专利名称：嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统病变中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统病变，特别是多发性神经病、轴突变性(neuritide)和肌病中的用途，以及嘧啶核苷酸在刺激神经再生中的用途。
背景技术：
神经系统病变是创伤学中排第一的事件，但也可在炎性疾病、代谢疾病、内分泌疾病、血管疾病及中毒性疾病中伴随发生。
科学家们认为，轴突对于外周神经的效能来说很重要，原因在于轴突似乎对于补给物质及信息的转运和传导很重要。
在神经系统病变含有神经通路截断时，轴突开始在损伤区域长芽，并可观察到自我修复系统在神经中形成，从而导致神经的再生，例如在多发性神经病中即是如此。
根据经验，可在修复系统中识别出三个时期。
1.创伤后1～2天的潜伏期。
轴突在损伤部位变质。发生断裂。表面组织的髓磷脂也参与此过程，并约在8天内分解。
2.从第2天到第12天的再生期。
在被截断的神经区的近端及远端残端，施万细胞自我分裂。新的轴突长出芽并蓄积蛋白、脂质及RNA。Bungner氏带试图重建截断丝片间的连接。新轴突沿此迁移。
3.从第12天到第90天的成熟期。
由于髓鞘形成，新神经丝变厚。新的细胞结构得以形成。
为了使这种修复系统可运转，需要某些物质如胞苷和尿苷作为能量的供应者。核酸是神经再生的基础。神经细胞摄入核苷并将其转化成核苷酸。核苷酸进入轴突，后者明确地参与再生过程。因而胞苷及尿苷影响神经细胞结构组分的新的合成(J.Cervos-Navarro，rzte Zeitung，1992，No.13l，p.2)。
在多发性神经病患者的临床研究中，胞苷和尿苷混合物的外用可使多发性神经病的典型症状得到缓解。
一项对Wistar大鼠的研究证明了尿苷单磷酸(UMP)和胞苷单磷酸(CMP)的活性成分组合制剂在创伤病变的外周神经的再生方面的良好效果。
在此系列试验中，给一组受试动物施用UMP，另一组施用CMP，还有一组施用UMP和CMP的混合物。只有施用了UMP和CMP混合物的活性组合制剂组在延展的髓鞘区基底上表现出丝状区的扩大。对神经丝进行结构分析证明UMP/CMP组中清楚地发生了平均丝状区的扩大，这是髓鞘和轴突区扩大的结果。
仅单独施用UMP或CMP物质的受试动物未显示出相似的结果(B.Wattig等，Zeitschrift für klinische Medizin，1991，46，1371-1373)。
发明内容
本发明的目的是提供生理学上可良好接受的物质，其可用于治疗外周神经系统的病变及刺激神经的再生。
此目的由独立权利要求1的技术教导得以达成。可由从属权利要求、说明书及实施例显而易见本发明进一步的优点、特征及细节。
本发明人惊奇地发现，就治疗外周神经系统病变和刺激神经再生来说，不必使用至少两种嘧啶核苷酸的活性组合制剂，而只需使用其中的单个物质就可以表现出优异的效果。
上述所提到的动物试验研究的结果认为UMP及CMP单个物质不能分别有效地治疗外周神经系统的病变及刺激神经的再生。与此不同，可以证明在此适应症中UMP及CMP显示出很好的效果。因此，本发明涉及单个嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统病变和/或刺激神经再生中的用途。外周神经系统病变的实例可以是多发性神经病、轴突变性及肌病。
优选的适应症是脊柱退行性疾病、糖尿病性多发性神经病、滥用酒精后的多发性神经病、其他中毒性多发性神经病、面部神经轻瘫、面部神经痛、多发性硬化症、根轴突变性(root neuritides)、颈神经根综合征、肩臂综合征、坐骨神经痛、腰痛、肋间神经痛、三叉神经痛及带状疱疹。
嘧啶核苷酸优选合适的尿苷-5’-单磷酸、尿苷-5’-二磷酸、尿苷-5’-三磷酸、胞苷-5’-单磷酸、胞苷-5’-二磷酸或胞苷-5’-三磷酸。根据本发明的用途，这些尿苷磷酸和胞苷磷酸中特别适合的是UMP和CMP，其中UMP比CMP更为优选。
施用嘧啶核苷酸的日剂量为1～100mg，优选5～50mg，更优选7～40mg，最优选10～35mg。
嘧啶核苷酸的另一用途是制备药物组合物，该药物组合物适用于治疗外周神经系统的病变和/或刺激神经的再生。
此类药物组合物除了包含嘧啶核苷酸外，还可分别包含常用的固体或液体基质、稀释剂或溶剂和常用的药用辅料。该药物组合物可以用已知的方式制备，根据所需应用类型，嘧啶核苷酸的活性成分浓度为1～100mg，优选5～50mg，更优选7～40mg，最优选10～35mg。
适合采用以下方式施用本发明的嘧啶核苷酸及本发明的药物组合物静脉内、腹腔内、肌肉内、皮下、直肠、阴道、经皮、局部、真皮内、肠内、口服、胃内、皮内、鼻内、颊内、透皮、舌下或其他方式。
优选的药物组合物以适合于口服的施用剂型存在。这些剂型是例如片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、溶液、分散剂、悬浮剂、包埋剂(deposits)或吸入溶液。
例如可将嘧啶核苷酸与已知的辅料混合获得适当的片剂，所述辅料如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等惰性稀释剂，如玉米淀粉或海藻酸等崩解剂，如淀粉、明胶等粘合剂，如硬脂酸镁或滑石等润滑剂，和/或羧基聚亚甲烯、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯乙酸酯等为达到储存效果的试剂。片剂也可包括数层。
相应地，可以用诸如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖等片剂包衣中常用的试剂将制备成类似片剂的片芯进行包衣，从而制成包衣片。因此，包衣也可有数层，其中辅料可使用上述片剂所用的辅料。
含本发明活性成分的溶液或悬浮液还可包含诸如甜味剂、环己基氨基磺酸盐或糖之类的增味剂以及诸如香精或橙提取物之类的芳香剂。另外，它们还可包含诸如羧甲基纤维素钠之类的悬浮辅料或对羟基苯甲酸酯之类的防腐剂。也可制备含活性成分的胶囊剂，例如可通过将活性成分与诸如乳糖或山梨醇之类的惰性载体混合，然后将其装入明胶胶囊中来制备。
例如，优选组合物可包含例如二水柠檬酸钠、无水柠檬酸、硬脂酸镁、高分散的二氧化硅、甘露醇、明胶，如果需要还包含着色剂。
也可制备适当的栓剂，例如可通过将活性成分与诸如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物之类的基质分别混合来制备。
当然也可考虑肠胃外制剂，如注射剂或输液。将嘧啶核苷酸溶于生理盐水中的注射液特别适合于肠胃外使用。
制备各种制剂的方法及各种不同的使用方法对于本领域内的技术人员来说是已知的，详细情况可参见例如“Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton PA”。
具体实施例方式
实施例下面以尿苷-5’-单磷酸(UMP)和腰痛适应症为例说明嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统的病变及刺激神经的再生中的效果。
将80位20～63岁的女性及男性患者随机分成2组，一组用UMP治疗，另一组用安慰剂治疗。
治疗持续4天，只要症状缓解到不需要进一步治疗的程度，即可提前终止治疗。
将19.349mg UMP(相当于质量为12.834mg的尿苷)溶于250ml生理盐水的注射液中，在30分钟期间内注入手臂的静脉内，每日一次。对照组仅注射不含活性成分的250ml生理盐水。
表1
在多个实施方案中，本发明的白蛋白融合蛋白具有与治疗性蛋白质的治疗活性和/或生物活性相对应的治疗活性和/或生物活性，所述治疗性蛋白质对应于表1相应行所列白蛋白融合蛋白的治疗性蛋白质部分(参见例如表1<p>
表II证明，UMP组患者的疼痛减轻状况明显优于安慰剂组。在随后三天中，可观察到UMP组患者的疼痛减轻状况的差值、每日疼痛持续时间的差值、以及手指-地面间距离的差值(ΔUMP)慢慢地接近安慰剂组患者的相应差值(Δ安慰剂)，但UMP组患者的上述测试参数绝对值总是低于安慰剂组的相应绝对值。
因此，所完成的临床研究确切证明了单独施用嘧啶核苷酸的药效，而且也证明了迄今科学文献中所持有的认为只有嘧啶核苷酸组合物才能获得适当效果的观点是不对的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)1.尿苷-5’-单磷酸或胞苷-5’-单磷酸在治疗外周神经系统病变和/或刺激神经再生中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于使用尿苷-5’-单磷酸。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的外周神经系统病变为多发性神经病、轴突变性和/或肌病。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述的多发性神经病、轴突变性和/或肌病为脊柱退行性疾病、糖尿病性多发性神经病、滥用酒精后的多发性神经病、其他中毒性多发性神经病、面部神经轻瘫、面部神经痛、多发性硬化症、根轴突变性、颈神经根综合征、肩臂综合征、坐骨神经痛、腰痛、肋间神经痛、三叉神经痛和/或带状疱疹。
5.上述任一项权利要求所述的用途，其中施用所述尿苷-5’-单磷酸或胞苷-5’-单磷酸的日剂量为1～100mg，优选5～50mg，最优选7～40mg。
6.尿苷-5’-单磷酸或胞苷-5’-单磷酸在制备治疗外周神经系统病变和/或刺激神经再生的药物组合物中的用途。
7.药物组合物，该药物组合物含有作为药学活性成分的尿苷-5’-单磷酸或胞苷-5’-单磷酸，和选择性地含有生理学上可接受载体、辅料和/或稀释剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中单剂量药物组合物中的嘧啶核苷酸的含量为1～100mg，优选5～50mg，最优选7～40mg。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，该药物组合物适于口服或注射。
权利要求
1.嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统病变和/或刺激神经再生中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述外周神经系统病变为多发性神经病、轴突变性和/或肌病。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述的多发性神经病、轴突变性和/或肌病为脊柱退行性疾病、糖尿病性多发性神经病、滥用酒精后的多发性神经病、其他中毒性多发性神经病、面部神经轻瘫、面部神经痛、多发性硬化症、根轴突变性、颈神经根综合征、肩臂综合征、坐骨神经痛、腰痛、肋间神经痛、三叉神经痛和/或带状疱疹。
4.上述任一项权利要求所述的用途，其中所述的嘧啶核苷酸是尿苷-5’-单磷酸、尿苷-5’-二磷酸、尿苷-5’-三磷酸、胞苷-5’-单磷酸、胞苷-5’-二磷酸或胞苷-5’-三磷酸。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的嘧啶核苷酸为尿苷-5’-单磷酸。
6.上述任一项权利要求所述的用途，其中施用所述嘧啶核苷酸的日剂量为1～100mg，优选5～50mg，最优选7～40mg。
7.嘧啶核苷酸在制备治疗外周神经系统病变和/或刺激神经再生的药物组合物中的用途。
8.药物组合物，该药物组合物含有作为药学活性成分的嘧啶核苷酸，和选择性地含有生理学上可接受的载体、辅料和/或稀释剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中单剂量药物组合物中的嘧啶核苷酸的含量为1～100mg，优选5～50mg，最优选7～40mg。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，该药物组合物适于口服或注射。
全文摘要
本发明涉及嘧啶核苷酸在治疗外周神经系统病变尤其是多发性神经病、轴突变性(neuritides)和肌病中的用途，以及嘧啶核苷酸在刺激神经再生中的用途。
文档编号A61K31/70GK1646139SQ03808106
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月10日 优先权日2002年4月10日
发明者莫妮卡·赫丁-埃克瑞 申请人:特罗姆斯道夫医药两合有限公司