg，0.322mmol)(见制备25)和三乙胺(0.06ml，0.386mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌18小时。将反应混合物依次用水(6ml)和10％柠檬酸的水溶液(6ml)洗。分离有机相，并经无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，并将残余物用乙醚(3次，5ml)研磨，得到淡黄色固体的顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(2-羟基-苄基)-脲基]-环己基}-烟酰胺(102mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.75(1H，s)，8.29-8.35(1H，m)，8.00-8.04(1H，d)，7.88-7.95(1H，d)，7.05-7.21(5H，m)，6.97-7.03(1H，d)，6.85-6.92(1H，d)，6.74-6.79(1H，t)，4.76-4.85(1H，t)，4.27-4.35(1H，m)，4.21-4.26(2H，d)，4.07-4.17(1H，m)，3.56-3.68(1H，m)，1.62-1.86(6H，m)，1.35-1.51(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+495实施例73-75下面列表所示实施例(表4)的如下通式的化合物 通过与实施例72相似的方法，使用适当的胺作为起始物制备得到。
表4 1此化合物通过处理后过滤水相分离出来。将固体溶于甲醇中，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到所需化合物。
实施例731H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.00-8.06(2H，m)，7.01-7.20(5H，m)，6.64-6.70(2H，m)，6.58-6.63(1H，d)，4.19(2H，s)，3.98-4.06(1H，brs)，3.62-3.71(1H，brs)，1.64-1.82(6H，m)，1.50-1.61(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+519，[M-H]+495。
实施例741H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.17(1H，s)，8.21-8.25(1H，d)，8.16-8.18(1H，d)，7.93-7.97(1H，dd)，7.15-7.21(4H，d)，6.95-7.00(2H，d)，6.40-6.44(2H，d)，5.99-6.04(1H，t)，5.68-5.75(1H，d)，3.97-4.01(2H，d)，3.78-3.87(1H，brs)，3.44-3.55(1H，brs)，1.40-1.64(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+497，[M+Na]+5 19，[M-H]+495。
实施例751H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.00-8.06(2H，m)，7.02-7.18(4H，m)，6.93-6.99(1H，t)，6.48-6.52(1H，d)，6.39-6.46(1H，m)，4.34(1H，s)，4.18(1H，s)，3.97-4.06(1H，brs)，3.60-3.72(1H，m)，1.61-1.82(6H，m)，1.48-1.60(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+537，[M-H]+513。
实施例76顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-邻氨甲酰苯甲酸 将顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-邻氨甲酰苯甲酸甲酯(378mg，0.742mmol)(见实施例43)和1M氢氧化锂的水溶液(1.5ml，1.484mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，并将反应在室温下搅拌18小时。加入2M盐酸(0.8ml)，并将反应混合物用二氯甲烷(3次，10ml)萃取。将合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到灰白色固体的顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-邻氨甲酰苯甲酸(235mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.63(1H，brs)，8.20-8.30(2H，m)，8.12-8.17(1H，d)，7.98-8.06(1H，m)，7.73-7.81(1H，d)，7.48-7.58(2H，m)，7.30-7.35(1H，d)，7.18-7.28(4H，d)，3.78-3.96(2H，m)，1.60-1.83(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+494实施例76a顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-异邻氨甲酰苯甲酸甲酯(isophthalamic acid methyl ester) 在室温下，将异酞酸单甲酯(141mg，0.781mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(158mg，1.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1.02mmol)溶于N，N-二甲基酰胺(6ml)中，并加入顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.781mmol)(见制备22)，随后加入N-甲基吗啉(0.17ml，1.56mmol)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌18小时，并然后在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，并分离有机层。然后将有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到灰白色固体的顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-异邻氨甲酰苯甲酸甲酯(398mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.32-8.45(2H，m)，8.28(1H，s)，7.92-8.18(4H，m)，7.60-7.68(1H，t)，7.20-7.40(4H，m)，3.80-4.20(5H，m)，1.56-1.97(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+510实施例76b顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯
在室温下，将对苯二甲酸单甲酯(141mg，0.781mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(158mg，1.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1.02mmol)溶于N，N-二甲基酰胺(6ml)中，并加入顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.781mmol)(见制备22)，随后加入N-甲基吗啉(0.17ml，1.56mmol)。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌18小时，然后在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，并分离有机层。然后将有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到灰白色固体的顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯(398mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.21-8.37(3H，m)，8.00-8.16(3H，d)，7.89-7.94(2H，d)，7.40-7.34(4H，d)，3.80-4.08(5H，m)，1.56-1.95(8H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+510实施例77-78下面列表所示实施例(表5)的如下通式的化合物 通过与实施例76相似的方法，使用适当的酯作为原料制备得到。
表5 实施例771H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.14(1H，brs)，8.39(1H，s)，8.29-8.35(2H，d)，8.20-8.28(1H，d)，7.96-8.16(3H，m)，7.52-7.62(1H，t)，7.18-7.40(4H，m)，3.91-4.00(1H，m)，3.78-3.90(1H，m)，1.56-1.89(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+494实施例781H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.16(1H，brs)，8.30-8.35(1H，d)，8.20-8.28(2H，m)，7.97-8.09(3H，m)，7.85-7.91(2H，d)，7.20-7.35(4H，d)，3.91-4.02(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，1.60-1.92(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+494实施例79∶5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-烟酰胺 在氮气下在室温下，将4-甲基水杨酸(91mg，0.595mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(110mg，0.811mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(135mg，0.703mmol)、5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-哌啶-4-基-烟酰胺盐酸盐(200mg，0.541mmol)(见制备29)和N-甲基吗啉(0.12ml，1.08mmol)在N，N-二甲基酰胺(4ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗，并经无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，并将残余物经快速硅胶柱色谱法纯化，用100％二氯甲烷变至二氯甲烷∶甲醇99∶1按体积计梯度溶剂洗脱。将生成的白色泡沫用戊烷(5ml)研磨，得到白色固体的5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-烟酰胺(169mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.34-8.38(1H，m)，8.01-8.03(1H，d)，7.80-7.84(1H，d)7.08-7.18(5H，m)，7.81(1H，s)，6.60-6.65(1H，d)，4.24-4.36(3H，m)，3.17-3.25(2H，t)，2.30(3h，s)，2.10-2.18(2H，d)，1.50-1.62(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+468，[M+Na]+490实施例80-91下面列表所示实施例(表6)的如下通式的化合物 通过与实施例79相似的方法，使用适当的羧酸作为起始物制备得到。
表6
实施例801H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.55(1H，brs)，8.36-8.41(1H，d)，8.17(1H，s)，7.90-7.96(1H，m)7.12-7.23(5H，m)，6.74-6.79(1H，d)，6.65-6.72(1H，d)，6.64(1H，s)，4.08-4.30(1H，m)，3.98-4.06(1H，m)，3.41-3.60(1H，m)，2.91-3.20(2H，m)，1.72-1.91(2H，d)，1.30-1.54(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+454，[M+Na]+476实施例811H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.16(1H，s)，8.31-8.37(2H，m)，7.98-8.02(1H，d)，7.80-7.85(1H，d)，7.72-7.77(1H，d)，7.44-7.56(2H，m)，7.19-7.23(2H，d)，7.04-7.16(4H，m)，4.23-4.39(3H，m)，3.22-3.30(2H，t)，2.12-2.19(2H，d)，1.50-1.63(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+502实施例821H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.37(1H，m)，8.02-8.05(1H，d)，7.80-7.86(1H，d)，7.20-7.26(1H，m，部分被溶剂掩盖)，7.08-7.20(4H，m)，6.71-6.81(3H，m)，4.00-4.35(3H，m)，3.08-3.23(2H，m)，2.05-2.18(2H，d)，1.40-1.60(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+452实施例831H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.55(1H，s)，8.34-8.39(1H，m)，8.04-8.07(1H，d)，7.79-7.88(1H，d)，7.28-7.36(1H，m)，7.21-7.24(1H，d)，7.08-7.16(4H，m)，6.96-7.02(1H，d)，6.78-6.85(1H，t)，4.24-4.37(3H，m)，3.18-3.28(2H，t)，2.12-2.21(2H，d)，1.69-1.83(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+452实测值C，61.85；H，4.68；N，9.19。C24H21F2N3O4。0.7mol H2O要求值C，61.85；H，4.84；N，9.02％。
实施例84
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.33-8.37(1H，m)，8.04(1H，s)，7.79-7.85(1H，d)，7.08-7.18(4H，m)，7.02-7.07(1H，d)，6.85-6.92(1H，brs)，6.74-6.78(1H，d)，4.38-4.65(1H，m)，4.21-4.36(1H，m)，3.78-3.94(1H，m)，3.01-3.24(2H，m)，2.21(3H，s)，1.98-2.19(2H，d)，1.38-1.60(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例851H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.18(1H，s)，8.32-8.37(1H，m)，8.02-8.04(1H，d)，7.80-7.86(1H，d)，7.02-7.18(2H，m)，7.08-7.20(5H，m)，6.86-6.97(2H，m)，4.22-4.37(3H，m)，3.18-3.22(2H，t)，2.13-2.22(2H，d)，1.50-1.63(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+470实施例861H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.36(1H，m)，8.01-8.04(1H，d)，7.75-7.84(1H，d)，7.18-7.27(1H，m，部分被溶剂掩盖)，7.04-7.17(4H，m)，6.75-6.80(1H，d)，6.52-6.60(1H，t)，4.35-4.63(1H，m)，4.18-4.33(1H，m)，3.60-3.90(1H，m)，3.03-3.30(2H，m)，2.02-2.19(2H，d)，1.40-1.70(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+470实施例871H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.26-8.32(1H，m)，7.99-8.02(1H，d)，7.77-7.84(1H，d)，7.04-7.16(4H，m)，6.93-7.02(1H，m)，6.62-6.73(2H，m)，5.88-6.00(1H，d)，4.52-4.68(1H，dd)，4.16-4.27(1H，m)，3.41-3.48(1H，d)，2.96-3.16(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.09(3H，s)，1.88-2.02(1H，m)，1.68-1.80(1H，m，部分被溶剂掩盖)，1.24-1.39(1H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例881H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.25-8.31(1H，m)，7.98-8.02(1H，d)，7.71-7.78(1H，d)，6.96-7.18(6H，m)，6.67-6.75(2H，m)，5.84(1H，s)，4.37-4.47(1H，m)，4.10-4.22(1H，m)，3.72-3.83(1H，d)，3.62(2H，s)，3.08-3.21(1H，t)，2.82-2.95(1H，t)，1.90-2.05(2H，t)，1.35-1.46(1H，m)，1.13-1.23(1H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例891H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.57(1H，s)，8.30-8.36(1H，m)，8.01-8.04(1H，d)，7.72-7.80(1H，d)，7.05-7.20(5H，m)，6.90-7.02(2H，m)，6.76-6.84(1H，t)，4.43-4.55(1H，d)，4.20-4.32(1H，m)，4.08-4.18(1H，d)，3.71(2H，s)，3.32-3.44(1H，t)，2.86-2.95(1H，t)，2.15-2.24(1H，d)，2.02-2.14(1H，d)，1.37-1.50(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例901H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.31(1H，m)，8.01-8.04(1H，d)，7.72-7.79(1H，d)，7.22(1H，s)，7.05-7.17(5H，m)，6.84(1H，s)，6.65-6.70(2H，d)，4.37-4.47(1H，d)，4.12-4.22(1H，m)，3.77-3.84(1H，d)，3.64(2H，s)，3.12-3.21(1H，t)，2.81-2.88(1H，t)，1.90-2.03(2H，2xd)，1.38-1.51(1H，m)，1.10-1.20(1H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+466实施例911H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.36(1H，s)，8.30-8.35(1H，m)，8.02-8.04(1H，d)，7.75-7.81(1H，d)，7.00-7.16(6H，m)，6.65-6.89(1H，d)，6.76-6.82(1H，t)，4.44-4.53(1H，d)，4.17-4.27(1H，m)，3.72-3.81(1H，d)，3.13-3.24(1H，t)，2.82-2.96(3H，m)，2.68-2.75(2H，m)，1.97-2.16(2H，2xd)，1.28-1.46(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+480实施例92内-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{8-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-烟酰胺 在氮气下于室温下，将4-羟基-苯基-乙酸(88mg，0.57mmol)、1-羟基苯并三唑(84mg，0.62mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.62mmol)、内-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(204mg，0.57mmol)(见制备32)和N-甲基吗啉(0.07ml，0.62mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和氯化钠水溶液(6ml)洗，分离有机层，并经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。然后将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶戊烷(50∶50，按体积计)变至二氯甲烷∶甲醇(100∶0然后97∶3，按体积计)梯度溶剂洗脱，得到白色泡沫的内-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{8-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-烟酰胺(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48-8.57(1H，d)，8.29-8.33(1H，dd)，7.98-8.00(1H，d)，7.00-7.14(6H，m)，6.70-6.75(2H，d)，5.88(1H，s)，4.68-4.74(1H，m)，4.28-4.35(1H，m)，4.18-4.23(1H，brs)，3.48-3.62(2H，四重峰)，2.24-2.29(1H，m)，1.72-1.92(7H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+494，[M+Na]+516，[M-H]+492。
实施例93-98下面列表所示实施例(表7)的如下通式的化合物
通过与实施例92相似的方法，使用适当的胺和羧酸作为起始物制备得到。
表7 1用于快速柱色谱法的洗脱液为二氯甲烷∶甲醇(100∶0变至98∶2，按体积计)。
2在色谱法后，将化合物在20％乙酸乙酯的戊烷溶液中成浆状，并过滤，用戊烷洗，并真空干燥，得到所需的产物。
3在色谱法后，将化合物用乙醚研磨，得到所需的产物。
实施例931H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.42(1H，s)，8.30-8.35(1H，dd)，8.00-8.02(1H，d)，7.64-7.73(1H，d)，7.29-7.38(2H，m)，7.05-7.19(4H，m)，6.97-7.01(1H，d)，6.80-6.85(1H，t)，4.73-4.83(2H，brs)，4.60-4.72(1H，m)，2.15-2.24(2H，d)，2.00-2.14(2H，m)，1.92-2.00(2H，d)，1.69-1.80(2H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+502，[M-H]+478。
实施例941H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.91(1H，s)，8.30-8.37(1H，dd)，8.08-8.10(1H，d)，7.90-7.97(1H，dd)，7.27-7.33(2H，d)，7.16-7.25(4H，m)，6.74-6.80(2H，d)，4.02-4.64(3H，2xbrs+m)，1.48-2.01(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+502，[M-H]+478。
实施例951H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.08(1H，s)，8.28-8.36(1H，d)，8.02(1H，s)，7.60-7.70(1H，d)，7.16-7.30(3H，m)，7.03-7.16(4H，m)，6.94-6.99(1H，d)，6.81-6.88(1H，t)，4.77-4.84(1H，brs)，4.60-4.75(1H，m)，4.10-4.30(3H，m)，2.22-2.30(1H，d)，1.99-2.20(3H，m)，1.87-1.98(1H，d)，1.60-1.72(1H，t)，1.46-1.60(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+559，[M-H]+535。
实施例961H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.36(1H，dd)，8.00-8.02(1H，d)，7.62-7.73(3H，d)，7.06-7.16(4H，m)，7.01(1H，s)，6.86-7.00(1H，brs)，6.80-6.86(2H，d)，4.77-4.81(1H，brs)，4.60-4.76(1H，m)，4.16-4.33(3H，m)，3.67-3.77(1H，m)，2.20-2.37(1H，d)，1.98-2.20(4H，m)，1.88-1.98(1H，d)，1.51-1.70(1H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+559，[M-H]+535。
实施例971H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.27-8.32(1H，d)，8.01(1H，s)，7.58-7.65(1H，d)，7.07-7.18(6H，m)，6.71-6.79(2H，d)，6.43-6.49(1H，brs)，6.04-6.13(1H，brs)，4.66-4.74(1H，brs)，4.56-4.66(1H，m)，4.16-4.23(1H，m)，3.92-4.07(2H，m)，3.53(2H，s)，2.14-2.23(1H，d)，1.81-2.13(5H，m)，1.50-1.64(1H，m，部分被溶剂掩盖)，1.40-1.50(1H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+573，[M-H]+549。
实施例981H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.40(1H，s)，8.27-8.35(1H，d)，8.02(1H，s)，7.57-7.64(1H，d)，6.92-7.20(8H，m)，6.79-6.87(1H，t)，4.72-4.79(1H，brs)，4.58-4.70(1H，m)，4.14-4.21(1H，m)，3.95-4.05(2H，m)，3.61(2H，s)，2.17-2.24(1H，d)，1.83-2.17(5H，m)，1.57-1.64(1H，t，部分被溶剂掩盖)，1.40-1.51(1H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+573，[M-H]+549。
实施例99外-2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂(azo)-二环[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯甲酸甲酯 在室温下，将邻苯二甲酸单甲酯(155mg，0.83mmol)、1-羟基苯并三唑(135mg，1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(196mg，1mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌，并加入外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(299mg，0.83mmol)(见制备35)，随后加入N-甲基吗啉(0.11ml，1mmol)。将反应混合物在氮气下于室温下搅拌18小时，然后用饱和氯化钠水溶液(5ml)洗，并分离有机相。将有机相真空浓缩，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100∶0变至97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到白色泡沫的外-2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯甲酸甲酯(298mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.36(1H，dd)，8.00-8.01(1H，d)，7.93-7.98(1H，d)，7.75-7.82(1H，d)，7.49-7.56(1H，t)，7.40-7.47(1H，t)，7.28-7.33(1H，d)，7.12-7.19(4H，d)，4.93-4.98(1H，m)，4.59-4.71(1H，m)，3.76-3.81(1H，m)，3.63(3H，s)，1.83-2.21(6H，m)，1.39-1.49(2H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+544，[M-H]+520。
实施例100外-2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苯甲酸 于室温下，将外-2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基)8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苯甲酸甲酯(见实施例99)(225mg，0.43mmol)和1N氢氧化锂水溶液(0.5ml，0.5mmol)在甲醇(5ml)中搅拌18小时。仍有起始物，所以将反应加热回流，并再搅拌5小时。然后将反应混合物冷却，并加入冰醋酸直至pH达到5。在减压下除去甲醇，并将残余物用乙酸乙酯(10ml)萃取。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗，真空浓缩，并将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到白色固体的外-2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基)8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苯甲酸(103mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26-8.38(1H，brs)，8.18-8.20(1H，d)，7.91-7.97(1H，dd)，7.70-7.88(1H，brs)，7.55-7.63(1H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.16-7.31(5H，m)，4.63-4.72(1H，brs)，4.27-4.40(1H，m)，3.52-3.62(1H，brs)，1.84-2.00(4H，m)，1.63-1.82(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+506。
实施例101顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-乙酰基氨基)环己基]-烟酰胺
将乙醇酸(40mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(80mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)、三乙胺(181μl，1.3mmol)和顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(150mg，0.39mmol)(见制备22)溶于N，N-二甲基酰胺中，并在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用甲醇的二氯甲烷溶液(5∶95)的硅胶色谱法纯化，并然后进一步用甲醇的乙酸乙酯(梯度为0∶100至5∶95)的硅胶色谱法纯化，得到白色粉末状的顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-乙酰基氨基)环己基]-烟酰胺(100mg)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(1H，d)，8.03(1H，s)，7.99(1H，d)，7.12(4H，m)，6.22(1H，d)，4.22(1H，m)，4.09(2H，s)，4.00(1H，m)，2.20(1H，s)，1.86(5H，m)，1.79(3H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-404实施例102-125下面列表所示实施例(表8)的如下通式的化合物 通过与实施例101相似的方法，使用制备22的胺和适当的羧酸制备得到。
表8
1通过色谱法使用梯度为95∶5∶0.5至90∶10∶0.5乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵溶液，然后使用95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵溶液进行纯化。
2用N-甲基吗啉代替三乙胺。
将水溶液进一步用二氯甲烷(5m1)萃取四次使用99∶1∶01二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵溶液，然后用97∶3∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵溶液，经硅胶色谱法纯化3将化合物预吸收到硅胶上，随后使用1％甲醇的二氯甲烷溶液的硅胶色谱法纯化。
4搅拌18小时后，加入L-苯乙醇酸(10mg，0.065mmol)，并将混合物搅拌24小时实施例1021H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(1H，m)，7.99(1H，m)，7.70(1H，d)，7.21(4H，m)，4.18(1H，m)，3.84(1H，m)，3.63(1H，m)，3.52(2H，m)，2.40(1H，m)，2.28(2H，m)，1.63-1.56(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-418实施例1031H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(1H，d)，8.04(1H，d)，7.93(1H，d)，7.13(4H，m)，6.40(1H，s)，4.20(1H，s)，4.08(1H，m)，3.91(1H，m)，2.05(1H，m)，1.82(8H，m)，1.60(1H，m)，1.45(2H，m)0.90(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+484实施例1041H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，m)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d)，7.20(9H，m)，6.25(1H，d)，4.29(1H，m)，4.18(1H，m)，3.91(1H，m)，3.91(1H，m)，3.18(1H，m)，2.92(1H，m)，1.79(4H，m)，1.61(2H，m)，1.42(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-494实施例1051H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(1H，m)，8.04(1H，d)，7.93(1H，d)，7.18(4H，m)，6.59(1H，s)，4.21(1H，s)，3.96(2H，m)，1.84(4H，m)，1.77(2H，m)，1.60(6H，s)，1.48(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+434实施例1061H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(1H，m)，8.02(2H，m)，7.16(4H，m)，6.40(1H，d)，4.20(1H，s)，3.90(2H，m)，1.74(12H，m)，1.43(3H，m)，1.14(5H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-486实施例1071H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，m)，8.02(2H，m)，7.16(4H，m)，6.40(1H，d)，4.20(1H，s)，3.90(2H，m)，1.75(12H，m)，1.43(3H，m)，1.18(5H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-486实施例1081H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(1H，m)，8.04(1H，s)，7.94(1H，s)，7.25(6H，m)，7.14(4H，m)，6.21(1H，d)，4.98(1H，s)，4.14(1H，m)，3.96(1H，m)，1.79(4H，m)，1.63(2H，s)，1.24(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+504实施例1091H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(1H，m)，8.01(2H，m)，7.14(4H，m)，6.81(1H，d)，4.18(1H，s)，3.90(1H，m)，1.81(6H，m)，1.51(2H，m)，1.25(2H，m)，1.19(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+454实施例1101H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，m)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d)，7.14(4H，m)，5.56(1H，d)，4.20(1H，s)，3.92(1H，m)，3.89(3H，s)，2.66(2H，m)，2.41(2H，m)，1.82(4H，m)，1.73(2H，m)，1.48(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-486实施例1111H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，d)，8.06(1H，s)，7.98(1H，d)，7.16(4H，m)，6.50(1H，d)，4.20(1H，s)，4.11(2H，q)，3.89(1H，m)，1.93(4H，m)，1.71(2H，m)，1.48(2H，m)，1.40(6H，s)，1.22(3H，t)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-488实施例1121H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.04(1H，s)，7.98(1H，d)，7.17(4H，m)，5.79(1H，d)，4.20(1H，m)，3.90，(1H，m)，3.60，(3H，s)，2.71(1H，m)，2.60(1H，m)，2.36(1H，m)，1.83(4H，m)，1.74(2H，m)，1.49(2H，m)，1.14(3H，d)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+498实施例1131H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.04(1H，s)，7.96(1H，d)，7.17(4H，m)，5.85(1H，d)，4.19(1H，s)，4.04(2H，q)，3.90(1H，s)，2.40(2H，s)，1.82(4H，m)，1.70(2H，m)，1.43(2H，m)，1.24(6H，s)1.21(3H，t)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+526实施例1141H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，，d)，8.04(1H，s)，7.96(1H，d)，7.14(4H，m)，5.38(1H，s)，4.20(1H，s)，3.91(1H，s)，3.66(3H，s)，2.18(2H，t)，2.19(2H，t)，1.91(2H，m)，1.81(4H，m)，1.76(2H，m)，1.23(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-474实施例1151H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(2H，s)，7.20(4H，m)，4.10(1H，s)，3.80(1H，s)，3.66(3H，s)，2.39(2H，m)，2.20(2H，m)，2.19(1H，m)，1.80(6H，m)，1.60(2H，m)(0.95(3H，d)。
LCMS(热喷雾)m/z[M-H]-488实施例1161H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.37(1H，d)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d)，7.16(4H，m)，5.25(1H，d)，4.20(1H，s)，3.91(1H，s)，3.68(3H，s)，2.07(2H，m)，1.84(6H，m)，1.77(2H，m)，1.44(2H，m)，1.20(6H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-502实施例1171H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.05(1H，s)，7.99(1H，d)，7.17(4H，m)，5.38(1H，d)，4.22(1H，s)，3.88(1H，s)，2.15(2H，t)，1.92(2H，m)，1.81(6H，m)，1.60(4H，m)，1.18(15H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-570实施例1181H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.04(1H，s)，7.96(1H，d)，7.18(4H，m)，5.30(1H，d)，4.20(1H，s)，4.10(2H，q)，3.93(1H，s)，2.31(2H，m)，2.13(2H，m)，1.91(6H，m)，1.76(2H，m)，1.64(2H，m)，1.43(2H，m)1.24(3H，t)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-502实施例1191H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(2H，s)，7.20(4H，m)，4.09(1H，s)，3.80(1H，s)，3.60(3H，s)，3.03(1H，m)，2.86(1H，m)，2.04(1H，m)，1.98(1H，m)，1.70(14H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-500实施例1201H NMR(400MHZ，CD3OD)δ8.08(2H，M)，7.88(1H，D)，7.70(2H，M)，7.21(2H，M)，7.16(2H，M)，4.10(2H，S)，3.93(3H，S)，3.90(3H，S)，1.83(8H，M)，LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-538
实施例1211H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，d)，8.04(1H，s)，8.00(1H，d)，7.85(1H，d)，7.74(1H，s)，7.57(1H，d)，7.18(4H，m)，5.80(1H，d)，4.28(1H，s)，4.10(1H，m)，3.98(3H，s)，1.93(6H，m)，1.58(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-542，544测量值C，59.57；H，4.50；N，7.51；C27H24ClF2N3O5要求值C，59.62；H，4.45；N，7.72％。
实施例1221H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(1H，s)8.50(1H，d)，8.19(1H，d)，8.10(1H，m)，8.06(1H，m)，7.22(2H，m)，7.16(2H，m)，4.18(1H，m)，4.06(1H，s)3.93(3H，s)，3.90(6H，s)，1.79(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-509实施例1231H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(2H，m)，8.20(1H，d)，8.02(4H，m)，7.08(4H，m)，4.29(1H，s)，4.10(1H，m)，3.99(3H，s)，1.90(6H，m)，2.69(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-509实施例1241H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(1H，d)8.57(1H，s)，8.07(3H，m)，7.20(4H，m)，4.19(1H，m)，4.05(1H，m)3.99(3H，s)，1.90(6H，s)，1.78(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-509实施例1251H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(2H，m)，7.19(7H，m)，4.07(2H，m)，3.50(2H，m)，2.22(3H，s)，1.75(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+496实施例126顺-5-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基氨磺酰基)-2-羟基-苯甲酸 将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸(123mg，0.52mmol)加入到搅拌的顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(200mg，0.521mmol，见制备22)的含三乙胺(220μl，1.58mmol)的二氯甲烷(5ml)的悬浮液中，并在氮气下于室温下搅拌18小时。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到顺-5-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基氨磺酰基)-2-羟基-苯甲酸(170mg)。
1H NMR(400MHz，CD13)δ8.12(3H，m)，7.92(3H，m)，7.59(1H，m)，7.07(4H，m)，6.79(1H，m)，5.53(1 H，s)，4.08(1H，s)，3.97(1H，m)，1.78(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-546实施例127顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸 将顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基)-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯(125mg，0.26mmol，见实施例111)溶于四氢呋喃(4ml)中，并加入1M氢氧化锂溶液(600l，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，并然后用二氯甲烷(5ml)稀释。通过移液管分离二氯甲烷层，并将水层在1N盐酸和二氯甲烷(5ml)之间分配。将水相用二氯甲烷(5×5ml)萃取，并将合并的二氯甲烷层真空蒸发。通过使用含氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液(由10∶90∶1至20∶80∶3分步)的硅胶色谱法纯化残余物，得到顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基)-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺酸(90mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(1H，s)，8.01(1H，d)，7.19(4H，m)，4.06(1H，s)，3.83(1H，s)，1.78(8H，m)，1.34(6H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-460实施例128-133下面列表所示实施例(表9)的如下通式的化合物 通过与实施例127相似的方法，使用适当的酯由表8的化合物制备得到。
表9 实施例1281H NMR(400MHZ，CD3OD)δ8.04(1H，S)，8.03(1H，D)，7.19(4H，M)，4.14(1H，T)，3.79(1H，S)，2.72(1H，M)，2.50(1H，M)，2.21(1H，M)，1.70(8H，M)，1.11(3H，M)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+484实施例1291H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(1H，m)，8.02(1H，m)，7.20(4H，m)，4.08(1H，s)，3.79(1H，s)，2.26(2H，d)，1.79(8H，m)，1.17(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+498实施例1301H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(2H，m)，7.20(4H，m)，4.07(1H，s)，3.78(1H，m)，2.18(2H，m)，1.77(8H，m)，1.59(2H，m)，1.18(6H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+512实施例1311H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(2H，m)，7.18(4H，m)，4.08(1H，m)，3.80(1H，m)，2.25(2H，m)，2.18(2H，m)，1.78(6H，m)，1.60(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+498实施例1321H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(2H，m)，8.10(3H，m)，7.19(4H，m)，4.16(1H，m)，4.02(1H，m)，1.85(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-495实施例1331H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(2H，m)，7.19(4H，m)，4.08(1H，s)，3.82(1H，s)，2.29(2H，m)，2.15(2H，m)，2.00(1H，m)，1.79(6H，m)，1.63(2H，m)，0.97(3H，d)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-474实施例1341H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(1H，d)，8.02(1H，m)，7.19(4H，m)，4.04(1H，s)，3.86(1H，s)，2.86(2H，m)，2.03(1H，m)，1.98(1H，m)，1.74(12H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-486实施例135
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(1H，d)8.53(1H，s)，8.09(1H，m)，8.06(1H，m)，7.95(1H，m)7.22(2H，m)，7.16(2H，m)，4.14(1H，s)4.06(1H，s)，1.89(6H，s)，1.78(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-495实施例1361H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.07(1H，s)8.39(1H，d)，8.05(3H，m)，7.21(2H，m)，7.15(2H，s)，4.06(1H，s)，1.88(6H，s)，1.79(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-495实施例1371H NMR(400MHz，CD3OD)δ830(1H，d)，8.06(2H，m)，7.86(1H，d)，7.68(1H，s)，7.61(1H，d)，7.19(4H，m)，4.08(2H，s)，3.89(3H，s)，1.84(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-524实施例138顺-2-氯-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-对氨甲酰苯甲酸 将顺-2-氯-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯(95mg，0.18mmol，见实施例121)悬浮于1，4-二氧杂环己烷(3ml)中，并加入1M氢氧化锂溶液(350μl，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，其后加入1，4-二氧杂环己烷(3ml)和1M氢氧化锂溶液(500μl，0.5mmol)，并将混合物再搅拌24小时。将反应混合物用1M盐酸(20ml)稀释，并用二氯甲烷(4×200ml)萃取，并将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到白色固体的顺-2-氯-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-对氨甲酰苯甲酸(66mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(2H，m)，8.20(1H，s)，7.99(1H，d)，7.90(1H，s)，7.79(1H，s)，7.22(4H，m)，3.95(1H，s)，3.91(1H，s)，1.78(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-528，530。
实施例139顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-琥珀酰胺酸 将顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-琥珀酰胺酸甲酯(65mg，0.14mmol，见实施例110)溶于四氢呋喃(3ml)中，并加入1M氢氧化锂溶液(750μl，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，随后将溶剂真空蒸发。将残余物用1M盐酸(20ml)稀释，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取，并将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到白色固体的顺-N-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-琥珀酰胺酸(60mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(1H，d)，8.20(1H，s)，7.98(1H，d)，7.63(1H，d)，7.22(4H，m)，3.86(1H，s)，3.63(1H，d)，2.39(2H，t)，2.30(3H，t)，1.60(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-446实施例140顺-3-[1-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基氨基甲酰基)-环己基]-丙酸
将顺-3-[1-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基氨基甲酰基)-环戊基]-丙酸叔丁酯(170mg，0.3mmol，见实施例11 7)溶于1，4-二氧杂环己烷中，并加入氯化氢(4M的1，4-二氧杂环己烷溶液)。将混合物在室温下搅拌18小时，其后将溶剂真空蒸发。将残余物经硅胶色谱法纯化，使用含氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液(由10∶90∶1至15∶85∶2至20∶80∶3)，得到顺-3-[1-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基氨基甲酰基)-环戊基]-丙酸(60mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(2H，m)，7.19(4H，m)，7.04(1H，d)，4.13(1H，s)，3.78(1H，s)，2.10(2H，m)，2.01(2H，m)，1.88(4H，m)，1.77(4H，m)，1.61(6H，m)1.31(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-514。
实施例141顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-4-{3-(2-羟基-乙基)-脲基]-环己基}-烟酰胺 将顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(110mg，0.25mmol，见制备25)溶于含三乙胺(42μl，0.3mmol)和2-氨基乙醇(46μl，0.75mmol)的二氯甲烷(7ml)中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(200ml)稀释，并将水溶液用二氯甲烷(5×200ml)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥并真空干燥。将残余物使用甲醇的二氯甲烷(梯度为4∶96至10∶90)溶液的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-环己基}-烟酰胺(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(2H，m)，7.17(4H，m)，4.04(1H，s)，3.68(1H，s)，3.57(2H，t)，3.21(2H，t)，1.79(6H，m)，1.59(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-434。
实施例142顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-环己基}-烟酰胺 将顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(150mg，0.34mmol，见制备25)溶于含三乙胺(57μl，0.41mmol)和3-氨基-1-丙醇(78μl，1.02mmol)的二氯甲烷(10ml)中，并在室温下氮气下搅拌66小时。将反应混合物用水(2×50ml)洗，并将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过用甲醇的二氯甲烷和氢氧化铵溶液(梯度为4∶96∶0至10∶90∶1)的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(3-羟基-丙基)-脲基]-环己基}-烟酰胺(90mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(2H，m)，7.20(4H，m)，4.04(1H，s)，3.66(1H，s)，3.59(2H，t)，3.19(2H，t)，1.79(6H，m)，1.60(4H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-447实施例143顺-3-{3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-丙酸甲酯
将顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(150mg，0.34mmol，见制备25)溶于含三乙胺(57μl，0.41mmol)和3-氨基丙酸甲酯(48mg，0.41mmol)的二氯甲烷(10ml)中，并在室温下氮气下搅拌66小时。将反应混合物用1M盐酸(50ml)洗，将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到白色固体的顺-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-丙酸甲酯(130mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d)，8.04(1H，s)，7.96(1H，d)，7.18(4H，m)，4.19(1H，s)，3.70(4H，m)，3.47(2H，t)，2.55(2H，t)，1.79(8H，m)，1.50(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-475实施例144顺-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-庚酸甲酯 将顺-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(150mg，0.34mmol，见制备25)溶于含三乙胺(57μl，0.41mmol)和7-氨基庚酸甲酯(68mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(2×50ml)然后用1M盐酸(2×50ml)洗。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到白色固体的顺-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-庚酸甲酯(168mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，d)，8.02(1H，s)，7.96(1H，d)，7.16(4H，m)，4.19(1H，s)，3.67(4H，m)，3.13(2H，t)，2.30(2H，t)，1.82(4H，m)，1.76(3H，m)，1.61(4H，m)，1.44(4H，m)，1.36(3H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+555实施例145顺-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-丙酸 将顺-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-丙酸甲酯(110mg，0.23mmol，见实施例143)溶于四氢呋喃(1.5ml)中。加入1M氢氧化锂溶液(460μl，0.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于水中，并用二氯甲烷(2×50ml)洗。将水层用1M盐酸(20ml)稀释，并用二氯甲烷(4×150ml)萃取。并将合并的二氯甲烷层真空蒸发。将残余物再溶于二氯甲烷中，并用10％碳酸钾溶液(300ml)洗。将水溶液用1M盐酸酸化，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。这些合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到白色固体的顺-3-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-丙酸(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)58.09(2H，m)，7.04(4H，m)，4.19(1H，s)，3.66(1H，s)，2.42(2H，t)，1.79(8H，m)，1.59(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-461实施例146顺-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基}-庚酸
将顺-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-庚酸甲酯(130mg，0.24mmol，见实施例144)溶于含1M氢氧化锂溶液(500μl，0.5mmol)的四氢呋喃(1.5ml)中，并将混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物溶于水(200ml)中，并用二氯甲烷(2×200ml)洗。将水层用1M盐酸(50ml)酸化，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将合并的二氯甲烷层真空蒸发，得到顺-7-[3-(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-脲基]-庚酸(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，d)，8.01(2H，m)，7.04(4H，m)，4.99(1H，s)，4.50(1H，s)，4.13(1H，m)，3.74(1H，m)，3.06(2H，t)2.33(2H，t)，1.79(6H，s)，1.63(2H，m)1.44(4H，m)，1.37(5H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-517实施例147反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 在氮气下，将2-羟基-4-甲基-苯甲酸(119mg，0.78mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(158mg，1.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)溶于N，N-二甲基酰胺(6ml)中，并搅拌30分钟。加入反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.782mmol，见制备7)和4-甲基吗啉(170μl，1.56mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(210mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(1H，m)，8.03(1H，m)，7.77(1H，m)，7.22(1H，m)7.12(5H，m)，6.79(1H，s)6.63(1H，d)，6.19(1H，d)，4.00(2H，s)，2.34(3H，s)，2.19(4H，m)，1.42(4H，m)。
LCMS(热喷雾)[M+H]+m/z 482实施例148顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(225mg，1.17mmol)加入到2-羟基苯甲酸(108mg，0.78mmol)、顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.78mmol，见制备47)和1-羟基苯并三唑水合物(115mg，0.85mmol)的含三乙胺(545μl，3.9mmol)的N，N-二甲基酰胺(5ml)的悬浮液中，并将混合物搅拌18小时。将溶剂真空除去，并将残余物在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配。将乙酸乙酯层用水，然后用浓氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，并将溶剂真空除去。将残余物通过用乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂(梯度为10∶90至60∶40)的硅胶色谱法纯化，得到顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(150mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(1H，m)，8.18(1H，m)7.76(1H，d)，7.36(1H，t)，7.23(3H，m)，7.15(2H，m)，6.88(2H，m)，4.17，(1H，m)，4.03(1H，m)，1.88(6H，m)，1.77(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-449实施例149顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基-氨基)-环己基]-烟酰胺 目标化合物是按照实施例148所述的方法，由顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐和2-羟基-4-甲基苯甲酸获得的，产率35％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(1H，m)，8.19(1H，m)7.63(1H，d)，7.23(3H，m)，7.16(2H，m)，6.73(2H，m)，4.16，(1H，m)，4.01(1H，m)，2.31(3H，s)，1.88(6H，m)，1.75(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+486实施例150顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[2-(2-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-环己基}-烟酰胺 将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(234mg，0.49mmol)加入到(2-羟基苯基)乙酸(74.9mg，0.49mmol)和顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(150mg，0.41mmol，见制备47)的含Hunigs碱(820μl，0.82mmol)的N，N-二甲基酰胺(2.7ml)悬浮液中，并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙醚(2×12.5ml)萃取。将合并的有机层用浓氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，并将溶剂真空除去。将残余物通过用甲醇和氢氧化铵的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(5∶0.5∶95)的硅胶色谱法纯化，随后进一步通过用环己烷的乙酸乙酯(33∶67)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到灰白色泡沫状的顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[2-(2-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-环己基}-烟酰胺(25.1mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.62(1H，d)，8.21(1H，d)7.97(1H，m)，7.19(6H，m)，6.98(2H，m)，6.82(1H，m)，5.78(1H，m)，4.16，(1H，m)，3.89(1H，m)，3.48(2H，s)，1.80(6H，m)，1.51(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+486实施例151顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(2-羟基-苄基)-脲基]-环己基}-烟酰胺 在室温在氮气下，将2-氨基甲基苯酚(65mg，0.53mmol)加入到2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(150mg，0.35mmol，见制备47)和4-二甲基氨基吡啶(43.3mg，0.35mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，将混合物搅拌18小时，并然后用水(20ml)洗，并然后用10％柠檬酸溶液(20ml)稀释。将混合物用二氯甲烷(2×10ml)萃取，并将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(20ml)洗，并经硫酸镁干燥。将溶剂真空除去，并将残余物通过用环己烷的乙酸乙酯(33.3∶66.6)溶液的硅胶色谱法纯化，得到灰白色泡沫状的顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[3-(2-羟基-苄基)-脲基]-环己基}-烟酰胺(96mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(1H，s)，8.60(1H，d)，8.20(1H，d)7.91(1H，d)，7.18(6H，m)，7.02(1H，d)，6.98(2H，m)，6.79(1H，m)，4.84(1H，m)，4.29，(2H，d)，3.71(1H，m)，1.82(6H，m)，1.49(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+501实施例152顺-2-(3-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将碳酸铯(170mg，0.52mmol)加入到顺-2-氯-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(110mg，0.26mmol，见制备45)和3-氟苯酚(35mg，0.31mmol)的N，N-二甲基酰胺(2ml)溶液中，并在65℃搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机溶液用Chem Elut柱体干燥，并真空蒸发。将残余物通过BiotageTM柱体的色谱法纯化，得到顺-2-(3-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(19mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.56(1H，s)，8.38(1H，d)，8.09(1H，s)，7.94(1H，d)，7.44(1H，m)，7.00(4H，m)，6.46(1H，s)，6.39(1H，d)，5.78(1H，d)，4.26(1H，m)，4.07(1H，m)，3.82(3H，s)，1.90(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+520实施例153-159下面列表所示实施例(表10)的如下通式的化合物
通过与实施例152相似的方法，使用2-氯-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(见制备45)和合适的苯酚制备得到。
表10 实施例1531H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.54(1H，s)，8.37(1H，d)，8.06(1H，s)，7.97(1H，d)，7.44(2H，d)，7.14(2H，d)，7.00(1H，d)，6.43(2H，m)，5.74(1H，d)，4.28(1H，m)，4.07(1H，m)，3.82(3H，s)，1.91(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+536，538实施例1541H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.54(1H，s)，8.38(1H，d)，8.09(1H，s)，7.93(1H，d)，7.40(1H，m)，7.30(1H，m)，7.21(1H，m)，7.07(2H，m)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d)，5.79(1H，d)，4.26(1H，s)，4.08(1H，m)，3.81(3H，s)，1.90(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+536，538实施例1551H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(1H，s)，8.37(1H，d)，8.08(1H，s)，7.87(1H，d)，7.24(1H，m)，7.14(2H，d)，6.93(1H，m)，6.46(1H，s)，6.40(1H，d)，5.84(1H，d)，4.28(1H，m)，4.09(1H，m)，3.82(3H，s)，1.91(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例1561H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.53(1H，s)，8.37(1H，d)，8.06(1H，s)，7.87(1H，d)，7.24(2H，m)，7.10(2H，m)，6.46(1H，s)，6.39(1H，d)，5.84(1H，d)，4.28(1H，m)，4.11(1H，m)，3.82(3H，s)，1.90(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+554，556实施例1571H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.59(1H，s)，8.38(1H，d)，8.08(1H，d)，8.08(1H，s)，7.39(1H，t)，7.17(1H，d)，6.99(3H，m)，6.44(1H，s)，6.38(1H，d)，5.70(1H，d)，4.29(1H，s)，4.08(1H，m)，3.82(3H，s)，2.70(2H，q)，1.90(8H，m)1.25(3H，t)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+530实施例1581H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.59(1H，s)，8.34(1H，d)，8.08(2H，m)，7.07(1H，d)，6.88(1H，d)，6.71(1H，s)，6.64(1H，d)，6.46(1H，s)，6.39(1H，d)，6.03(2H，s)，5.78(1H，d)，4.30(1H，m)，4.08(1H，m)，3.83(3H，s)，1.93(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z 546[M+Na]+实施例1591H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.59(1H，s)，8.37(1H，d)，8.19(1H，d)，8.07(1H，s)，7.30(1H，d)，7.02(2H，m)，6.94(1H，d)，6.46(1H，s)，6.38(1H，d)，5.74(1H，d)，4.30(1H，m)，4.08(1H，m)，3.83(3H，s)，2.94(4H，m)，2.17(2H，m)1.93(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+542实施例160顺-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-间-甲苯氧基-烟酰胺 将碳酸铯(116mg，0.36mmol)加入到顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(100mg，0.24mmol，见制备45)和3-羟基甲苯(28mg，0.26mmol)的N，N-二甲基酰胺(3ml)溶液中，并于55℃搅拌18小时。加入另一部分的碳酸铯(30mg，0.16mmol)和3-羟基甲苯(10mg，0.9mmol)，并将混合物于65℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物使用乙酸乙酯的戊烷溶液(50∶50)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到顺-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-间-甲苯氧基-烟酰胺(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.56(1H，s)，8.37(1H，d)，8.16(1H，d)，8.10(1H，s)，7.36(1H，m)，7.14(1H，d)，6.97(3H，d)，7.07(2H，m)，6.48(1H，s)，6.39(1H，d)，5.70(1H，d)，4.30(1H，s)，4.06(1H，m)，3.83(3H，s)，2.40(3H，s)，1.90(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-493实施例161反-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将2-氟-6-羟基-苯甲酸(119mg，0.77mmol)加入到1-羟基苯并三唑水合物(155mg，0.77mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，0.77mmol)的N，N-二甲基酰胺(5ml)溶液中，并将混合物搅拌1.5小时。加入反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.77mmol，见制备39)和4-甲基吗啉(167μl，0.77mmol)，并将混合物搅拌18小时，并然后在二氯甲烷和10％柠檬酸溶液(10ml)之间分配。将有机层分离，并通过疏水玻璃料，并真空干燥。将残余物用甲醇研磨，并将所获得的固体通过过滤分离，得到反-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-N-[4-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(26mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.36(1H，s)，8.60(1H，d)，8.21(1H，d)，7.73(1H，d)，7.27(1H，m)，7.14(1H，m)，6.93(1H，m)，6.88(1H，d)，6.79(1H，d)，6.72(1H，s)，6.60(2H，m)，6.61(2H，s)，4.02(2H，m)，2.20(4H，m)，1.46(4H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-492实施例162外-5-氟-N-[8-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺
将外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(155mg，0.43mmol，见制备35)加入到1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(101mg，0.52mmol)、2-氟-6-羟基苯甲酸(69mg，0.43mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(70mg，0.52mmol)的含有4-甲基吗啉(57μl，0.52mmol)的二氯甲烷(5ml)中，将混合物在室温下搅拌24小时。加入水，并真空浓缩混合物。将残余物使用甲醇的二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到外-5-氟-N-[8-(2-氟-6-羟基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)，8.19(1H，d)，8.18(1H，s)，7.92(1H，d)，7.19(5H，m)，6.86(2H，m)，4.67(1H，s)，4.33(1H，m)，3.72(1H，s)，1.79(7H，m)，1.46(1H，m)。
LCMSm/z AP+498[M+H]+实施例163外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[8-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-烟酰胺 将外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(155mg，0.43mmol，见制备35)加入到1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(101mg，0.52mmol)、2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(73mg，0.43mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(70mg，0.52mmol)的含有4-甲基吗啉(57μl，0.52mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。加入水，并真空浓缩混合物，将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[8-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-烟酰胺(165mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(1H，s)，8.34(1H，d)，8.19(1H，s)，7.92(1H，m)，7.19(5H，m)，6.40(2H，m)，4.36(3H，m)，3.74(3H，s)，1.79(8H，m)。
LCMSm/z AP+510[M+H]+实施例164外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{8-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-烟酰胺 将外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(310mg，0.86mmol，见制备35)加入到1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(185mg，0.95mmol)、4-羟基苯基乙酸(134mg，0.86mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(128mg，0.95mmol)的含4-甲基吗啉(104μl，0.95mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，并真空浓缩有机相，并然后通过使用含氢氧化铵的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(梯度为1∶99∶0.1至5∶95∶0.5)的硅胶色谱法纯化。将所获得的物质用甲醇研磨，并通过过滤分离，然后真空干燥，得到外-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-{8-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-烟酰胺(270mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(1H，s)，8.31(1H，d)，8.19(1H，s)，7.94(1H，d)，7.20(4H，m)，7.00(2H，d)，6.66(2H，d)，4.46(1H，m)，4.35(2H，m)，3.56(1H，d)，3.40(1H，d)，1.79(6H，m)，1.48(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+516实施例165外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2-羟基-苄基-酰胺 通过用10分钟的时间分批将外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(625mg，1.74mmol，见制备35)加入到三光气(175mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并室温搅拌18小时制备得到外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基氯溶液。将三乙胺(218μl，1.5mmol)和2-氨基甲基苯酚盐酸盐(96mg，0.6mmol，见Tet.Lett.2001，41(49)，8665)加入到上述溶液(3ml，0.52mmol)中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和的氯化钠溶液洗涤，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至5∶95)的硅胶色谱法纯化，将分离出来的物质用乙醚研磨，并真空干燥，得到灰白色固体的外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2-羟基-苄基酰胺(22mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，m)，8.01(1H，s)，7.60(1H，d)，7.10(7H，m)，6.90(1H，d)，6.80(1H，m)，5.03(1H，s)，4.54(2H，m)，4.34(1H，s)，4.21(1H，s)，4.19(2H，s)，1.86(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+531实施例166-167
下面列表所示实施例(表11)的如下通式的化合物 通过与实施例165相似的方法，使用相同的氨基甲酰基氯和合适的胺制备得到。
表12 1对于胺，参见Tet.Lett.1995，36(8)，12792对于胺，参见DE 2552423实施例1661H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(1H，d)8.02(1H，s)，7.80(1H，d)，7.13(7H，m)，6.92(1H，s)，6.80(1H，m)，6.74(1H，d)，4.41(3H，m)，4.26(2H，m)，2.10(2H，m)，1.19(4H，m)，1.88(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+531实施例1671H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，8.32(1H，d)，8.14(1H，s)，7.93(1H，m)，7.19(4H，m)，7.03(2H，d)，6.87(1H，m)，6.67(2H，m)4.33(1H，m)，4.24(2H，s)，4.13(2H，m)，1.86(2H，m)，1.72(4H，m)，1.60(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+531实施例168外-3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸3-甲基-苄基-酰胺 将顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(150mg，0.37mmol，见制备58)、2-氨基甲基苯酚盐酸盐(65mg，0.41mmol，见Tet.Lett.2001，41(49)，8665)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(156mg，0.41mmol)和4-甲基吗啉(50μl，0.41mmol)在N，N-二甲基酰胺(4ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发，并将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(梯度为0∶100-2∶98)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质用乙酸乙酯的戊烷溶液(10∶90)研磨，得到白色粉末状的顺-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-N-[4-(2-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺(61mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(1H，m)，8.01(1H，m)，7.04(2H，m)，6.79(1H，d)，6.72(3H，m)，6.61(1H，d)，5.96(2H，s)，4.27(2H，s)，4.13(1H，m)，2.33(1H，m)，1.89(2H，m)，1.71(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+530实施例169顺-2-(苯并[1.3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-N-[4-(3-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺
将顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(144mg，0.36mmol，见制备58)、3-氨基甲基苯酚盐酸盐(225mg，0.39mmol，参见Tet.Lett.1995，36(8)，1279)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(149mg，0.39mmol)和4-甲基吗啉(50μl，0.39mmol)在N，N-二甲基酰胺(4ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用乙酸乙酯的戊烷溶液研磨(10∶90)，将形成的固体过滤分离并用乙醚研磨。将该物质通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为2∶98至3∶97)的硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫的顺-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-N-[4-(3-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺(83mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(2H，m)，7.09(1H，t)，6.80(1H，d)，6.76(1H，m)，6.66(4H，m)，5.98(2H，s)，4.27(2H，s)，4.19(1H，m)，2.38(1H，m)，1.93(2H，m)，1.75(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+508实施例170顺-2-(苯并[1.3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-N-[4-(2-氟-4-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺
将顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(200mg，0.50mmol，见制备58)、4-氨基甲基-3-氟-苯酚盐酸盐(97mg，0.55mmol，见制备49)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(189mg，0.55mmol)和4-甲基吗啉(60μl，0.55mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至2∶98)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质用乙酸乙酯的戊烷溶液(10∶90)研磨，得到白色固体的顺-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-N-[4-(2-氟-4-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺(83mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(2H，m)，7.04(1H，m)，6.80(1H，d)，6.74(1H，m)，6.62(1H，d)，6.48(2H，m)，5.97(2H，s)，4.23，(2H，s)，4.17(1H，m)，2.13(1H，m)，1.90(2H，m)，1.72(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+548实施例171反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(3-羟基-苄基-氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺 将反-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(200mg，0.53mmol，见制备52)、3-氨基甲基苯酚盐酸盐(334mg，0.58mmol，参见Tet.Lett.1995，36(8)，1279)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(222mg，0.58mmol)和4-甲基吗啉(70μl，0.58mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至2∶98)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质真空干燥，得到白色粉末状的反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(3-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺(127mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(1H，m)，8.07(1H，d)，8.00(1H，m)，7.13(5H，m)，6.70(3H，m)，4.29，(2H，d)，3.89(1H，m)，2.26(1H，m)，2.12(2H，m)，1.95(2H，m)1.68(2H，m)，1.39(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+504实施例172顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苄基-氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺 将顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷-甲酸(164mg，0.46mmol，见制备55)、2-氨基甲基苯酚盐酸盐(80mg，0.50mmol，参见Tet.Lett.1995，36(8)，1279)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(149mg，0.50mmol)和4-甲基吗啉(60μl，0.50mmol)在N，N-二甲基酰胺(4ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用乙醚研磨，将形成的固体过滤分离并用乙醚洗。将该物质通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(2∶98)的硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫的顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-烟酰胺(77mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(1H，d)，8.18(1H，m)，7.21(3H，m)，7.11(4H，m)，6.78(2H，m)，4.32(2H，s)，4.20(1H，m)，2.38(1H，m)，1.92(2H，m)，1.76(6H，m)。
LCMS(热喷雾)m/z[M+H]+464
实施例173顺-N-[4-(2-氟-4-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(200mg，0.56mmol，见制备55)、4-氨基甲基-3-氟-苯酚盐酸盐(109mg，0.61mmol，见制备49)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(189mg，0.61mmol)和4-甲基吗啉(70μl，0.61mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中混合，并在室温下在氮气下搅拌18小时。将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至2∶98)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质用乙醚的戊烷(20∶80)研磨，得到白色粉末状的顺-N-[4-(2-氟-4-羟基-苄基氨基甲酰基)-环己基]-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(83mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(1H，d)，8.21(1H，d)，8.14(1H，d)，7.19(3H，m)，7.09(3H，m)，6.48(2H，m)，4.22(2H，s)，4.16(1H，m)，2.31(1H，m)，1.89(2H，m)，1.70(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+505实施例174顺-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-N-[4-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.45g，50mmol)加入到由制备60(10.3g，38mmol)得到的酸和1-羟基苯并三唑水合物(5.65g，42mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(150ml)的溶液中，并将溶液搅拌10分钟。然后加入由制备62(11.8g，40mmol)得到的胺和Hunig′s碱(17.5ml，100mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)溶液，并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(1.25L)和1N盐酸(800ml)之间分配。分层，将有机相用2N盐酸(2次)、水(2次)和盐水洗，然后经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将粗产物用甲醇重结晶，得到白色晶状固体的目标化合物(15.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.66(2H，m)，1.80-2.02(6H，m)，2.26(3H，s)，4.05(1H，m)，4.25(1H，m)，6.06(1H，m)，6.90(1H，d)，6.95(1H，m)，6.99(1H，s)，7.08(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.89(1H，m)，8.05(1H，s)，8.40(1H，d)，11.98(1H，s)。
LCMS(APCI)m/z[M+H]+500实施例175顺-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟N-[4-(2-羟基-4-异丙基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
将顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酰胺(200mg，0.55mmol，见制备64)加入到1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(81mg，0.6mmol)、4-甲基吗啉(120μl，1.1mmol)和2-羟基-4-异丙基-苯甲酸(109mg，0.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。分层并将有机相通过Whatman相分离管过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚和二氯甲烷研磨，得到白色固体的顺-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-异丙基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(145mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(m，2H)，8.25(d，1H)，8.00(m，1H)，7.80(d，1H)，7.45(m，3H)，7.08(m，1H)，6.75(m，1H)，3.94(m，1H)，3.88(m，1H)，2.82(m，1H)，1.70(m，8H)，1.16(d，6H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-526实施例176-194下面列表所示实施例(表13)的如下通式的化合物 通过与实施例175相似的方法，使用制备64的胺和合适的羧酸制备得到。
表13
A二异丙基乙胺用作碱B对于起始羧酸参见Chem.And Pharm.Bull，1996，44(4)，734。
c对于起始羧酸参见Synthesis 1984，(9)，758。
实施例1761H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(m，3H)，8.00(m，1H)，7.70(s，1H)，7.45(m，3H)，7.25(d，1H)，7.08(m，1H)，6.83(d，1H)，3.90(m，2H)，2.81(m，1H)，1.70(m，8H)，1.15(d，6H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-526实施例1771H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，8.32(m，2H)，8.25(d，1H)，8.00(m，1H)，7.79(d，1H)，7.43(m，2H)，7.07(m1H)，6.72(m，2H)，3.90(m，2H)，2.55(q，2H)，1.73(m，8H)，1.14(t，3H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-512实施例1781H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(s，2H)，8.88(d，1H)，8.41(d，1H)，8.22(d，1H)，8.22(d，1H)，7.45(m，1H)，7.18(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(m，1H)，6.35(d，2H)，3.94(m，2H)，1.70(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-500实施例1791H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.29(d，1H)，8.22(d，1H)，7.99(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(m，1H)，7.06(m，1H)，6.68(m，2H)，3.88(m，2H)，1.66(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-502实施例1801H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，1.73(m，6H)，3.75(s，3H)，3.95(m，2H)，6.51(d，1H)，6.58(d，1H)，7.09(m，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，2H)，8.00(m，1H)，8.23(m，1H)，8.39(d，1H)，8.48(d，1H)，13.59(s，1H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-514实施例181
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，1H)，8.24(m，2H)，8.00(d，1H)，7.80(d，1H)，7.46(m，3H)，7.09(m，1H)，6.44(d，1H)，3.98(m，5H)，1.71(m，8H)，1.30(t，3H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-528实施例1821H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(m，2H)，8.26(s，1H)，8.02(d，1H)，7.71(s，1H)，7.45(m，3H)，7.20(m，1H)，7.06(m，1H)，6.81(d，1H)，3.90(m，2H)，2.50(q，2H)，1.72(m，8H)，1.15(t，3H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-512实施例1831H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(m，1H)，8.12(s，1H)，m 8.03(m，1H)，7.79(s，1H)，7.30(m，3H)，6.86(d，1H)，4.52(s，2H)，4.13(m，1H)，4.05(m，1H)，1.83(8H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-514实施例1841H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，8.07(m，1H)，7.48(d，1H)，7.30(m，3H)，7.04(m，1H)，6,78(m，1H)，4.15(m，1H)，3.98(m，1H)，2.63(q，2H)，1.88(m，8H)，1.09(t，3H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-514实施例1851H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，8.08(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，2H)，7.26(m，1H)，7.05(m，1H)，6.80(m，1H)，4.18(m，1H)，3.98(m，1H)，3.36(m，1H)，1.90(m，8H)，1.20(d，6H)LCMS(APCI)m/z[M+H]+528实施例1861H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，8.40(d，1H)，8.33(d，1H)，8.23(d，1H)，8.00(m，1H)，7.92(d，1H)，7.43(m，2H)，7.07(m，1H)，6.98(m，2H)，3.90(m，2H)，1.72(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-518实施例1871H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.45(d，1H)，8.39(d，1H)，8.23(d，1H)，7.99(m，1H)，7.41(m，3H)，7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，6.84(d，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.72(s，3H)，1.72(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例1881H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(d，1H)，8.26(d，1H)，8.01(m，1H)，8.46(m，3H)，7.10(d，2H)，6.80(m，1H)，3.97(m，1H)，3.88(m，1H)，3.79(s，3H)，2.73(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例1891H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，8.40(d，1H)，8.36(d，1H)，8.25(s，1H)，7.99(m，2H)，7.45(m，2H)，7.08(d，1H)，6.73(m，2H)，3.97(m，1H)，3.85(m，1H)，1.72(m，8H)LCMS(APCI)m/z[M+H]+504实施例1901H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(d，1H)，8.22(d，1H)，8.00(m，1H)，7.89(d，1H)，7.40(m，3H)，7.08(m，1H)，6.90(m，2H)3.93(m，2H)，1.75(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-484实施例1911H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.55(s，1H)，8.63(s，1H)，8.31(d，1H)，8.23(d，1H)，8.00(m，1H)，7.89(d，1H)，7.59(d，1H)，7.41(m，2H)，7.08(m，1H)，6.88(m，1H)，3.98(m，1H)，3.84(m，1H)，1.74(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+542实施例1921H NMR(400MHz，CDCl3)δ(旋转异构体)12.68(s，1H)，8.36(m，1H)，8.05(d，1H)，7.86，7.80(2xd，1H)，7.48(d，1H)，7.20(m，2H)，7.06(m，1H)，6.92(d，1H)，6.21，6.10(2xd，1H)，4.22(m，1H)，4.10(m，1H)，1.93(m，6H)，1.62(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-552实施例1931H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，8.35(m，1H)，8.05(d，1H)，7.88(d，1H)，7.27(m，2H)，7.05(m，2H)，6.96(d，1H)，6.07(d，1H)，4.23(m，1H)，4.12(m，1H)，1.90(m，6H)，1.62(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-552实施例1941H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，8.36(d，1H)，8.26(m，2H)，8.00(d，1H)，7.62(s，1H)，7.45(m，2H)，7.07(m，1H)，6.68(s，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，1H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，1.71(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-512实施例195顺-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-烟酰胺
将顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(150mg，0.37mmol，见制备67)与碳酸铯(602mg，1.85mmol)和3-三氟甲氧基苯酚(240μl，1.85mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中混合，并将反应混合物在氮气下于65℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水层通过加入柠檬酸调节至pH为4并分层。将有机层用水洗，并经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(梯度为0∶100至1∶99)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质进一步通过使用甲醇的二氯甲烷(0.5∶99.5)的硅胶色谱法纯化。将所获得的物质重新悬浮于乙醚中，并将形成的固体过滤分离，得到白色固体的顺-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(54mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，8H)，2.26(s，3H)，3.90(m，2H)，6.70(m，2H)，7.24(m，3H)，7.52(m，1H)，7.77(d，1H)，8.01(d，1H)，8.28(s，1H)，8.34(m，2H)，12.32(s，1H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-546实施例196-215下面列表所示实施例(表14)的如下通式的化合物 通过与实施例195相似的方法，使用合适的芳基氯和苯酚制备得到。
表14


A乙腈用作溶剂B通过使用乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化实施例1961H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，8.35(m，2H)，8.25(d，1H)，8.00(m，1H)，7.78(d，1H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，6.69(m，2H)，3.90(m，2H)，2.26(s，3H)，1.70(m，8H)
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-546实施例1971H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(m，1H)，8.08(m，2H)，7.36(m，1H)，7.03(d，1H)，6.85(d，1H)，6.76(m，2H)，6.44(s，1H)，6.39(d，1H)，7.74(d，1H)，4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.80(2xs，6H)，1.90(m，6H)，1.50(m，2H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-508实施例1981H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，7.12(d，2H)，6.98(m，3H)，6.45(s，1H)，6.39(d，1H)，5.72(d，1H)，4.30(m，1H)，4.07(m，1H)，3.82(2xs，6H)，1.90(m，6H)，1.53(m，2H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-508实施例1991H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.40(d，1H)，8.32(d，1H)，8.26(s，1H)，8.01(m，1H)，7.76(d，1H)，7.60(m，4H)，6.69(m，2H)，3.95(m，1H)，3.46(m，1H)，2.50(s，3H)，1.72(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-530实施例2001H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，8.33(m，2H)，8.23(d，1H)，8.00(d，1H)，7.77(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(m，1H)，7.24(m，1H)，6.70(m，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，1H)，2.28(s，3H)，1.74(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-514实施例2011H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，8.37(m，2H)，8.24(d，1H)，8.00(d，1H)，7.78(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(m，2H)，7.20(d，1H)，6.70(m，2H)，3.91(m，2H)，2.26(s，3H)，1.70(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-542
实施例2021H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m，5H)，7.13(d，1H)，7.04(d，1H)，6.44(s，1H)，6.39(d，1H)，6.14(m，1H)，4.42(m，1H)，4.29(m，1H)，3.79(s，3H)，1.90(m，8H)LCMS(APCI)m/z[M+H]+548实施例2031H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，8.10(m，1H)，8.00(s，1H)，7.02(m，4H)，6.79(s，1H)，6.62(m，1H)，5.92(s，1H)，4.26(m，1H)，4.08(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02-1.80(m，6H)，1.59(m，2H)。
实施例2041H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(s，1H)，8.35(m，1H)，8.13(d，1H)，8.08(d，1H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，6.95(m，2H)，6.86(m，2H)，5.91(d，1H)，4.28(m，1H)，4.07(m，1H)，2.31(s，3H)，1.90(m，6H)，1.52(m，3H)，0.97(m，2H)，0.68(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+526实施例2051H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(s，1H)，8.18(m，1H)，8.09(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(d，1H)，6.95(s，1H)，6.87(d，1H)，6.72(m，2H)，6.61(s，1H)，5.92(d，1H)，4,59(m，1H)，4.27(m，1H)，4.05(m，1H)，2.34(m，6H)，1.80(m，11H)LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+534实施例2061H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.47(s，1H)，8.37(m，1H)，8.16(d，1H)，8.07(s，1H)，7.14(m，1H)，7.00(d，1H)，6.94(m，2H)，6.88(s，1H)，6.72(m，1H)，5.88(d，1H)，4.36(m，1H)，4.08(m，1H)，2.27(s，3H)，1.90(m，7H)，1,50(m，2H)，0.98(m，2H)，0.69(m，2H)
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+504实施例2071H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.49(s，1H)，8.38(m，1H)，8.16(m，2H)，7.34(m，1H)，6.99(d，1H)，6.73(m，3H)，6.63(s，1H)，5.90(d，1H)，4.60(m，1H)，4.29(m，1H)，4.08(m，1H)，2.39(m，2H)，2.26(s，3H)，2.15(m，2H)，1.80(m，11H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+556实施例2081H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，8.06(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30(m，3H)，7.05(d，1H)，6.75(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，2.20(s，3H)，1.86(m，8H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-498实施例2091H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，8.08(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(m，1H)，7.27(m，3H)，6.75(m，1H)，4.17(m，1H)，3.99(m，1H)，2.19(s，3H)，1.85(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例2101H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，8.06(d，1H)，7.50(m，2H)，7.22(m，2H)，7.06(d，1H)，6.75(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，2.20(s，3H)，1.85(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例2111H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，8.07(m，1H)，7.48(d，1H)，7.42(m，1H)，7.25(d，1H)，7.01M，3H)，6.75(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，2.19(s，3H)，1.83(m，8H)
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+504实施例2121H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(s，1H)，8.39(m，1H)，8.06(m，2H)，7.18(m，4H)，6.96(s，1H)，6.90(m，1H)，5.99(d，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，1H)，2.32(s，3H)，1.95(m，6H)，1.60(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+504实施例2131H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)，8.06(d，1H)，7.98(d，1H)，7.42(m，1H)，7.20(d，1H)，6.98(m，3H)，6.89(d，1H)，5.99(d，1H)，4.29(m，1H)，4.08(m，1H)，2.31(s，3H)，1.92(m，6H)，1.57(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+504实施例2141H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(m，1H)，8.06(d，1H)，7.88(d，1H)，7.22(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，6.89(d，1H)，6.07(d，1H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，2.29(s，3H)，1.90(m，6H)，1.62(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例2151H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(m，1H)，8.06(d，1H)，7.80(m，1H)，7.49(m，1H)，7.21(d，1H)，7.00(m，3H)，6.05(d，1H)，4.23(m，1H)，4.06(m，1H)，2.32(s，3H)，1.90(m，6H)，1.56(m，2H)LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+538实施例216顺-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺
将1-羟基苯并三唑水合物(6.06g，44.85mmol)加入到2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酸(10.5g，39mmol，见制备60)的4-甲基吗啉(100ml)的溶液中。分批加入1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.71g，50.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯酰胺盐酸盐(11.66g，40.9mmol，见制备66)溶于4-甲基吗啉(100ml)中，并加入二异丙基胺(12.6g，97.5mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并然后加入到含羧酸的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌17小时，并然后在乙酸乙酯(1l)和水(1.5l)之间分配。分层，并将有机相用10％柠檬酸溶液(300ml然后200ml)、饱和的碳酸氢钠(3次，500ml)洗，并然后用乙酸乙酯(500ml)稀释。将有机溶液用水(3次，500ml)洗，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，并将所获得的物质过滤分离，并用甲醇和乙醚洗。将所获得的物质于50℃真空干燥17小时，并用乙酸乙酯/丙-2-醇重结晶。将所获得的物质用丙-2-醇研磨，并将残余物过滤分离，并用丙-2-醇和乙醚洗，然后于50℃真空干燥17小时，得到白色固体的顺-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(15.3g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.33(m，2H)，8.23(s，1H)，7.99(m，1H)，7.75(d，1H)，7.42(m，2H)，7.08(d，1H)，6.68(m，2H)，3.97(m，1H)，3.86(m，1H)，2.26(s，3H)，1.72(m，8H)LCMS(APCI)m/z[M-H]-498实施例217-218下面列表所示实施例(表15)的如下通式的化合物
通过与实施例216相似的方法，使用顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯酰胺盐酸盐(见制备66)和合适的羧酸制备得到。
表15 实施例2171H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.30(m，3H)，8.00(m，1H)，7.75(d，1H)，7.08(m，1H)，6.99(m，2H)，6.68(m，2H)，3.89(m，2H)，2.27(s，3H)，1.72(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-498实施例2181H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.3 1(m，2H)，8.27(s，1H)，8.00(m，1H)，7.75(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(s，1H)，7.22(d，1H)，6.68(m，2H)，3.90(m，2H)，2.26(s，3H)，1.73(m，8H)LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-530制备制备1反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氮气下，将2-(4-苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-烟酸(5.0g，19.3mmol，参见WO98/45268)、反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.13g，19.3mmol)(见制备40)、1-羟基苯并三唑(3.91g，29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.81g，25.1mmol)和N-甲基吗啉(3.18ml，29mmol)在N，N-二甲基酰胺(50ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在二氯甲烷(200ml)和2N的碳酸钠(150ml)水溶液之间分配，并分离有机层。将水相用二氯甲烷(2次，200ml)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗。然后将合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(50ml)研磨，得到白色固体的反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(6.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.06-8.12(1H，m)，8.02-8.05(1H，d)，7.94-7.98(1H，d)，7.10-7.15(1H，m)，6.82-6.87(1H，d)，6.76-6.80(1H，d)，6.50-6.70(2H，m)，6.00(2H，s)，3.50-370(1H，m)，3.05-3.20(1H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.32(9H，s)，1.10-1.30(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+454制备2反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-烟酰胺盐酸盐
将反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.2g，11.4mmol)(见制备1)溶于二氯甲烷(20ml)中，并加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(20ml)。将反应混合物搅拌2小时。然后真空除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸，得到无色油状的反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-烟酰胺盐酸盐(5.02g)。
制备3反-(4-{[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在室温下，将2-(4-氟-苯氧基)-烟酸(10.88g，0.046mol)(参见专利申请WO98/45268)、1-羟基苯并三唑(9.32g，0.069mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.46g，0.06mol)在N，N-二甲基酰胺(150ml)中搅拌，并加入反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(10g，0.046mol)(见制备40)，随后加入N-甲基吗啉(7.59ml，0.069mol)。然后在氮气下于室温下将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之间分配，并分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗，经无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(50ml)研磨，得到白色固体的反-(4-{[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(14.52g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/D2O)δ＝8.08-8.12(1H，d)，7.94-7.98(1H，d)，7.09-7.20(5H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，1.79-1.83(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.30(9H，s)，1.18-1.30(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+428制备4反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐
将反-(4-{[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(14.81g，0.039mol)(见制备3)溶于甲醇(10ml)中，并加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(200ml)。在氮气下于室温下，将反应混合物搅拌4小时。然后真空除去溶剂，并将生成的白色沉淀用乙醚(50ml)研磨，得到白色固体的反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(14.00g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20-8.26(1H，d)，8.16-8.18(1H，s)，8.04-8.15(3H，brs)，7.98-8.02(1H，d)，7.17-7.26(4H，m)，3.42-3.57(1H，m)，2.88-3.01(1H，m)，1.88-2.03(4H，m)，1.23-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+330制备5反-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯 于室温下，将2-氯-5-氟烟酸(3.95g，0.022mol)(见制备41)、1-羟基苯并三唑(4.56g，0.034mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.61g，0.029mol)在N，N-二甲基酰胺(50ml)中搅拌30分钟。然后加入N-甲基吗啉(4.95ml，0.045mol)，随后加入反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.82g，0.022mol)(见制备43)，并将反应混合物在氮气下于室温下搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，分离有机相，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(3次，10ml)研磨，得到白色固体的反-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(7.56g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.35(1H，d)，7.82-7.88(1H，m)，6.32-6.41(1H，d)，4.38-4.51(1H，m)，3.87-4.02(1H，m)，2.03-2.21(4H，m)，1.45(9H，s)，1.26-1.41(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+389。
制备6反-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基)-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在氮气下于60℃，将反-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(7.64g，0.02mol)(见制备5)、4-氟苯酚(2.30g，0.02mol)和碳酸铯(13.35g，0.04mol)在N，N-二甲基酰胺(50ml)中搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100％二氯甲烷变至98∶2的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到白色固体的反-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.93g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31-8.37(1H，m)，8.02-8.05(1H，d)，7.65-7.72(1H，d)，7.10-7.20(4H，m)，4.38-4.48(1H，m)，3.88-4.02(1H，m)，2.01-2.20(4H，m)，1.43(9H，s)，1.23-1.40(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+465制备7反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐
将反-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.93g，0.011mol)(见制备6)溶于二氯甲烷(50ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中直到溶液变为饱和(30分钟)。然后将反应混合物在氮气下于室温下再搅拌2小时，并然后真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚(3次，10ml)研磨，得到白色固体的反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(3.64g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.32-8.38(1H，d)，8.18-8.22(1H，m)，7.92-8.08(4H，m)，7.16-7.28(4H，m)，3.60-3.77(1H，m)，2.95-3.07(1H，m)，1.83-2.03(4H，m)，1.23-1.52(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+348制备8反-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在室温下，将反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(1.13g，2.94mmol)(见制备7)、1-羟基苯并三唑(597mg，4.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(734mg，3.83mmol)、N-甲基吗啉(0.65ml，5.89mol)和叔丁氧基羰基氨基-乙酸(516mg，2.94mmol)在N，N-二甲基酰胺(10ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到白色固体的反-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.48g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.40(1H，m)，8.00-8.04(1H，d)，7.67-7.77(1H，d)，7.08-7.21(4H，m)，6.00-6.11(1H，m)，5.09-5.21(1H，brs)，3.92-4.06(1H，m)，3.75-3.84(3H，m)，2.00-2.25(4H，m)，1.28-1.60(13H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+505，[M+H-Boc]+405。
制备9反-N-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将反-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.47g，2.91mmol)(见制备8)溶于二氯甲烷(20ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中直到溶液变为饱和(30分钟)。然后将反应在氮气下于室温下再搅拌18小时，并然后真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚研磨(3次，10ml)，得到白色固体的反-N-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(1.24g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.34-8.43(2H，m)，8.19-8.21(1H，d)，8.10-8.18(3H，brs)，7.92-7.99(1H，dd)，7.18-7.32(4H，m)，3.66-3.82(1H，m)，3.42-3.60(3H，m，部分被溶剂掩盖)，1.78-1.99(4H，m)，1.22-1.50(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+405。
制备10反-(4-{[5-氟-2-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在氮气下于60℃，将反-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(675mg，1.81mmol)(见制备5)、3，4-二氟苯酚(236mg，1.81mmol)和碳酸铯(1.18g，3.63mmol)在N，N-二甲基酰胺(10ml)中搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(3次，5ml)研磨，得到白色固体的反-(4-{[5-氟-2-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(490mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31-8.38(1H，m)，8.03-8.06(1H，d)，7.68-7.77(1H，d)，7.17-7.28(1H，m，部分被溶剂掩盖)，7.00-7.08(1H，m)，6.86-6.93(1H，m)，4.34-4.45(1H，m)，3.86-4.04(1H，m)，2.01-2.20(4H，m)，1.45(9H，s)，1.24-1.40(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+483制备11反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3，4-二氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将反-(4-{[5-氟-2-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.03mmol)(见制备10)溶于二氯甲烷(10ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中直到溶液变为饱和(30分钟)。然后将反应在氮气下于室温下搅拌18小时，并然后真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚(3次，5ml)研磨，得到白色固体的反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3，4-二氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(360g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.36-8.41(1H，d)，8.21-8.26(1H，d)，7.93-8.11(4H，m)，7.35-7.60(2H，m)，7.01-7.13(1H，m)，3.60-3.83(1H，m)，2.88-3.12(1H，m)，1.85-2.10(4H，m)，1.25-1.58(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+366制备12反-(4-{[5-氟-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在氮气下于60℃，将反-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(675mg，1.81mmol)(见制备5)、3-氯-4-氟苯酚(266mg，1.81mmol)和碳酸铯(1.18g，3.63mmol)在N，N-二甲基酰胺(10ml)中搅拌18小时。然后将混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物用乙醚(3次，5ml)研磨，得到白色固体的反-(4-{[5-氟-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(540mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31-8.38(1H，m)，8.03-8.06(1H，d)，7.50-7.58(1H，d)，7.18-7.30(1H，m，部分被溶剂掩盖)，7.02-7.10(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)，3.80-4.05(1H，m)，2.01-2.20(4H，m)，1.44(9H，s)，1.28-1.41(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+499，501。
制备13反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将反-(4-{[5-氟-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.10mmol)(见制备12)溶于二氯甲烷(10ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中直到溶液变为饱和(30分钟)。然后将反应在氮气下于室温下搅拌18小时，并然后真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚(3次，5ml)研磨，得到白色固体的反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(390g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.32-8.40(1H，d)，8.22-8.26(1H，d)，7.93-8.11(3H，brs)，7.90-8.02(1H，m)，7.40-7.52(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，3.60-3.81(1H，m)，2.90-3.08(1H，m)，1.85-2.00(4H，m)，1.23-1.60(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+382。
制备144-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛 在氮气下于室温下，将4-羟基苯甲醛(5.14g，42.1mmol)加入到叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(6.7g，44.4mmol)和咪唑(3.03g，44.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并然后依次用1M盐酸(2次，50ml)、随后用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余的黄色油状物通过硅胶塞，用按体积计1∶1的二氯甲烷∶戊烷洗脱，得到金黄色油状物的4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(7.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.88(1H，s)，7.74-7.81(2H，d)，6.87-6.95(2H，d)，1.00(9H，s)，0.25(6H，s)ppm。
制备153-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛 在氮气下于室温下，将3-羟基苯甲醛(5.14g，42.1mmol)加入到叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(6.7g，44.4mmol)和咪唑(3.03g，44.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并将混合物依次用1M盐酸(2次，50ml)、随后用饱和的碳酸氢钠(50ml)水溶液洗涤。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余的黄色油状物通过硅胶塞，用按体积计1∶1的二氯甲烷∶戊烷洗脱，得到金黄色油状物的3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(9.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.98(1H，s)，7.42-7.46(1H，m)，7.35-7.41(1H，t)，7.28-7.34(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，0.98(9H，s)，0.22(6H，s)ppm。
制备162-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛 在氮气下于室温下，将2-羟基苯甲醛(5.14g，42.1mmol)加入到叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(6.7g，44.4mmol)和咪唑(3.03g，44.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并然后依次用1M盐酸(2次，50ml)、随后用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余的黄色油状物通过硅胶塞，用按体积计1∶1的二氯甲烷∶戊烷洗脱，得到金黄色油状物的2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(8.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.48(1H，s)，7.78-7.83(1H，d)，7.42-7.47(1H，t)，6.96-7.04(1H，t)，6.86-6.91(1H，d)，1.01(9H，s)，0.29(6H，s)ppm。
制备17反-N-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(500mg，2.15mmol)(见制备7)溶于二氯甲烷(15ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.44ml，2.54mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并然后依次加入4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(750mg，3.173mmol)(见制备14)、三乙酸基硼氢化钠(673mg，3.173mmol)和乙酸(0.3ml，5.08mmol)。在氮气下于室温下，将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗，并将有机相经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100∶2变至100∶4的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到灰白色固体的反-N-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(270mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.34(1H，m)，7.97-7.99(1H，d)，7.61-7.65(1H，d)，7.16-7.19(2H，d)，7.03-7.15(4H，m)，6.72-6.78(2H，d)，3.90-4.03(1H，m)，3.71(2H，s)，2.46-2.57(1H，m)，2.07-2.18(2H，d)，1.97-2.06(2H，d)，1.17-1.29(4H，m)，0.95(9H，s)，0.17(6H，s)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+568。
制备18反-N-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(500mg，2.14mmol)(见制备7)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.56ml，3.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并依次加入3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(766mg，3.21mmol)(见制备15)、三乙酸基硼氢化钠(681mg，3.21mmol)和乙酸(0.19ml，3.21mmol)。在氮气下于室温下，将反应混合物再搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗，分离有机相，并经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计100∶2的二氯甲烷∶甲醇的溶剂洗脱，得到灰白色固体的反-N-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基氨基]-环己基}-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(937mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.36(1H，m)，8.00-8.03(1H，d)，7.65-7.70(1H，d)，7.10-7.20(5H，m)，6.86-6.94(1H，d)，6.81(1H，s)，6.68-6.74(1H，d)，3.94-4.02(1H，m)，3.78(2H，s)，2.47-2.55(1H，m)，2.07-2.15(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，1.20-1.42(4H，m)，0.98(9H，s)，0.19(6H，s)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+568。
制备19反-乙酸2-{[乙酰基-(4-([5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基]-甲基}-苯基酯
将反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苄基氨基)-环己基]-烟酰胺(350mg，0.772mmol)(见制备26)和二异丙基乙胺(0.38ml，2.16mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入乙酰氯(0.14ml，1.85mmol)。在氮气下于室温下，将反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)、10％柠檬酸的水溶液(10ml)和水(10ml)洗，随后经无水硫酸镁干燥有机相，得到淡黄色泡沫状的反-乙酸2-{[乙酰基-(4-([5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基]-甲基}-苯基酯(277mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.27-8.42(1H，m)，7.99-8.14(1H，m)，7.58-7.75(1H，m)，7.00-7.42(7H，m)，4.43-4.67(1H，m)，4.37(2H，s)，3.81-3.98(1H，m)，2.00-2.50(10H，m)，1.74-1.86(2H，m)，1.24-1.60(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+538，[M+Na]+560LRMS(电喷雾)[M-H-OAc]+568。
制备20{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯 将2-氯-5-氟烟酸(3.00g，0.017mol)(见制备41)溶于二氯甲烷(100ml)中，并加入N，N-二甲基酰胺(1滴)，随后加入草酰氯(3.0ml，0.034mol)。将反应混合物在室温下保持4小时，随后真空除去溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷(100ml)中，并加入三乙胺(5ml)，随后加入(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.40g，0.026mol)(制备42a)。然后将反应混合物在氮气下于室温下再保持18小时。然后将反应混合物用水(100ml)洗，并将有机相经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/戊烷(1∶1，按体积计，10ml)研磨，得到白色固体的{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，80∶20顺∶反)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.38(1H，d)，7.95-8.00(0.8H，m)，7.81-7.88(0.2H，d)，6.58-6.75 0.8H，m)，6.29-6.37(0.2H，m)，4.38-4.62(1H，m)，4.12-4.25(0.8H，m)，3.95-4.03(0.2H，m)，3.58-3.73(0.8H，m)，3.38-3.56(0.2H，m)，2.03-2.2(0.8H，m)，1.66-1.95(6.4H，m)，3.87-4.02(1H，m)，1.58(9H，s)，1.23-1.44(0.8H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
制备21顺-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在50℃在氮气下，将{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.4g，6.46mmol)(80∶20顺/反混合物)(见制备20)、4-氟苯酚(800mg，7.11mmol)和碳酸铯(4.2g，12.02mmol)在N，N-二甲基酰胺(40ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，并分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100％二氯甲烷变至98∶2的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到白色固体的顺-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.39(1H，m)，8.01-8.04(1H，d)，7.90-7.99(1H，d)，7.10-7.22(4H，m)，4.25-4.47(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，3.56-3.68(1H，m)，1.63-1.91(6H，m)，1.38-1.60(11H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+448
制备22顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将顺-(4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4g，5.4mmol)(见制备21)溶于4M HCl的二氧杂环己烷溶液(100ml)中，并在氮气下于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂，并将生成的白色沉淀用二氯甲烷(20ml)、乙酸乙酯(20ml)和乙醚(20ml)研磨，得到白色固体的顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(1.7g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.01-8.10(2H，m)，7.08-7.23(4H，m)，4.10-4.18(1H，m)，3.18-3.33(1H，m，部分被溶剂掩盖)，1.78-2.00(6H，m)，1.61-1.77(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+348。
制备23顺-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在室温下，将顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(200mg，0.521mmol)(见制备22)、1-羟基苯并三唑(106mg，0.782mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.677mmol)、N-甲基吗啉(0.12ml，1.04mmol)和叔丁氧基羰基氨基-乙酸(100mg，0.573mmol)在N，N-二甲基酰胺(5ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配，并分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。然后将残余物用乙醚(5ml)研磨，得到白色固体的顺-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(182mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.38(1H，dd)，8.02-8.04(1H，d)，7.89-7.97(1H，d)，7.10-7.19(4H，m)，6.08-6.23(1H，brs)，5.03-5.17(1H，brs)，4.13-4.21(1H，m)，3.89-3.98(1H，m)，3.64-3.71(2H，d)，1.74-1.91(4H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.47-1.60(2H，m)，1.36(9H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+527。
制备24顺-N-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将顺-[(4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-环己基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.47g，2.91mmol)(见制备23)溶于二氯甲烷(20ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中直到溶液变为饱和(15分钟)。然后将反应混合物在氮气下于室温下再搅拌45分钟，并然后真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚(3次，10ml)研磨，得到白色固体的顺-N-[4-(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基]-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(2.07g)。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+405。
制备25顺-5-氟-2(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺
用35分钟的时间，将顺-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(220mg，0.52mmol)(见制备22)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到羰基二咪唑(253mg，1.563mmol)和三乙胺(0.08ml，0.521mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中。将反应混合物依次用水(10ml)、随后用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗。分离有机相，并经无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100％二氯甲烷变至99∶1然后为98∶2的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到白色泡沫的顺-5-氟-2(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(147mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.32-8.39(1H，m)，7.95-8.06(3H，m)，7.19(1H，s)，7.08-7.17(4H，m)，7.05(1H，s)，4.18-4.26(1H，m)，3.92-4.02(1H，m)，1.78-2.02(6H，m)，1.57-1.77(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+442，[M+Na]+464制备26反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苄基氨基)-环己基]-烟酰胺 将2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲醛(769mg，3.21mmol)(见制备16)和反-N-(4-氨基-环己基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(900mg，2.14mmol)(见制备7)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入二异丙基乙胺(0.56ml，3.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入乙酸(0.19ml，3.21mmol)，随后加入三乙酸基硼氢化钠(0.681g，3.21mmol)。然后将反应混合物在室温下保持18小时。然后将混合物用水(10ml)终止，分离有机相并经无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计100∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到白色固体的反-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-[4-(2-羟基-苄基氨基)-环己基]-烟酰胺(800mg)(乙酸盐)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.38(1H，m)，8.01-8.04(1H，d)，7.64-7.72(1H，d)，7.05-7.21(5H，m)，6.95-6.99(1H，d)，6.81-6.84(1H，d)，6.73-6.80(1H，t)，3.92-4.04(3H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.02-2.20(7H，s+m)，1.20-1.40(4H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+454制备274-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2-氯-5-氟烟酸(5.00g，28.48mmol)(见制备41)溶于二氯甲烷(200ml)中，并加入N，N-二甲基酰胺(1滴)，随后加入草酰氯(7.45ml，85.44mmol)。将反应混合物在室温下保持18小时，随后真空除去溶剂。然后将残余物悬浮于二氯甲烷(150ml)中，并加入三乙胺(11.91ml，85.44mmol)，随后加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.85g，34.18mmol)。然后在氮气下于室温下，将反应混合物搅拌64小时，随后依次用水(2次，100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)和10％柠檬酸的水溶液(50ml)洗。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到灰白色固体的4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.30(1H，d)，7.78-7.83(1H，m)，6.46-6.52(1H，m)，4.04-4.13(1H，m)，3.96-4.03(1H，m)，2.83-2.98(2H，t)，1.97-2.03(2H，d)，1.38-1.50(11H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+Na]+380LRMS(电喷雾)m/z[M-H]+356。
制备284-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯 在氮气下于55℃，将4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，11.18mmol)(见制备27)、4-氟苯酚(1.378g，12.3mmol)和碳酸铯(7.29g，33.54mmol)在N，N-二甲基酰胺(40ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配，分离有机层。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液(40ml)洗，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱。将产物最终用乙醚(25ml)研磨，得到白色固体的4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.33(1H，m)，7.78-8.00(1H，d)，7.73-7.80(1H，d)，7.02-7.13(4H，m)，4.07-4.20(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，2.87-3.03(2H，d)，1.37-1.45(11H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+Na]+456，[M-H]+432。
制备295-氟-2-(4-氟-苯氧基)N-哌啶-4-基-烟酰胺盐酸盐
将4-{[5-氟-2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.58g，5.95mmol)(见制备28)溶于二氯甲烷(15ml)中，并于0℃将氯化氢气体通入到溶液中10分钟。然后在氮气下于室温下将反应混合物再保持45分钟，并真空除去溶剂。将生成的白色沉淀用乙醚(2次，10ml)研磨，得到白色固体的5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-N-哌啶-4-基-烟酰胺盐酸盐(2.14g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.04-8.07(1H，d)，7.96-8.01(1H，m)，7.10-7.21(4H，m)，4.13-4.22(1H，m)，3.39-3.44(2H，d)，3.11-3.20(2H，t)，2.18-2.26(2H，d)，1.77-1.90(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+334。
制备30内-3-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 将2-氯-5-氟烟酸(1.75g，10mmol)(见制备44)溶于二氯甲烷(250ml)中，并加入N，N-二甲基酰胺(0.4ml)，随后加入草酰氯(4.4ml，50mmol)。然后将反应混合物在室温下保持18小时，随后真空除去溶剂。将残余物与甲苯共沸，然后悬浮于二氯甲烷(200ml)中，并加入3-氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.26g，10mmol)(参见专利申请WO00/38680)，随后加入三乙胺(2.82ml，20mmol)。然后将反应混合物在氮气下于室温下保持3小时，随后用饱和氯化钠水溶液(3次，100ml)洗，分离有机层。然后真空除去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100∶0变至90∶10的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到白色泡沫的内-3-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.12g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.31-8.34(1H，d)，7.97-8.02(1H，dd)，7.18-7.23(1H，m，部分被溶剂掩盖)，4.34-4.39(1H，m)，4.15-4.32(2H，brs)，2.19-2.38(2H，brs)，2.07-2.13(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，1.71-1.79(2H，d)，1.45(9H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+406，[M-H]+382。
制备31内-3-{[(5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 在氮气下于60℃，将内-3-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(119mg，0.31mmol)(见制备30)、4-氟苯酚(39mg，0.34mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)在N，N-二甲基酰胺(2ml)中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配，并分离有机层。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液(3次，10ml)洗，并真空浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由10∶90变至50∶50的乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度洗脱。最后将产物用戊烷(5ml)研磨，得到白色固体的内-3-{[(5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.51-8.56(1H，d)，8.32-8.36(1H，dd)，7.98-8.00(1H，d)，7.01-7.15(4H，m)，4.37-4.43(1H，m)，4.11-4.30(2H，brs)，2.14-2.36(2H，brs)，1.91-1.98(2H，m)，1.70-1.84(4H，m)，1.43(9H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+482，[M-H]+458。
制备32内-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 将内-3-{[(5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.92g，4.2mmol)(见制备31)溶于2.2M乙酰氯的甲醇(20ml)溶液中，并将反应在氮气下在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物于50℃加热3小时，随后真空除去溶剂。然后将残余物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配，通过加入碳酸氢钠将水相的pH调至pH＞8，并分离有机层。然后将水相用乙酸乙酯(50ml)随后用10％甲醇的二氯甲烷(5次，50ml)溶液进一步萃取。然后将合并的有机萃取液减压浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到白色固体的内-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(1.40g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34-8.39(1H，d)，8.16-8.18(1H，d)，7.97-8.01(1H，dd)，7.18-7.23(4H，d)，3.99-4.06(1H，m)，3.33-3.40(2H，brs，部分被溶剂掩盖)，1.85-1.99(4H，m)，1.64-1.72(2H，d)，1.49-1.57(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+360。
制备33外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-2-氯-5-氟-烟酰胺 将2-氯-5-氟烟酸(8.78g，50mmol)(见制备41)溶于二氯甲烷(11)中，并加入N，N-二甲基酰胺(0.4ml)，随后加入草酰氯(22.3ml，250mmol)。然后将反应混合物在室温下保持18小时，随后真空除去溶剂。将残余物与甲苯共沸，然后悬浮于二氯甲烷(300ml)中，并加入外-8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基胺(参考专利申请WO00/38680)(10.82g，50mmol)，随后加入三乙胺(14ml，100mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。然后将反应混合物在氮气下于室温下保持5小时，并然后用饱和氯化钠水溶液(3次，300ml)洗。分离有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由100∶0变至90∶10的二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度洗脱，得到白色固体的外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-2-氯-5-氟-烟酰胺(17g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.30-8.32(1H，d)，7.81-7.85(1H，dd)，7.20-7.38(5H，m，部分被溶剂掩盖)，6.28-6.31(1H，d)，4.30-4.42(1H，m)，3.55(2H，s)，3.22-3.30(2H，brs)，2.02-2.13(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，1.72-1.80(2H，四重峰)，1.60-1.70(2H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+374，[M-H]+372。
制备34外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 在氮气下于70℃，将外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-2-氯-5-氟-烟酰胺(7.9g，21mmol)(见制备33)、4-氟苯酚(2.6g，23mmol)和碳酸铯(13.8g，42mmol)在N，N-二甲基酰胺(200ml)中搅拌20小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之间分配，并分离有机层。然后将有机相用饱和氯化钠水溶液(3次，200ml)洗，真空浓缩，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计由20∶80变为100∶0的乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度洗脱。将产物用戊烷(30ml)研磨，得到白色固体的外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(6.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.26-8.30(1H，dd)，7.96-7.98(1H，d)，7.58-7.64(1H，d)，7.17-7.33(5H，m)，7.04-7.16(4H，m)，4.30-4.42(1H，m)，3.48(2H，s)，3.20-3.25(2H，brs)，2.03-2.11(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，1.72-1.80(2H，四重峰)，1.55-1.62(2H，m，部分被溶剂掩盖)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+450，[M-H]+448。
制备35外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺 在氮气下，将10％钯碳(0.5g)和甲酸铵(7.5g，115mmol)加入到外-N-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(5.15g，11.5mmol)(见制备34)的乙醇(35ml)溶液中，并将反应混合物加热回流25分钟。然后冷却反应混合物，通过arbocel的短柱过滤(用乙醇洗)，并将滤液减压浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计90∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脱，得到白色泡沫的外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(3.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.26-8.31(1H，dd)，7.97-7.99(1H，d)，7.56-7.70(1H，d)，7.00-7.14(4H，m)，4.33-4.43(1H，m)，3.52-3.60(2H，brs)，1.97-2.06(2H，m)，1.73-1.88(4H，m)，1.41-1.50(2H，t)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+360。
制备36外-[2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-8-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸-叔丁酯
在室温下，将N-叔丁氧基羰基-甘氨酸(284mg，1.6mmol)、1-羟基苯并三唑(257mg，1.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(375mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，并加入外-N-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺(570mg，1.6mmol)(见制备35)，随后加入N-甲基吗啉(0.21ml，1.9mmol)。然后将反应混合物在氮气下于室温下搅拌4小时，随后用水(10ml)洗。分离有机相，真空浓缩，并将残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，用按体积计100∶0变为98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状的外-[2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-8-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸-叔丁酯(760mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.28-8.34(1H，m)，8.0-8.02(1H，m)，7.59-7.65(1H，d)，7.05-7.16(4H，m)，5.37-5.43(1H，brs)，4.72-4.78(1H，brs)，4.57-4.70(1H，m)，4.15-4.20(1H，brs)，3.89-3.94(2H，brs)，2.16-2.23(1H，m)，1.94-2.15(2H，m)，1.82-1.92(1H，m)，1.58-1.68(1H，t)，1.40-1.56(10H，m)，0.90-0.96(2H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+539，[M-H]+515。
制备37外-N-[8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐
将外-[2-(3-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-8-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸-叔丁酯(760g，1.5mmol)(见制备36)溶于2M乙酰氯的甲醇(10ml)中。在氮气下于50℃，将反应混合物搅拌3小时，并然后真空除去溶剂。将残余物与甲醇(5ml)共沸，并真空干燥，得到白色固体的外-N-[8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(600mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29-8.33(1H，d)，8.13-8.23(3H，m)，7.92-7.96(1H，dd)，7.16-7.25(4H，m)，4.50-4.58(1H，brs)，4.28-4.41(1H，m)，4.21-4.27(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.60-3.72(1H，m)，1.70-2.06(6H，m)，1.49-1.64(2H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+H]+417。
制备38反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 在氮气下在室温下，将2-(4-苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-烟酸(5.0g，18.04mmol)(参见专利申请WO98/45268)、1-羟基苯并三唑(3.66g，27.06mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.50g，23.45mmol)在N，N-二甲基酰胺(40ml)中搅拌45分钟。然后加入反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.87g，18.04mmol)(见制备40)，随后加入N-甲基吗啉(4ml，36.08mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。然后真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并将溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。然后将残余物用乙醚研磨，并真空干燥，得到白色固体的反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(6.695g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.15(1H，m)，7.88(1H，m)，6.85(1H，d)，6.78(1H，d)，6.64(1H，d)，6.58(2H，m)，5.99(2H，s)，3.62(1H，m)，3.15(1H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.32(9H，s)，1.10-1.30(4H，m)ppm。
LRMS(热喷雾)m/z[M+Na]+496制备39反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-烟酰胺盐酸盐 将反-(4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(6.7g，14.15mmol)(见制备38)用4M HCl的二氧杂环己烷溶液(40ml)进行处理，并将反应混合物搅拌90分钟。然后真空减少溶剂并沉淀固体。将沉淀悬浮于乙醚中，过滤并然后真空干燥，得到白色固体的反-N-(4-氨基-环己基)-2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-烟酰胺盐酸盐(6.13g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(1H，d)，8.20(1H，d)，7.86-7.99(4H，m)，6.86(1H，d)，6.80(1H，d)，6.58(1H，m)，5.99(2H，s)，3.60-3.70(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，1.85-1.98(4H，m)，1.25-1.45(4H，m)ppm。
制备40反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 将反1，4-二氨基环己烷(18.27g，0.16mol)溶于二氯甲烷(80ml)中，并将溶液在氮气下于0℃下冷却。将反应混合物在0℃下保持，并用5小时的时间，滴加焦碳酸二叔丁酯(6.98g，0.032mol)的二氯甲烷(70ml)溶液。将反应混合物在室温下再搅拌16小时，并然后用水(200ml)洗。将有机层分离，用10％柠檬酸水溶液(200ml)萃取，并倾泻出有机相。然后通过加入0.88氨水将水相的pH增加至pH＞8，并用二氯甲烷(3次，150ml)萃取。将有机萃取液合并，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到固体的反-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.83g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.35(brs，1H)，4.55(brs，1H)，3.40(brS，1H)，2.60-2.65(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，1.10-1.50(m，-14H)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+215。
制备412-氯-5-氟烟酸 将乙基-2-氯-5-氟-烟酸酯(nicotinoate)(50.4g，0.247mol)(参见J.Med.Chem.，1993，36(18)，2676-88)溶于四氢呋喃(350ml)中，并加入2M氢氧化锂水溶液(247ml，0.495mol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。通过加入6N盐酸将溶液的pH减至pH为1，并然后用二氯甲烷(3次)萃取。将合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，得到固体，将其用乙醚研磨，并然后真空干燥，得到白色固体的2-氯-5-氟烟酸(40.56g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(1H，s)，8.62(1H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+174。
制备42a80∶20顺∶反(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将80∶20顺∶反1，4-二氨基环己烷(20g，0.175mol)溶于二氯甲烷(160ml)中，并将溶液在氮气下于0℃下冷却。将反应混合物在0℃下保持，并用5小时的时间，滴加焦碳酸二叔丁酯(7.65g，0.035mol)的二氯甲烷(40ml)溶液。将反应混合物在室温下再搅拌16小时，并然后用水(200ml)洗。将有机层分离，用10％柠檬酸水溶液(200ml)萃取，并倾泻出有机相。然后通过加入0.88氨水将水相的pH增加至pH＞8，并用二氯甲烷(2次，150ml)萃取。将有机萃取液合并，经无水硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。然后将残余物用戊烷研磨，得到固体的80∶20顺∶反(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.143g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.60(brs，0.8H)，4.36(brs，0.2H)，3.63(brS，0.8H)，3.39(brs，0.2H)，3.80-3.86(m，0.8H)，2.60-2.65(m，0.2H)，1.96-2.00(m，0.2H)，1.80-1.86(m，0.2H)，1.10-2.75(m，～17H)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+215。
制备42b顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 将5％钯碳(5g)与甲苯(10ml)混合，并加入到(4-叠氮基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(170g，0.71mol，见WO99/54284)的甲醇(400ml)溶液中。并将混合物于室温下氢化(80大气压)18小时，并然后过滤。真空蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(50ml)然后用己烷(200ml)研磨。将所获得的固体过滤分离，溶于乙酸乙酯(600ml)中，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到稀泥，将其用己烷(300ml)稀释。将所获得的固体过滤分离，并用乙酸乙酯的己烷(20∶80)溶液洗涤。合并母液并真空蒸发，将残余物通过使用乙酸乙酯然后甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。将所获得的物质用乙酸乙酯和己烷结晶，并与第一次产物合并，得到白色固体的顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(76g)。
Mp 88-90℃制备43顺-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯 将2-氯-5-氟烟酸(1g，5.7mmol，见制备41)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.27mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.847g，6.27mmol)加入到(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，5.98mmol，见制备42b)的含三乙胺(2.38ml，17mmol)的N，N-二甲基酰胺(20ml)溶液中。将混合物搅拌18小时，并然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用水并然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用环己烷的乙酸乙酯(40∶60)溶液的硅胶色谱法纯化，得到顺-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.01g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(1H，d)，7.80(1H，m)，6.67(1H，s)，4.54(1H，m)，4.16(1H，m)，3.64(1H，s)，1.86(6H，m)，1.76(2H，m)，1.27(9H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+394，396制备44顺-N-(4-氨基-环己基)-2-氯-5-氟-烟酰胺盐酸盐 将氯化氢(4M的1，4-二氧杂环己烷溶液，20ml)加入到顺-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.01g，2.72mmol，见制备43)的1，4-二氧杂环己烷(10ml)溶液中，并搅拌1小时。真空蒸发溶剂，并将残余物用乙醚研磨。将生成的物质真空干燥，得到灰白色固体的顺-N-(4-氨基-环己基)-2-氯-5-氟-烟酰胺盐酸盐(1.11g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(1H，d)，7.79(1H，m)，4.07(1H，m)，3.25(1H，m)，1.88(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+372，274。
制备45顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.27g，17mmol)加入到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-氯-5-氟-烟酰胺盐酸盐(3.5g，11.3mmol，见制备44)、1-羟基苯并三唑水合物(1.69g，12.5mmol)和2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(1.91g，11.31mmol)的含三乙胺(8ml，57mmol)的N，N-二甲基酰胺(50ml)溶液中。并将混合物搅拌18小时，并然后真空蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并干燥有机相，并真空蒸发。将残余物通过使用乙酸乙酯的戊烷溶液(30∶70)，然后将用于柱的洗脱剂变为氢氧化铵和甲醇的二氯甲烷溶液(1∶10∶90)的硅胶色谱法纯化。将所获得的物质用甲醇的二氯甲烷溶液(5∶95)研磨，得到白色固体的顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(940mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(1H，s)，8.53(2H，s)，8.23(1H，d)，7.94(1H，m)，7.84(1H，d)，6.43(1H，d)，6.38(1H，s)，3.88(2H，m)，3.74(3H，s)，1.73(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+444，446制备46顺-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(2.24g，5.89mmol)加入到2-(4-氟-苯氧基)-烟酸(0.916g，3.93mmol)、Hunig′s碱(1.37ml，7.86mmol)和顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.01g，4.71mmol，见制备42-B)的N，N-二甲基酰胺(26.2ml)溶液中，并搅拌18小时。将反应混合物在水(100ml)和乙醚(200ml)与乙酸乙酯(50ml)的混合物之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(50ml)萃取，并将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物通过使用乙酸乙酯的环己烷作为洗脱剂(梯度为25∶73至50∶50)的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.07g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(1H，d)，8.20(1H，d)，1.91(1H，d)，1.17(5H，m)，4.40(1H，m)，4.19(1H，s)，3.61(1H，s)，1.77(8H，m)，1.42(9H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+452制备47顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐 将顺-(4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(989mg，2.3mmol，见制备46)悬浮于氯化氢的1，4-二氧杂环己烷(4M，20ml)的溶液中，并于室温搅拌3.5小时，随后真空蒸发溶剂，得到白色固体的顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(1.04g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(1H，d)，8.19(1H，d)，7.22(5H，m)，4.19(1H，m)，3.28(1H，m)，2.94(6H，m)，1.73(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+330制备48顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺 在氮气下，用1小时的时间，将顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-氟-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐(300mg，0.82mmol)(见制备47)和三乙胺(110μl，0.82mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到1，1′-羰基二咪唑(399mg，2.46mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物搅拌18小时，并然后用水(10ml)稀释。将有机溶液用饱和的氯化钠溶液(10ml)洗，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷(5∶95)溶液的硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫的顺-2-(4-氟-苯氧基)-N-{4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-环己基}-烟酰胺(269mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(1H，d)，8.39(1H，m)，8.21(1H，d)，7.99(1H，d)，7.13(7H，m)，5.78(1H，m)，4.23(1H，m)，4.00(1H，m)，1.88(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+426制备494-氨基甲基-3-氟苯酚盐酸盐 将2-氟-4-羟基-苄腈(6g，43.8mmol)、氢氧化钯(600mg)、乙醇(60ml)和2N盐酸(6ml)的混合物氢化(60psi)18小时。将混合物通过Arbocel过滤，并将滤饼用甲醇洗，并真空干燥滤液。将残余物用乙醚研磨，得到4-氨基甲基-3-氟苯酚盐酸盐(4.71g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(1H，d)，8.30(1H，s)，7.39(1H，m)，6.63(2H，m)，3.94(2H，d)。
制备50反-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯 将2-氯-5-氟烟酸(3g，17mmol，见制备41)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.26g，22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(3.46g，26mmol)在N，N-二甲基酰胺(20ml)中搅拌30分钟。加入反-4-氨基-环己烷甲酸甲酯盐酸盐(3.31g，17mmol，参见J.Med.Chem.1977，20(2)，279)和4-甲基吗啉(3.76ml，34mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至3∶97)的硅胶色谱法纯化。将分离出来的物质真空干燥，得到固体的反-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯(4.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，d)，7.83(1H，m)，6.44(1H，d)，3.96(1H，m)，3.69(3H，s)，2.16(5H，m)，1.63(2H，m)，1.33(2H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-313制备5 1反-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸甲酯
将反-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯(4.22g，13mmol，见制备50)加入到4-氟苯酚(1.5g，13mmol)和碳酸铯(8.71g，27mmol)的N，N-二甲基酰胺(30ml)的混合物中，并在氮气下于60℃搅拌18小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(梯度为0∶100至2∶98)的硅胶色谱法纯化。真空干燥分离出来的物质，得到固体的反-4-([5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸甲酯(3.71g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(1H，m)，8.02(1H，d)，7.72(1H，d)，7.14(4H，m)，4.00(1H，m)，3.70(3H，s)，2.22(3H，m)，1.67(2H，m)，1.30(2H，m)。
LCMS(热喷雾)m/z[M]+390制备52反-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸 将反-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷-甲酸甲酯(3.7g，9.48mmol，见制备52)溶于四氢呋喃(40ml)和1M氢氧化锂溶液(19ml，19mmol)的混合物中，并在氮气下搅拌18小时。加入2N盐酸(10ml)，并将混合物用二氯甲烷(3次)萃取。将合并的有机溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物用乙醚研磨，并真空干燥所获得的固体，得到反-4-{[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(2.45g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.0(1H，s)，8.29(1H，d)，8.20(1H，d)，7.95(1H，d)，7.21(4H，m)，3.70(1H，m)，2.17(1H，m)，1.91(4H，m)，1.34(4H，m)。
LCMS(热喷雾)m/z[M]+376制备53顺-4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯 在氮气下，将2-氯烟酸(2g，12.69mmol)悬浮于二氯甲烷(320ml)中，加入草酰氯(3.32ml，38mmol)，并然后加入一滴N，N-二甲基酰胺，并将混合物搅拌3小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(110ml)中。加入顺-4-氨基-环己烷甲酸苄酯甲苯磺酸盐(6.18g，15.23mmol，见制备62)和三乙胺(5.31ml，38mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，并将混合物在氮气下搅拌18小时。将反应混合物用水(2次，100ml)然后用饱和的氯化钠溶液(100ml)洗，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用柠檬酸溶液(50ml)洗，用饱和的氯化钠溶液干燥，并真空蒸发，得到橙色固体的顺-4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯(4.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(1H，m)，8.06(1H，m)，7.31(6H，m)，6.44(1H，m)，5.11(2H，s)，4.16(1H，m)，2.37(1H，m)，1.94(2H，m)，1.73(6H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+395，397制备54顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸苄酯
将顺-4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯(2g，5.36mmol，见制备53)加入到4-氟苯酚(661mg，5.90mmol)和碳酸铯(3.495g，10.72mmol)的N，N-二甲基酰胺(20ml)的混合物中，并在氮气下于55℃搅拌18小时。将混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配，并将有机溶液用饱和的氯化钠溶液(20ml)洗，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂(梯度为0∶100至1∶99)的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸苄酯(1.078g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(1H，d)，8.17(1H，d)，7.91(1H，d)，7.28(5H，m)，7.10(5H，m)，5.04(2H，s)，4.20(1H，m)，2.52(1H，m)，1.80(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+449制备55顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸 将10％钯碳(250mg)加入到顺-4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯(1.07g，5.36mmol，见制备54)的甲醇(25ml)溶液中。在60psi下将混合物氢化30分钟，并然后通过Arbocel过滤。将滤饼用甲醇洗，并将合并的滤液真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷溶液(梯度为0∶100至1∶99)的硅胶色谱法纯化，得到白色粉末状的顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(363mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(1H，d)，8.24(1H，d)，8.17(1H，d)，7.16(5H，m)，4.10(1H，m)，2.48(1H，m)，1.89(2H，m)，1.77(6H，m)。
LCMS(热喷雾)m/z[M]+359制备56顺-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯 在氮气下，将2-氯-5-氟烟酸(1g，5.7mmol，见制备41)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，并加入草酰氯(1.49ml，17.1mmol)，并然后加入一滴N，N-二甲基酰胺，并将混合物搅拌1.25小时。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(60ml)中。加入4-氨基-环己烷甲酸苄酯甲苯磺酸盐(2.77g，6.84mmol，见制备62)和三乙胺(2.38ml，17.1mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液，并将混合物在氮气下搅拌18小时。将混合物用水(2次，75ml)、饱和的氯化钠溶液(100ml)洗，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过用甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(梯度为0∶100至1∶99)的硅胶色谱法纯化，得到橙色固体的顺-4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯(2.18g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(1H，d)，7.87(1H，m)，7.33(5H，m)，6.64(1H，s)，5.12(2H，s)，4.14(1H，m)，2.55(1H，m)，1.93(2H，m)，1.79(4H，m)，1.68(2H，m)。
LCMS(热喷雾)m/z[M+NH4]+408制备57顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸苄酯
将碳酸铯(3.38g，10.38mmol)和3，4-亚甲二氧基苯酚(78mg，5.71mmol)加入到顺-4-[(2-氯-5-氟吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸苄酯(2.03g，5.19mmol，见制备56)的N，N-二甲基酰胺(20ml)溶液中，并将混合物在氮气下于55℃搅拌18小时。将混合物在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配，将有机溶液用饱和的氯化钠溶液(30ml)洗，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到橙色固体的顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸苄酯(2.07g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(1H，m)，8.06(1H，m)，8.00(1H，m)，7.31(5H，m)，6.80(1H，d)，6.65(1H，m)，6.59(1H，m)，6.00(2H，s)，5.09(2H，s)，4.19(1H，m)，2.34(1H，m)，1.80(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+515制备58顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸 将10％钯碳(50mg)加入到顺-4-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸苄酯(200mg，0.406mmol，见制备57)的甲醇(5ml)溶液中。将混合物在60psi下氢化2小时，并然后通过Arbocel过滤。将滤饼用甲醇洗，并将合并的滤液真空蒸发。将残余物通过使用甲醇的二氯甲烷(2∶98)的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-4-{[2-(苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，m)，8.01(2H，m)，6.79(1H，d)，6.66(1H，d)，6.57(1H，m)，5.97(2H，s)，4.18(1H，m)，2.53(1H，m)，1.79(8H，m)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+425制备59顺-4-氨基-环己烷甲酸苄酯甲苯磺酸盐 将4-氨基-环己烷甲酸(10g，69.9mmol)溶于1N盐酸(70ml，70mmol)中，并将混合物真空蒸发。将残余物通过甲苯共沸物(2次，50ml)干燥。加入苄醇(36ml，0.25mol)、甲苯(220ml)和对甲苯磺酸水合物(15.9g，83.6mmol)，并使用迪安-斯达克榻分水器将混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，并加入乙醚(100ml)。将形成的固体过滤分离，并用乙醚洗，并然后在40℃真空干燥，得到目标化合物(27.3g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+283制备602-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酸
将3，4-二氟苯酚(29.25g，225mmol)的二氧杂环己烷(300ml)溶液经硫酸镁干燥，然后过滤。加入乙基-2-氯-5-氟-烟酸酯(J.Med.Chem.，1993，36(18)，2676-88)(30.6g，150mmol)和新干燥的碳酸铯(73.2g，225mmol)，并将反应在回流下搅拌18小时。真空浓缩冷却的混合物，将残余物在水(1500ml)和乙醚(1500ml)之间分配，分层。将水相用乙醚进一步萃取，并将合并的有机溶液用饱和的碳酸氢钠溶液、水、然后盐水洗，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到褐色的油状物(48.3g)。将此中间体酯和1N氢氧化锂溶液(450ml)的四氢呋喃(450ml)的混合物于室温下剧烈搅拌18小时。真空除去四氢呋喃，并将残余的水溶液使用2N盐酸(约150ml)酸化至pH为5。将溶液用乙醚洗(2次)，并然后通过加入更多的2N盐酸(150ml)进一步酸化。滤出生成的沉淀并干燥得到白色固体的目标化合物(25.92g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.94(1H，m)，7.10(1H，m)，7.25(1H，dd)，8.14(2H，m)。
制备61顺-[4-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将Hunig′s碱(8.72g，67.5mmol)随后1-羟基苯并三唑水合物(6.99g，51.75mmol)加入到由制备42B(9.64g，45mmol)所得的胺的二氯甲烷(110ml)溶液中，并将悬浮液搅拌5分钟。然后分批加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.22g，58.5mmol)、5-甲基水杨酸(6.33g，41.6mmol)，并将反应在室温下搅拌48小时。将混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，并用水(250ml)洗。将水层用2M盐酸酸化至pH为3，并与有机层重新分配。分离该有机相，用水洗，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余的橙色油状物用乙酸乙酯并然后用乙醚研磨，滤出生成的固体，用乙醚洗，并真空干燥，得到白色晶状固体的目标化合物(9.95g)。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.38(9H，s)，1.55(4H，m)，1.67(4H，m)，2.22(3H，s)，3.40(1H，m)，3.82(1H，m)，6.66(1H，m)，6.75(1H，s)，7.15(1H，d)，7.69(1H，s)，8.38(1H，d)，12.08(1H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+371制备62顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-5-甲基-苯酰胺盐酸盐 将由制备61(9.8g，28.1mmol)所得的保护的胺的干燥二氯甲烷(600ml)溶液冷却至4℃，并通入氮气。用氯化氢气体饱和该溶液，并然后再搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并将残余物与二氯甲烷共沸。将产物用乙醚研磨，并滤出生成的固体并干燥得到目标化合物(7.6g)。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.55-1.92(8H，m)，2.10(3H，s)，3.10(1H，m)，3.90(1H，m)，6.80(1H，d)，7.15(1H，d)，7.73(1H，s)，8.00(3H，s)，8.35(1H，s)，11.35(1H，s)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+249制备63顺-(4-{[2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将顺-{4-[(2-氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol，见制备43)与3，4-二氟苯酚(280mg，2mmol)和碳酸铯(2.2g，6.7mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶液混合，并于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩溶剂。将残余物溶于1N氢氧化钠溶液中，并将溶液用乙酸乙酯(4次，25ml)萃取。将合并的有机溶液用10％柠檬酸溶液(2次，20ml)和盐水(20ml)洗，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯的戊烷溶液作为洗脱剂(50∶50)的硅胶色谱法纯化，得到白色固体的顺-(4-{[2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(340mg)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+466制备64顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酰胺 在0℃将顺-(4-{[2-(3，4--二氟-苯氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(11.25g，24.2mmol，见制备63)溶于二氯甲烷(200ml)中。在搅拌下将氯化氢气体通入到溶液中45分钟，并将混合物在0℃再搅拌20分钟。真空浓缩反应混合物并将残余物溶于1N氢氧化钠溶液中。将水溶液用二氯甲烷萃取。分层并将有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-(3，4-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酰胺(7.36g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+366制备65顺-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将4-甲基水杨酸(3.5g，23mmol)加入到顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.35g，25mmol，见制备42-b)、1-羟基苯并三唑水合物(3.88g，28.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.23g，32.5mmol)和二异丙基乙胺(4.84g，37.5mmol)的二氯甲烷(65ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌72小时，并用二氯甲烷(100ml)稀释。加入水(150ml)，并将水层通过加入2M盐酸酸化至pH为3。分层并将有机相用水(2次，100ml)洗，并经硫酸镁干燥。将有机溶液真空浓缩，并将残余物用热的乙酸乙酯研磨，得到顺-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.2g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+371制备66顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯酰胺盐酸盐 将顺-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.1g，14.6mmol，见制备65)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，并冷却至0℃。向混合物中通入氮气净化，并将氯化氢气体通入到混合物中10分钟得到饱和的溶液。将反应混合物于4℃搅拌3小时，并然后真空浓缩。将残余物与二氯甲烷共沸(2次)，并用乙醚研磨，过滤分离所得的物质，并用乙醚洗，得到白色固体的顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯酰胺盐酸盐(4.21g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+249
制备67顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.68g，5.85mmol)加入到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-4-甲基-苯酰胺盐酸盐(2g，7.02mmol)(见制备66)、2-氯-5-氟烟酸(1.03g，5.85mmol，见制备41)、1-羟基苯并三唑水合物(0.95g，7.02mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml，26.3mmol)的二氯甲烷(50ml)的溶液中，并在氮气下于室温搅拌该混合物16小时。加入另外的1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)，并将混合物再搅拌2小时。将反应混合物在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。分层，并将水层用二氯甲烷(2次)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得物质用乙酸异丙酯重结晶，得到白色固体的顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(1.3g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+406制备68顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(245mg，3.9mmol)加入到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-5-甲基-苯酰胺盐酸盐(1g，3.5mmol，见制备62)、1-羟基苯并三唑水合物(492mg，3.7mmol)、2-氯-5-氟烟酸(0.65g，3.7mmol，见制备41)和三乙胺(0.96ml，8.75mmol)的N，N-二甲基酰胺(20ml)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分层并将有机层经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(1g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+406制备69顺-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 将3-甲基水杨酸(2.74g，18mmol)加入到顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.28g，20mmol，见制备42-b)、1-羟基苯并三唑水合物(3.19g，24mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.97g，26mmol)和二异丙基乙胺(3.87g，30mmol)的二氯甲烷(45ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌40小时，并在二氯甲烷和水(75ml)之间分配。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将所获得的物质过滤分离，得到顺-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.14g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+349制备70顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-3-甲基-苯酰胺盐酸盐 将顺-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.14g，3.3mmol，见制备69)悬浮于二氯甲烷(17ml)中，并冷却至0℃。将氯化氢气体通入到混合物中20分钟，并将混合物温热至室温，并搅拌16小时。将氯化氢再通入到混合物中15分钟，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将甲醇加入到反应混合物中，并真空浓缩溶剂，得到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-3-甲基-苯酰胺盐酸盐(0.96g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+249
制备71顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺 将1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.81g，4.24mmol)加入到顺-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-3-甲基-苯酰胺盐酸盐(0.96g，3.4mmol，见制备70)、1-羟基苯并三唑水合物(459mg，3.4mmol)、2-氯-5-氟烟酸(497mg，2.8mmol，见制备41)和二异丙基胺(2.2ml，12.7mmol)的二氯甲烷(20ml)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分层并将有机层用10％的柠檬酸洗，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到顺-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰基氨基)-环己基]-烟酰胺(0.71g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+406制备722-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸乙酯 将2-氯-5-氟烟酸乙酯(5.09g，25mmol，参见J.Med.Chem.，1993，36(18)267-88)和3，4-二氯苯酚(6.11g，37.5mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷中，并向溶液中通入氩气。加入无水碳酸铯(12.21g，37.5mmol)，并将混合物加热回流17小时。将反应混合物在水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之间分配。将水层通过加入2M盐酸酸化至pH为3并分层。将水层用乙酸乙酯(2次，100ml)萃取，并将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到红色油状物。将分离出来的物质重新溶于乙酸乙酯中，并用5％碳酸钾溶液(2次，200ml)、0.5M氢氧化钠溶液(2次，200ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)洗。经硫酸镁干燥有机相，并真空浓缩。将残余物通过使用乙酸乙酯的戊烷溶液作为洗脱剂(4∶96)的硅胶色谱法纯化，得到无色油状的2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸乙酯，其静置结晶(4.95g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+352制备732-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸 将2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸乙酯(4.9g，14.8mmol，见制备72)溶于四氢呋喃(50ml)中。加入水(27ml)和氢氧化锂(1.56g，37.1mmol)，并将混合物剧烈搅拌7小时。将反应混合物通过加入2M盐酸酸化至pH为5，并将混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。将水层通过加入2M盐酸酸化至pH为3并分层。将水相用乙酸乙酯(2次，50ml)萃取，并将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到白色固体的2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸(4.4g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+348制备742-(3，5-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酸乙酯 按照制备72中所描述的方法，由2-氯-5-氟烟酸乙酯和3，5-二氟苯酚制备得到23％产率的目标化合物。
LCMS(电喷雾)m/z[M+Na]+371
制备752-(3，5-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酸 将2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-氟-烟酸乙酯(0.68g，2.25mmol，见制备74)溶于四氢呋喃(8ml)中。加入水(4.5ml)和氢氧化锂(239mg，5.7mmol)，并将混合物剧烈搅拌7小时。将反应混合物通过加入2M盐酸酸化至pH为5，并将混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。将水层通过加入2M盐酸酸化至pH为3并分层。将水相用乙酸乙酯(2次，25ml)萃取，并将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到白色固体的2-(3，5-二氟-苯氧基)-5-氟-烟酸(0.57g)。
LCMS(电喷雾)m/z[M-H]-268制备76乙酸3-环丁氧基-苯基酯 在氮气下在0℃将乙酸3-羟基-苯基酯(1ml，9mmol)与环丁醇(0.58g，8mmol)、三苯基膦(2.1g，8mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.57ml，8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液混合。将混合物温热至室温，并搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，将残余物通过使用乙酸乙酯的戊烷溶液作为洗脱剂(梯度为0∶100至15∶85)的硅胶色谱法纯化，得到乙酸3-环丁氧基-苯基酯(340mg)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+207制备773-环丁氧基-苯酚
将乙酸3-环丁氧基-苯基酯(340mg，1.65mmol)溶于甲醇(6ml)中，并加入1M氢氧化钠溶液(2ml，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，并然后用2M盐酸酸化。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到3-环丁氧基-苯酚(300mg)。
LCMS(电喷雾)m/z[M+H]+165烟酰胺衍生物的体外活性式(1)烟酰胺衍生物的PDE4抑制活性通过化合物对PDE4介导的cAMP到AMP的水解的抑制能力来确定(并见参考文献1)。将氚标记的cAMP用PDE4培养。培养后，所生成的放射标记的AMP可结合硅酸钇(ytriumsilicate)SPA念珠。随后这些SPA念珠产生光亮，其可通过闪烁计数法定量化。PDE4抑制剂的加入抑制了由cAMP形成AMP，并且计数减少。可将PDE4抑制剂的IC50定义为与只有PDE4(没有抑制剂)的对照孔相比，导致计数50％减少的化合物的浓度。
式(1)烟酰胺衍生物的抗炎性能可通过它们对由人外周血液单核细胞释放TNFα的抑制能力来表示(并见参考文献2)。从健康的志愿者中采集静脉血，并通过Histopaque(Ficoll)缓冲器经离心分离纯化单核细胞。通过加入脂多糖来刺激由这些细胞产生TNFα。在LPS存在下培养18小时后，将细胞上清液取去，并通过ELISA来确定上清液中TNFα的浓度。加入PDE4抑制剂减少TNFα产生的量。确定IC50，其等于与LPS刺激的对照孔相比，得到生成TNFα的50％抑制作用的化合物浓度。
所有的实施例都通过上述的测定法进行测试，并发现具有小于300nM的IC50(TNFα筛选)。并且对于大多数的被测化合物，已发现它们甚至具有小于100nM的IC50(TNFα筛选)。
为了解释说明的目的，下表表示本发明的一些代表性的实施例的确切的IC50(TNFα筛选)
参考文献1.Thompson JW，Teraski WL，Epstein PM，Strada SJ.，″Assay ofnucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of theisoenzyme″，Advances in cyclic nucleotides research，edited by Brooker G，Greengard P，Robinson GA.Raven Press，New York 1979，10，p.69-92。
2.Yoshimura T，Kurita C，Nagao T，Usami E，Nakao T，Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F，Tanaka H，Nagai H.，″Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production bylipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells″，Gen.Pharmacol.，1997，29(4)，p.6权利要求
1.通式(1)的化合物 其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-、-S-或-NH-，R3选自下列基团(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选地被1-3个选自下列基团的取代基所取代卤素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和-C(＝O)NH2，Z选自部分式(1.9)-(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-COOH、-(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子、卤素、氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，X为-O-，R3选自(a)任选地被1-3个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)硫代烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基)、羟基、-O-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷氧基，或(b)与下面结构(1.1)至(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)至(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和C(＝O)NH2，Z选自部分式(1.9)-(1.11)以及(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、氰基、-C(＝O)NH2、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基和羟基(C1-C4)烷基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5选自(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子、卤素和甲基，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，并且Y代表部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢原子和卤素，X为-O-，R3选自(a)任选地被1或2个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基和(C1-C4)硫代烷基或(b)与下面结构(1.1)、(1.3)或(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)、(1.3)或(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被一至三个取代基所取代，每个取代基独立地选自羟基、羧酸、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基，Z选自部分式(1.9)至(1.11)和(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基，每个任选被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代羧酸(-COOH)、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-COOH、(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或(b)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基、苯基、萘基、杂芳基或(C3-C8)环烷基，其中所述苯基、萘基、杂芳基和(C3-C8)环烷基每个任选地被1-3个取代基所取代，每个取代基独立地选自羧酸(-COOH)、C(＝O)O(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基和羟基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素和(C1-C3)烷基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5是苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选被羟基所取代，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)任选被(C1-C3)烷基取代的(C3-C8)环烷基，b)苯基或含有1-3个独立地选自 N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，或c)任选被羟基、或苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被选自卤素和(C1-C3)烷基中的一个取代基所取代，Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基和杂环每个任选地被羟基、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子和卤素，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被(C1-C4)硫代烷基所取代的苯基，并且其还任选地被1个选自卤素和(C1-C3)烷基的取代基所取代，Y为部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基或含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环所取代的(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢原子或氟，并且R2为氢原子，X为-O-，R3选自(a)任选地被1或2个取代基所取代的苯基，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁氧基和甲硫基，或(b)与下面结构(1.1)、(1.3)或(1.4)之一相符合的二环基团 其中符号″*″代表每个部分式(1.1)、(1.3)或(1.4)与式(1)的其余部分的相连点，Y选自部分式(1.5)至(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.5)至(1.8)与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5为在环上被羟基取代的苄基，Z选自部分式(1.9)至(1.11)和(1.15) 其中符号″*″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分Y的相连点，并且″**″代表每个部分式(1.9)至(1.11)和(1.15)与式(1)的其余部分R4的相连点，或者可选择地Y-Z一起代表式(1.16)基团 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，并且R4选自(a)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自羧酸、-C(＝O)-O-甲基、氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基和羟基，或(b)任选被羟基所取代的萘基，(c)任选被羟基或-C(＝O)O甲基所取代的吡啶基，(d)任选被选自下列基团的取代基所取代的(C3-C8)环烷基羟基、-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-C(＝O)-O-(C1-C4)烷基，(e)任选被1或2个独立地选自下列基团的取代基所取代的(C1-C6)烷基羟基、羧酸、-C(＝O)O甲基、-C(＝O)O乙基、(C3-C8)环烷基和苯基，其中所述苯基任选地被1或2个取代基所取代，每个取代基独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基和羟基，或若合适，它们可药用盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物、多晶型物、同位素变化和其代谢产物，条件是1)当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，Y为部分式(1.5)或(1.8) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，并且其中R5为任选被羟基取代的苄基，并且Z为-C(＝O)-，那么R4不能为a)未取代的(C3-C8)环烷基，b)任选被羟基、氟、氯、甲基、异丙基或甲氧基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基，c)任选被羟基取代的吡啶基，或d)任选被羟基、或苯基取代的(C1-C6)烷基，其中苯基任选被羟基、氟、氯、甲基或甲氧基所取代，2)并且当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，并且Y-Z代表部分式(1.16) 其中符号″*″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表部分式(1.16)与式(1)的其余部分-R4的相连点，那么R4不能为a)(C3-C8)环烷基或b)任选被苯基所取代的(C1-C6)烷基，其中苯基任选地被羟基、氟、氯、甲基和甲氧基所取代，3)并且当下列情况时R1选自氢原子和氟，R2为氢原子，X为-O-，R3为在所述苯基-3或-4位上被-S-甲基取代的苯基，并且其还任选地被选自氟、氯、甲基和乙基中的一个取代基所取代，并且Y为部分式(1.6) 其中符号″*″代表每个部分式与式(1)的其余部分-NH-的相连点，并且″**″代表每个部分式与式(1)的其余部分Z的相连点，Z为-C(＝O)-，那么R4不能为任选被羟基取代的(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1的化合物
6.根据权利要求1的化合物
7.一种制备权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐或其衍生形式的方法，其中Z代表部分式(1.9)-(1.15)的基团，其特征在于所述方法包括使下式的化合物 其中R1、R2、X、R3和Y如权利要求1中所定义的，与其中Z代表部分式(1.11)、(1.12)或(1.14)基团的相应的R4-磺酰氯衍生物，或与其中Z代表部分式(1.9)、(1.13)或(1.15)基团的相应的R4-羧酸衍生物，或与Z代表部分式(1.10)基团的羰基二咪唑反应的步骤。
8.一种制备权利要求1所述的式(1)化合物或其可药用盐或其衍生形式的方法，其中Y-Z一起代表部分式(1.16)的基团，其特征在于所述方法包括使下式的化合物与具有R4取代基的胺反应的步骤 其中R1、R2、X和R3如权利要求1中所定义的。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐或其衍生形式，以及通常药学上无毒的赋形剂和/或添加剂。
10.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物用作药物。
11.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物在治疗其中涉及PDE4同工酶的疾病、病症、症状中的用途。
12.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物在治疗炎性、呼吸性、过敏性疾病、病症、症状以及治疗创伤中的用途。
13.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物在治疗选自下列疾病、病症、症状中的用途●任何类型、病因学或发病机理的哮喘，具体地讲哮喘选自特应性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特异反应性的支气管IgE-介导的哮喘，支气管哮喘，原发性哮喘，特发性气喘，病理生理的紊乱所引起的内源性哮喘、环境因素引起的外源性哮喘、未知或隐性原因的原发性哮喘、非特应性哮喘，支气管炎性气喘，肺气肿性气喘，运动诱发哮喘，变应原诱发哮喘，冷空气诱发哮喘，职业性哮喘，细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘，非变应性哮喘，初期哮喘和喘鸣婴儿哮喘；●慢性或急性支气管狭窄，慢性支气管炎，小气道阻塞以及肺气肿；●任何类型、病因学或发病机理的梗阻性或炎性气道疾病，具体地讲梗阻性或炎性气道疾病选自慢性嗜酸性肺炎，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，COPD包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难，COPD的特征在于是不可逆的，进行性气道阻塞，成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)和由其它药物治疗所引起的气道高反应性的恶化；●任何类型、病因学或发病机理的肺尘症，具体地讲肺尘症选自矾土肺或铁矾土矿工病，碳末沉着症或矿工哮喘，石棉沉着病或汽管装配工气喘，石末沉着病或石末肺，吸入来自于驼鸟羽毛的粉尘所引起的驼鸟毛尘肺，由吸入铁颗粒所引起的肺铁末沉着症，硅肺病或磨工病，绵纤维吸入性肺炎或棉尘性气喘和滑石肺尘症；●任何类型、病因学或发病机理的支气管炎，具体地讲支气管炎选自急性支气管炎，急性喉气管支气管炎，花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎，格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，传染性哮喘性支气管炎，增生性支气管炎，葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；●任何类型、病因学或发病机理的支气管扩张，具体地讲支气管扩张选自圆柱状支气管扩张，囊状支气管扩张，梭形支气管扩张症，细支气管扩张，囊状支气管扩张，干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张；●任何类型、病因学或发病机理的花粉症或常年性变应性鼻炎或鼻窦炎，具体地讲鼻窦炎选自化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性(鼻)窦炎和筛骨、额部、上颌骨或蝶窦炎；●任何类型、病因学或发病机理的类风湿性关节炎，具体地讲类风湿性关节炎选自急性关节炎，急性痛风性关节炎，慢性炎性关节炎，变性关节炎，感染性关节炎，莱姆关节炎，增生性关节炎，银屑病关节炎和脊椎关节炎；●痛风以及发热和炎症有关的疼痛；●任何类型、病因学或发病机理的嗜曙红细胞相关的疾病，具体地讲嗜曙红细胞相关的疾病选自嗜曙红细胞增多，肺嗜酸细胞增多性浸润，吕弗勒氏综合征，慢性嗜酸性肺炎，热带性肺嗜酸细胞浸润症，支气管肺曲霉病，曲霉肿，含肉芽肿的嗜酸性细胞，丘-施二氏综合征或丘-施二氏综合征，结节性多动脉炎(PAN)和系统性坏死性血管炎；●特应性皮炎，变应性皮炎，接触性皮炎或变应性或特应性湿疹；●任何类型、病因学或发病机理的荨麻疹，具体地讲荨麻疹选自免疫介导的荨麻疹，补体介导的荨麻疹，导致荨麻疹的物质-诱导的荨麻疹，物理因素诱导荨麻疹，精神紧张引起的荨麻疹，特发性荨麻疹，急性荨麻疹，慢性荨麻疹，血管性水肿，胆碱能性荨麻疹，常染色体显性形式或所需形式的寒冷性荨麻疹，接触性荨麻疹，巨大荨麻疹和丘疹性荨麻疹；●任何类型、病因学或发病机理的结膜炎，具体地讲结膜炎选自光化性结膜炎，急性卡他性结膜炎，急性流行性结膜炎，变应性结膜炎，异位性结膜炎，慢性卡他性结膜炎，化脓性结膜炎和春季结膜炎；●任何类型、病因学或发病机理的眼色素层炎，具体地讲眼色素层炎选自全部或部分的色素层的炎症，前色素层炎，虹膜炎，睫状体炎，虹膜睫状体炎，肉芽肿性色素层炎，非肉芽肿性色素层炎，晶状体抗原性色素层炎，后色素层葡萄膜炎，脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；●银屑病；●任何类型、病因学或发病机理的多发性硬化，具体地讲多发性硬化选自初期进行性多发性硬化症和复发性弛张多发性硬化症；●任何类型、病因学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，具体地讲自身免疫/炎性疾病选自自身免疫血液病症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫血，特发性血小板减少性紫癜，系统性红斑狼疮，多软骨炎，硬皮病，韦格纳肉芽肿病，皮肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，渗出性多形红斑，自发性啖性腹泄，自身免疫炎性肠病，溃疡性结肠炎，内分泌性眼病，格雷夫斯病，伯克氏肉样瘤，牙槽炎，慢性超敏感性肺炎，原发性胆汁性肝硬变，青少年糖尿病或I型糖尿病，干燥性角膜结膜炎，流行性角膜结膜炎，弥漫性间质性肺纤维化或间隙肺纤维化，特发性肺纤维变性，囊性纤维化病，具有或没有肾病综合征的肾小球性肾炎，急性肾小球肾炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病，炎性/血脯氨酸过多皮肤病，良性家族天疱疮，红斑性天疱疮，落叶性天疱疮，和寻常型天疱疮；●器官的移植后同种异体移植排斥的预防；●任何类型、病因学或发病机理的炎性肠病(IBD)，具体地讲炎性肠病选自胶原性结肠炎，息肉状结肠炎，透壁性结肠炎，溃疡性结肠炎和克隆氏病(CD)；●任何类型、病因学或发病机理的感染性休克，具体地讲感染性休克选自肾衰竭，急性肾衰竭，恶病质，疟疾性恶病质，垂体性恶病质，尿毒症性恶病质，心源性恶液质，肾上腺性恶病质或阿狄森氏综合征，被人免疫缺陷症病毒(HIV)所感染而引起的癌血症和恶病质；●肝损伤；●任何类型、病因学或发病机理的动脉高压，包括原发肺动脉高压/特发性高血压，肺动脉高压继发性充血性心力衰竭，肺动脉高压继发性肺慢性阻塞性疾病，肺静脉高血压，肺动脉高血压和缺氧诱导的肺动脉高压；●骨丢失疾病，原发性骨质疏松和继发性骨质疏松症；●任何类型、病因学或发病机理的中枢神经系统障碍，具体地讲中枢神经系统障碍选自抑郁，阿尔茨海默病，帕金森病，学习和记忆缺陷，迟发性运动障碍，药物依赖性，脑动脉硬化性痴呆和伴随有杭廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏变性、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；●感染，特别是被病毒感染，其中该病毒增加宿主中的TNF-α的产生，或其中该病毒对它们宿主中的TNF-α的上调敏感，使得它们的复制或其它重要的活性受到不利地影响，包括选自下列的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒和疱疹病毒包括带状疱疹和单纯疱疹；●酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对宿主中的由TNF-α的上调或诱导TNF-α产生的敏感，如真菌性脑膜炎，特别是当与选择用于治疗全身性酵母和真菌感染的其它药物结合给药时，包括但不限于多粘霉素，如多粘霉素B，咪唑，如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及两性霉素如两性霉素B和脂质体两性霉素B；●缺血-再灌注损伤、缺血性心脏病、自身免疫糖尿病、视黄醛自身免疫、慢性淋巴细胞性白血病、HIV感染、红斑狼疮、肾和输尿管疾病、泌尿生殖器和胃肠疾病和前列腺疾病；●人或动物体内的瘢痕形成的减少，如急性创伤愈合中的瘢痕形成，和●牛皮癣、其它皮肤病学和美容用途，包括消炎剂、皮肤软化剂、皮肤弹性和增加湿度的性能。
14.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物在制备具有PDE4抑制活性的药物中的用途。
15.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其衍生形式或其组合物在制备用于治疗炎性、呼吸性、过敏性疾病、病症、症状以及治疗创伤的药物中的用途。
16.权利要求1中所定义的式(1)化合物或其可药用盐、其溶剂合物或其组合物在制备用于治疗选自权利要求13中所描述的疾病、病症、症状的药物中的用途。
17.一种用具有PDE4抑制剂治疗的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括以有效量的权利要求1中所定义的式(1)化合物、或其可药用盐、衍生形式或组合物来治疗所述哺乳动物。
18.根据权利要求17的方法，其中治疗的所述疾病、病症或症状选自权利要求13中所描述的组。
全文摘要
本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物以及这些衍生物的制备方法、用于其制备的中间体、包含其的组合物以及其用途。根据本发明的烟酰胺衍生物为磷酸二酯酶－4抑制剂并可用于多种疾病、紊乱以及病症，特别是炎性、过敏性、呼吸性疾病、紊乱以及病症，还包括创伤的治疗。
文档编号A61P37/00GK1652782SQ03808186
公开日2005年8月10日 申请日期2003年2月3日 优先权日2002年2月11日
发明者西蒙·贝利, 伊丽莎白·C·L·高蒂尔, 艾伦·J·亨德森, 托马斯·V·马吉, 安东尼·马法特, 约翰·P·马赛厄斯, 戴尔·G·麦克劳德, 桑德拉·M·莫纳汉, 布兰达·L·C·斯坦曼 申请人:美国辉瑞有限公司