烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用，其中烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体，特征参数如下：晶系为三斜晶系；空间群为P-1；晶胞参数为α＝76.489(1),β＝84.199(1),γ＝61.952(1)；晶胞体积为晶胞内不对称单位数Z＝2。本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，生物利用度显著，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【专利说明】烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和 应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物 晶体及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 烟酰胺类衍生物（aptinib)，分子式C25H27N 504S，化学名称为N-[4-(l-氰基环戊 基）苯基]-2-(4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典 型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝 癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的制备 方法及应用。
[0003] 众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明 显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，对固体药物的疗效研 究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的问题是如何如何研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的 疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的 甲磺酸盐溶剂化物晶体，为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体，特征参数如下：
[0006] 晶系：二斜晶系；
[0007] 空间群：P-1 ;
[0008] 晶胞参数：a=8. 9.118(2)A，..1513(2)A, (:=.19. 5111 (.1)Α, α = 76. 489 (1), β = 84. 199 (1), y = 61. 952 (1)；
[0009] 晶胞体积：￥=1414. 91 (5) ft
[0010] 晶胞内不对称单位数Z = 2。
[0011] 在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体中，其XRPD图谱在2Θ = 10.865、12.663、14. 021、14. 502、15. 758、16. 298、18. 021、18. 72、19. 479、19. 961、20. 922、 21. 818、23. 279、23. 639、24. 955、25. 598、25. 92、26. 477、26. 735、27. 96、28. 32、29. 379、 30. 042、31. 799、32. 302、32. 998处具有衍射峰，其中2 Θ值的误差范围为〇. 2。
[0012] 在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体中，其XRPD图谱如附图1所示。
[0013] 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤：将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下 缓慢加入6ml异丙醇，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化 物晶体。
[0014] 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤：将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下 缓慢加入6ml丙酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物 晶体。
[0015] 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤：将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下 缓慢加入6ml 丁酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物 晶体。
[0016] 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤：将700mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在17ml的二甲基甲酰胺中，室温 下缓慢加入80ml 丁酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化 物晶体。
[0017] 本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在治疗晚期非小 细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
[0018] 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体具有良好的高温稳定性、 高湿稳定性和光照稳定性，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用， 生物利用度显著，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要 的意义。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的XRPD图谱；
[0020] 图2为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体单晶分子立体结 构投影图；
[0021] 图3为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体单晶晶胞堆积图；
[0022] 图4为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体高温稳定性测试 的XRro图谱
[0023] 图5为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体高湿稳定性测试 的XRPD图谱；
[0024] 图6为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体光照稳定性测试 的XRH)图谱。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0026] 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体，分子结构下：
[0027]
【权利要求】
1. 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体，其特征在于，为甲磺酸盐二甲基甲酰胺 溶剂化物晶体，特征参数如下： 晶系:二斜晶系； 空间群：p-l ; 晶胞参数：a=8.9?8(2)A, b=9,4513(2)A, C=i9-5111(4)A, α = 76. 489 (1), β = 84. 199 (1), γ = 61. 952 (1)； 晶胞体积：￥=1414. 91(5) 晶胞内不对称单位数Ζ = 2。
2. 如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体，其特征在于， 其 XRPD 图谱在 2 Θ = 10. 865、12. 663、14. 021、14. 502、15. 758、16. 298、18.021、18.72、 19. 479、19. 961、20. 922、21. 818、23. 279、23. 639、24. 955、25. 598、25. 92、26. 477、26. 735、 27. 96、28· 32、29· 379、30· 042、31· 799、32· 302、32· 998 处具有衍射峰，其中 2 Θ 值的误差范 围为0. 2。
3. 如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体，其特征在于，其 XRPD图谱如附图1所示。
4. 制备如权利要求1、2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于，包括以下步骤： 将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下缓慢加入 6ml异丙醇，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。
5. 制备如权利要求1、2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于，包括以下步骤： 将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下缓慢加入 6ml丙酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。
6. 制备如权利要求1、2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于，包括以下步骤： 将90mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室温下缓慢加入 6ml 丁酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。
7. 制备如权利要求1、2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于，包括以下步骤： 将700mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在17ml的二甲基甲酰胺中，室温下缓慢加入 80ml 丁酮，密封放置72小时，所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。
8. 如权利要求1、2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在治疗晚期非 小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104086484SQ201410323393
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月8日 优先权日:2014年7月8日
【发明者】于迎渌, 陈金瑶, 弋东旭 申请人:上海宣创生物科技有限公司