磺酰胺衍生物在治疗代射和神经系统疾病中的用途的制作方法

专利名称：：磺酰胺衍生物在治疗代射和神经系统疾病中的用途的制作方法磺酰胺衍生物在治疗代谢和神经系统疾病中的用途发明领域本发明一般地涉及新的治疗化合物和AXOR109激动剂及其制备方法和用途。发明背景糖尿病是对人健康不断增加的威胁。例如，在美国，目前估计约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病占糖尿病病例约90-95%，每年令约193,000美国人死亡。II型糖尿病是全部致死原因中的第七位诱因。在西方世界，目前II型糖尿病影响6%的成人人口，并预计全世界发生次数以每年6%增长。尽管存在可能易于引起特定个人发展为n型糖尿病的某些遗传特性，但目前发病率的增加后面的驱动力是增加的久坐的生活方式、膳食和目前盛行于发达国家的肥胖症。约80°/。患II型糖尿病的糖尿病患者明显超重。而且，不断增加数量的年轻人正在发展为该病。目前国际上公认II型糖尿病是21世纪对人健康的主要威胁之一。II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖性糖尿病，表现为不能适当调节血-葡萄糖水平。II型糖尿病的特征可能在于胰岛素分泌方面的缺陷或胰岛素抵抗。即，患有n型糖尿病的那些人具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抵抗指身体组织不能适当响应内生胰岛素。由于多种因素，包括遗传学、肥胖症、年龄增长和超长时间段具有高血糖，发展胰岛素抵抗。n型糖尿病，有时称着成熟的开始，可在任何年龄发生，但最普通地在成人期变得明显。然而，孩子们的n型糖尿病发病率正在上升。在糖尿病患者中，葡萄糖水平积累于血液和尿中，造成过量排尿、口渴、饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题如果不治疗，糖尿病可导致威胁生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏病。n型糖尿病目前按几种水平治疗。第一种水平的治疗是通过膳食和/或锻练，或者单独或与治疗剂结合。这类药剂可包括降低血液葡萄糖水平的胰岛素或药物。约49%11型糖尿病患者需要口服药物，约40%需要胰岛素注射或胰岛素注射与口服药物的组合，而10%的单独采用饮食和锻炼。目前的治疗包括胰岛素促分泌素，例如，增加来自胰腺P-细胞的胰岛素生成的磺酰尿；葡萄糖降低效应物，例如，减少来自肝的葡萄糖生成的曱福明；过氧化物酶体增殖剂-活化受体-y(PPAR-力的激活剂，例如，促进胰岛素作用的p塞唑烷二酮类；和干扰肠葡萄糖生成的a-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，目前可用的治疗仍有不足之处。例如，石黄酰尿和胰岛素注射可能涉及低血糖发作和体重增加。而且，患者往往随着时间的推移对磺酰尿不再响应。曱福明和a-葡萄糖苷酶抑制剂常常引起胃肠问题，而PPAR-y激动剂可能易于引起增加体重增加和浮肿。AXOR109,也称为TGR5、BG37、M-BAR或hGPCRI9,是一种胆汁酸G-蛋白偶合的受体，它最初表达于单核细胞和巨噬细胞、肺、脾和肠道中。为响应胆汁酸，AXOR109已经表现出引起在表达受体的细胞中cAMP的细胞内浓度的剂量依赖地升高。Maruyama,T.等，说oc/^附，所op/^.Cow附.298(2002)714-719。月旦汁酸和影响AXOR109的化合物也已经表现出增加来自主要的肠细胞的胰高血糖素样肽-l(GLP-l)的分泌。已经意味着，胆汁酸通过AXOR109增加细胞间cAMP水平介导GLP-1分泌。Katsuma,S.等，5z'oc/zemBZop/zwCowww".2005Apr1;329(1):386-90。GLP-1是分泌自内分泌L细胞的肽，并具有多种生理学作用，这些作用在过去二十年中已经于众多出版物中被描述。最近，许多研究已经集中于GLP-1在治疗病症和障碍方面的用途，例如，糖尿病、紧张、肥胖症、食名夂控制和饱满感、早老性痴呆、炎症和中枢神经系统疾病。参见，例如，Bojanowska,E.等，MedSc/.AfomY,2005，Aug11(8):RA271-8;Perry,T.等，C群」fe/7e/證紐，2005，July2(3):377-85;和Meier,J,J.等，Dz'a&fesMeto6.i仏ie化，2005,Mar-Apr;21(2);91-117。然而，由于给药困难和体内稳定性，肽在临床治疗中的用途严重受限。因此，直接^i拟GLP-l的作用或增加GLP-1分泌的小分子可用于治疗上述各种病症或障碍，即糖尿病。发明概述本发明确认AXOR109的激动剂，它可用于治疗表现出受GLP-1活性影响的多种病症和障碍。本发明的一方面是一种包含逸自以下的化合物或其盐或溶剂合物的药用组合物"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}旅嚷；2」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1，3-嚼唑-5-基)苯基]磺酰基}哌漆；1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(甲氧基)苯基]磺酰基}旅溱；力1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；5」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪；i-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；7」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草；<§」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-liZ-l，4-二氮杂罩；^1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂萆；，AT-曱基-丛[2-(甲基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；/"^-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-3-氟-1曱基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；W」从{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-N,4-二曱基-3，4-二氢-2H-l，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；"」从{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；7^)TV*'-1，2-乙二基双[TV"-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];"JTV-曱基-A42-(甲基{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；7(5」iV-(l-([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-8-喹^M黄酰胺；77」(2i，6A)-l，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌嗪；7S」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌嗪；79」(25)-1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌嗪；"」(2&65>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二甲基哌嗪；2"反式-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌嗪；2"1,3_二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2"1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2_环己基哌嗪；25」7^(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基>3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；2。A42-G[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-曱基-4-(甲氧基)27」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌溱二酮；2S」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌溱二酮；2"1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；3^1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)六氬-1//-1,4_二氮杂萆；3^)TV-甲基-iV-{2-[曱基({4-(甲氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基p黄酰基)氨基]乙基}-3，4_二(曱氧基)苯磺酰胺；3"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基哌溱；33」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗓；3"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌溱；35」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；36」4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；37」6-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；3"5-[(4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-哌溱基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚；3"1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3，5-三曱基哌嗪；1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二曱基哌嗪；1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4_二氮杂草；^),[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-^-曱基-3,4-二(曱氧基)恭璜酰胺；^),{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-1甲基-3-乙基_4-(曱氧基)苯磺酰胺；W」TV,iV'-1,2-丙二基双[W-甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺];^5」(27,55>1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二乙基哌溱；4》1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基哌嗪；47」(2&55>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基。底溱；4S」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二曱基-2_哌。秦酮；邦」1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1//-1，4-二氮杂萆；50」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二曱基哌。秦；5"1,4-二([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基》六氢-6H-l，4-二氮杂蕈-6-酮；52」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1，4-二氮杂萆；53」1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-1//-1，4-二氮杂草；5"(2凡66>1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基咪"秦；55」A/^'-2，3-丁二基双[iV-曱基-3,4-二(曱氧基)^黄酰胺];50AK1{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-W-丙基苯磺酰胺；57」AKH[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基>^-(2-甲基丙基)^s黄酰胺；5》iV-(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-AK环丁基曱基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；7V-((3巧-H[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；60AK(3^H-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-A^乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；6/」AK(3。-H[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；6",((35>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3，4-二(曱氧基)^t酰胺；6"甲磺酸4-[((2&55>4-{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；6力1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；6",(2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}《1，3-三曱基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；607V-[2-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基》^JO-l-曱基乙基]H基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌。秦；(55」(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌溱；69」8-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基-1-旅。秦基)石黄酰基]喹啉；7W(2&5Q-l-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌嗪；7^(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二曱基哌溱；72」(2&55)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基^底"秦；7"^-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-1甲基-3，4-二氢-2iZ-l,5-苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepin)-7-磺酰胺；7力7V,7V'-(2。-l，2-丙二基双[A^乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺];7》,{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-1曱基-3，4-二(曱氧基)^黄酰胺。本发明的另一方面是在治疗受AXOR109影响的病症或障碍的方法中给予本发明的药用组合物。本发明的另一方面是在治疗受GLP-1影响的病症或障碍的方法中给予本发明的药用组合物。本发明的另一方面包括选自以下的化合物或其盐或溶剂合物在制备用于治疗受AXOR109影响的疾病或障碍的药物中的用途^1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；2」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}派。秦；3」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；"1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}旅嗪；5,1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪；01-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-l/f-l,4-二氮杂草；"1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-l界1,4-二氮杂草；，1曱基-1[2-(甲基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)^f黄酰胺；77」^-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-3-氟-^-曱基_4_(曱氧基)笨碌酰胺；7"A42-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基》(曱基)氨基]乙基)-N,4-二曱基-3，4-二氢-2H-l，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；^,{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-石黄酰胺；7"7V,7V，-1,2-乙二基双[iV-甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺];7",曱基-A42-(曱基{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；70^-(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹#^黄酰胺；77」(2i,6i)-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌。秦；M」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；W」(25)-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌口秦；201,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌嗓；2"(2&65>1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌溱；2"反式-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；2"1,3-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；%」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌嗪；25」^-(1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1界氮杂草-3-基)-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；M」iV-[2-(([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3-曱基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；27」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-咪噪二酮；2S」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮；2》1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；30」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1//-1，4-二氮杂草；37」iV-曱基-TV-{2-[曱基({4-(曱氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基卜3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌嗪；3^1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}派。秦；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[4-(1,3-嗯唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}_2,6-顺式-二甲基-4_{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；3<5」4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-({4-(曱氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；57」6-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-旅溱基)磺酰基]-2i7-色烯-2-酮；3S」5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚；39」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3，5-三甲基哌嗪；1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二曱基旅。秦；W」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草；W」豕[2-({[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-AT-甲基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；4"7V-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-TV-曱基-3-乙基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；"」1，2-丙二基双[W-甲基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺];4》(2凡55>1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二乙基哌嗪；401,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-甲基哌嗪；47」(2&55>1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基嗛溱；#」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二曱基-2-派"秦酮；邦」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1//-1，4-二氮杂草；501,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二甲基哌。秦；57;1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1,4-二氮杂草-6-酮；5"1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1//-1，4-二氮杂草；5"1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6,6-二氟代六氢-1,4-二氮杂草；5"(2i,65>1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌嗪；55」A/"，7V'-2,3-丁二基双[丛曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];50^(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(甲氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；57」AK1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-他咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-(2-曱基丙基)笨璜酰胺；5S」AK1_{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-AK环丁基甲基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；59」AK(3巧-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-W-丙基苯磺酰胺；66^AK(3及)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-^-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；6"//-((35)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；62」iV-((35)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基>^-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；63」曱磺酸4-[((2&55)-4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基-1-旅。秦基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；M」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；6"丛{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}《1，3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；60,[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-曱基乙基]-iV-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；67」(2&55>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；6S」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)笨基]磺酰基}-2,5_二曱基哌溱；M」8-[((2&5S)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基-1-旅溱基)磺酰基]喹啉；70」(2&55>1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌。秦；7"(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2,5-二甲基旅。秦；7"(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；7",{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-1曱基-3,4-二氬-2//-1,5-苯并二氧杂环庚烯0^1120(110乂6卩^1)-7-磺酰胺；7刃iV，A^(25y1，2-丙二基双[TV-乙基-3，4-二(甲氧基)恭璜酰胺];7"^-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-^-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺。本发明的另一方面包括选自以下的化合物或其盐或溶剂合物在制备用于治疗受GLP-1影响的病症或障碍的药物中的用途1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌溱；"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1，3-嚼唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗓；3」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}_4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基}咪漆；力1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}。底。秦；》1-{[3，4_二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]哌嗪；"1-{[3，冬二(曱氧基)苯基]磺酰基}4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；7」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；S」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-li/-1,4-二氮杂草；"1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；^TV-曱基-iV-[2-(曱基([3-(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)^5黄酰胺；^iH2-[([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基X甲基)氨基]乙基卜3-氟-iV-曱基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；7"A42-K[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基)-N，4-二曱基一3，4-二氢-2H-l，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；"」TV-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-TV-曱基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；7"iV,7V'-1，2-乙二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];"」丛曱基-7\42-(曱基{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)^S黄酰胺；M」iV-(l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-8-喹啉磺酰胺；J7」(2凡6"-1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌嗪；/》1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；79」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌。秦；20」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基艰溱；"」(2&6^-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌嗪；22」反式-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；2"1,3-二{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2"1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基派、秦；Z5」AKH[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基〉六氢-l乐氮杂草-3-基)-3,4-二(曱氧基)苯石黄酰胺；2。7\42-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-甲基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；27J1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌溱二酮；2S」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌嗪二酮；29」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；36>」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基)磺酰基)六氢-lff-l，4-二氮杂草；3"7V-曱基-iH2-[曱基((4-(甲氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基卜3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌。秦；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}派唤；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[4-(1,3-嗯峻-5-基)苯基]磺酰基}派溱；3》1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基斗{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌溱；36」4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-({4-(曱氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌溱；37」6-[(4-{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-哌"秦基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；3S」5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)酚；_59」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3,5-三曱基哌嗪；W」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二曱基哌嗪；4"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4_二氮杂草；4",[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-TV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；^)1{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-1甲基-3-乙基_4-(甲氧基)苯磺酰胺；4"WW，-1,2-丙二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];45_;(2及,56>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二乙基哌嗪；"，1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基哌嗪；47」(2&55>1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二甲基-2-哌溱酮；^)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基六氢-1仏1,4-二氮杂草；5QH,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基哌。秦；57」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氬-6H-1，4-二氮杂萆-6-酮；52」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1界1,4-二氮杂草；53」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-1/7-1，4-二氮杂萆；5力(27，65>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌嗪；55」iV,7V'-2，3-丁二基双[l甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];5"AKl-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-7V-丙基苯磺酰胺；57」^-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(甲氧基)-AK2-曱基丙基)苯磺酰胺；5》,(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1(环丁基曱基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；"」iV-((37)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；(56^AK(3iH-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-仏乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；6"^-((35>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-7V-丙基笨磺酰胺；6",((35>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-l乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；W」甲磺酸4-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；6"1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}旅嗓；659A^2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基)-Aa3-三曱基-2-氧代-2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；6"iV-[2_({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-曱基乙基]-iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；67」(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；幼」(2&5》-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-4-([3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基哌嗪；仰」8-[((2&55>4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌溱基)磺酰基]喹啉；76>」(2&55)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基哌。秦；7"(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二曱基哌"秦；72」(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌溱；7刀iH2-[([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)(曱基)氨基]乙基卜iV-甲基-3,4-二氢-2/f-l，5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；74」iV,iV，-(25)-l,2-丙二基双[A^乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];7》^-{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-^-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺。本发明的另一方面包括选自以下的化合物或其盐或溶剂合物，其用于治疗"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌,；291-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌。秦；"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(甲氧基)笨基]磺酰基}哌嗪；《1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪；01-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基〉哌嗪；7」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磧酰基}六氢-lH-l，4-二氮杂草；S」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-l/M，4-二氮杂草；W1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草；7^1甲基-7\42-(曱基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)笨磺酰胺；n」AM2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基卜3-氟-7V-曱基_4-(甲氧基)苯磺酰胺；7"从{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-^4-二甲基-3,4-二氢-2&1，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；7",{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；W,A^tV'-1，2-乙二基双[1曱基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺];7",甲基-A42-(甲基{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)^t酰胺；MJAKl-U3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹啉磺酰胺；77J(2i,6i)-l，4-二([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基〉-2，6-二曱基膝溱；"」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基派溱；7%1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基旅溱；M」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌。秦；2"(2&65)-1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌。秦；2"反式-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌噪；2"1，3-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2力1,4-二{[3，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌溱；^5」毕(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基)-3,4-二(曱氧基)^f黄酰胺；26」^-[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-甲基-4-(曱氧基)p黄酰胺；27」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌嗪二酮；2》1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮；29」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基派嗪；30)1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1//-1,4-二氮杂蕈；3"iV-曱基-丛{2-[曱基({4-(曱氧基)-3[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酖基}-2，6-顺式-二曱基哌溱；33」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基4-{[3-(曱氧基)苯基p黄酰基)哌溱；5"1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[4-(1,3-嚼唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；35j1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}咪。秦；_5》4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基)磺酰基)哌口秦；37」6-[(4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-27/-色烯-2-酮；3》5-[(4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌唤基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚；59,1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3,5-三甲基哌溱；4(9」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，3-二曱基旅，秦；4"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草；W」A42-(([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)^tJ0乙基]-;V-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；43」^-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-从甲基-3-乙基_4_(甲氧基)笨碌酰胺；"」1,2-丙二基双[W-曱基-3，4-二(甲氧基)^f黄酰胺];^5」(2i，5Q-l，4-二([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2,5-二乙基哌嗪；^)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-甲基哌嗪；47J(2&55)-l,4-二([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基哌嗪；4》1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-2-哌嗪酮；1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基六氢-1,4-二氮杂草；5^1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基哌嗪；5"1，4-二([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉六氢-6H-l,4-二氮杂草-6-酮；5"1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1,4-二氮杂草；53_j1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-l界1,4-二氮杂草；5"(2凡65)-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌嗪；55JA/;7V，-2，3-丁二基双[7V-甲基-3，4-二(曱氧基)^^黄酰胺];5》AK1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-7V-丙基笨碌酰胺；57」AK1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-甲基丙基)笨璜酰胺；5S」AK1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-iV-(环丁基曱基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；59」AK(3勾-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；(50」JV-((3i)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-丛乙基-3,4-二(曱氧基)苯石黄酰胺；6"^-((36>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；<5"1((3^>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-7^乙基-3，4-二(甲氧基)苯石黄酰胺；曱磺酸4-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；"」1-{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}_4_{[3-乙基4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；6》,{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^，1,3-三曱基-2-氧代-2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；66」iV-[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-曱基乙基]-iV-曱基-3，4-二(曱氧基)^^黄酰胺；67」(2&55>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌溱；6S」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌溱；<^8-[((2&55)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基-1-哌嗪基)碌酰基]查啉；70」(2&5^S)-l-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基:HK[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌溱；77」(2&56>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2,5-二曱基哌溱；72」(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；7"从{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-3,4-二氬-2仏1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；7《A/;,-(25)-l,2-丙二基双[A^乙基-3,4-二(曱氧基)恭璜酰胺];7"^-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基卜^-曱基-3，4-二(曱氧基)M酰胺。本发明的另一方面包括选自以下的化合物或其盐或溶剂合物7」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗓；"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}旅參；3」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜4-[(2-氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪；"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；6」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-LfM，4-二氮杂草；7」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-1//-1,4-二氮杂草；S」TV-甲基-iV-[2-(曱基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；WiH2-[([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基X曱基)氨基]乙基卜3-氟-iV-曱基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；7Q;7V-(2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基)-N,4-二甲基-3,4-二氢-2H-l，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；7"7^{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-石黄酰胺；"」7V,，-1,2-乙二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];7"丛曱基-A42-(曱基([4-(甲氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；W」iV-(l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-8-喹糾酰胺；"」(2凡6/)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基咪溱；M」1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基旅。秦；7(25)-1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌。秦；/》1,4-二{3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基咪°秦；7^(2&65)-1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二甲基哌嗪；26^反式-1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；"」1,3-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；"」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌。秦；2"^-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；2"iV-[2-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-甲基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；2》1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌嗪二酮；26」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌漆二酮；201，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；2》1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1//-1,4-二氮杂草；29」TV-曱基-A^2-[甲基({4-(曱氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基卜3,4-二(曱氧基)^黄酰胺；3^1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基哌嗓；3"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；32」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(1，3-嚼唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；3"4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；3》6-[(4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-派唤基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；36」5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)酚；37」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3,5-三曱基哌嗪；3S」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-二曱基哌嗪；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基斗(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草；40」A42-(([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-W-甲基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；"」^-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-甲基-3-乙基_4-(曱氧基)苯磺酰胺；4"WTV'-1，2-丙二基双[TV-曱基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺];^)(2i，5Q-l,4-二([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二乙基p底溱；4"1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基派溱；45」(2&55>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基派嗪；"」1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二曱基-2-哌嗪酮；47^1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1//-1，4-二氮杂草；4S」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，2-二曱基哌。秦；#」1,4_二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-611-1,4-二氮杂草-6-酮；50」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1,4-二氮杂萆；5^1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6,6-二氟代六氢-1/M,4-二氮杂蕈；5"(2/,65)-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌嗪；5"WiV'-2,3-丁二基双[iV-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺];54」AK1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；55」AH1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(甲氧基)-AK2-曱基丙基)苯磺酰胺；5》AKl-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)-3-p比咯烷基)-AK环丁基曱基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；57」7V-((3i>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；5S」AK(3i)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；59」AK(35>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；60」1((35>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；6"曱磺酸4-[((2&5>5)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌。秦基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；6"1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌噪；(5"iV-(2-[([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基卜AU,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；(5"iV-[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基>1-曱基乙基]-iV-甲基_3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；65」(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；6"(2&5^-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5_二曱基哌。秦；67」8-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]查啉；6》(2&55>1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌溱；<5^)(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二曱基哌溱；70」(2&55)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌溱；7"丛{2-[{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-3,4-二氢-2if-l，5-苯并二氧杂环庚蜂-7-石黄酰胺；7刀^,'-(25)-1,2-丙二基双[丛乙基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺];7"AM2-[([3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基K2-丁烯-l-基)氨基]乙基卜iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺。本发明的另一方面是在治疗受AXOR109影响的病症或障碍的方法中给予本发明化合物。本发明的另一方面在治疗受GLP-1影响的病症或障碍的方法中给予本发明化合物。附图简述图1a和1b表示本发明的典型化合物对CD大鼠的GLP-1分泌的影响，图la和lb分别是包含于表2a和2b中的凝:据的图示。图2a、2b和2c表示本发明典型化合物对GK大鼠的葡萄糖、胰岛素和GLP-1分泌的作用。图2a、2b和2c分別是包含于表3a、3b和3c中的数据的图示。图3a和3b表示本发明典型化合物长期定量给予GK大鼠后的预防高血糖症、增加的胰岛素水平和增加的高血糖素水平的作用。图3a和3b分别是包含于表4a和4b中的数据的图示。图4a、4b、4c和4d表示本发明典型化合物对GK大鼠的葡萄糖耐受性的作用。图4a、4b、4c和4d分別是包含于表5a、5b、5c和5d中的数据的图示。优选实施方案的详述用本领域的那些技术人员已知并理解的术语描述本发明。为便于参考，定义下文的某些术语。然而，定义某些术语的事实不应^^皮理解为表示所定义的术语必须以某种与通常意义不同的方式被采用，或者，作为选择，表示不明确的任何术语是不确定的或不在普通和所接受的意义内被采用。而是，认为用于本文的所有术语描述本发明，以使普通技术人员能理解本发明的范围。用于本文的"本发明化合物"包括描述于本文各实施例中的所有化合物。本发明化合物可以不止一种形式结晶，一种称为同质多晶现象的特征，且这类多晶型("多晶型物")在本发明范围内。同质多晶现象一般可随温度、压力或二者的变化而发生。同质多晶也可得自结晶过程的改变。可通过本领域已知的各种物理特征，例如，x-射线衍射图、溶解度和熔点，区别多晶型物。描述于本文的某些化合物含有一个或多个手性中心，或可能作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括各立体异构体混合物及各经纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。还包括在本发明范围内的有本发明化合物的各异构体及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括用上式表示的那些化合物的各个异构体，它们作为与其异构体的混合物，其中一个或多个手性中心^ML良转(inverted)。典型地，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。包含于术语"药学上可接受的盐"的盐指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。典型的盐包括醋酸盐、恭晴酸盐、苯曱酸盐、石友酸氢盐、石克酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、iV-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(朴酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三碘季铵酚盐(triethiodide)、三曱铵和戊酸盐。其它盐(不是药学上可接受的)可用于本发明化合物的制备，应认为这些盐形成本发明的又一方面。用于本文的术语"溶剂合物"指由溶质(本发明中，本发明化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物(complex)。针对本发明目的的这类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适用溶剂的非限定实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选采用的溶剂是药学上可接受的溶剂。适宜的药学上可接受的溶剂的非限定性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选采用的溶剂是水。用于本文的术语"有效量"指例如，4吏组织、系统、动物或人产生研究者或临床医生所寻求的生物学或医学响应的药物或药剂的量。术语"治疗有效量"指与未接受这样的量的相应受治者相比，使疾病、障碍或副作用产生改善的治疗、治愈、预防或緩解，或者使疾病或障碍的发展速度下降的任何量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理学功能的量。针对治疗方面的用途，可作为原料化学品给予治疗有效量的本发明化合物及其盐和溶剂合物。此外，活性成分可作为一种药用组合物出现。用于本文的术语"治疗"指緩解特定病症，消除或减轻病症的症状，减慢或消除病况的发展，和预防或延緩受治者的病况的初发或先前患过病的受治者的病情的复发。本发明提供药用组合物，它包括有效量的本文所述的化合物或其盐或溶剂合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂或赋形剂在与制剂中的其它成分适配的意义上说，必须是可接受的，且对药用组合物的接受者无毒。根据本发明的另一方面，还提供药用制剂的制备方法，包括使本发明化合物或其盐或溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。治疗有效量的本发明化合物将取决于大量因素。例如，接受者的种族、年龄和体重，需要治疗的准确病情及其严重性，制剂的性质和给药途径都是需要考虑的因素。治疗有效量最终应取决于临床医师或兽医的判断。无论如何，对于治疗患有糖尿病和相关病症的人而言，本发明化合物的有效量一^:会介于每日0.01-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重。更通常地，有效量会介于每日0.1-10mg/kg体重。因此，对于70kg成年哺乳动物，每日的实际量通常会介于7-700mg。该量可每日以单一剂量给予或以每日多次(例如，2、3、4、5或更多次)亚剂量给予，但总的日剂量相同。可按照本发明化合物本身的有效量的比例确定其有效量的盐或溶剂合物。类似剂量应适于治疗本文涉及的其它病症。药物制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型。作为非限定性实例，根据要治疗的病况、给药途径和患者的年龄、体重和病况，这类单位可含有0.5mg-lg的本发明化合物。优选单位剂量制剂是含有日剂量或本文上述的亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。可经制药领域熟知的任何方法制备这类药物制剂。可经任何适当的途径，例如，经口(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或真皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径适当地给予药物制剂。可通过制药领域已知的任何方法，例如，通过使活性成分与载体或赋形剂混合，制备这类制剂。通过举例，而不打算限制本发明，对于认为本发明化合物有用的某些病症和障碍，某些途径会优于其它途径。例如，对于许多糖尿病治疗方案，优选口服给药。适于口服的药物制剂可呈不连续的单位，例如，胶嚢剂或片剂；散剂或粒剂；分别为含水或不含水液体的溶液剂或混悬剂；可食用水沫或泡沫；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，呈片剂或月交嚢剂形式的口服给药，活性药物组分可与经口的无毒的药学上可接受的惰性载体，例如，乙醇、甘油、水等合并。一般说来，通过将化合物粉碎成适用的细规格再与适当的药物载体，例如，可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇混合，制备散剂。也可出现矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。可通过制备粉末、液体或悬液混合物，再用明胶或某些其它适当的壳原料使其胶嚢化，制备胶嚢剂。在封装前，可向混合物加入助流剂和润滑剂，例如，胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或溶解剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以增加当摄取胶嚢时药物的有效性。而且，当希望或必须时，也可将适用的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适用的粘合剂的实例包括淀粉，明胶，天然糖，例如，葡萄糖或P-乳糖、玉米增甜剂，天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、并A甲基纤维素、聚乙二醇，蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括，例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄原"交等。例如，可通过制备粉末混合物、成粒或压块、加入润滑剂和崩解剂和压制成片来制备片剂。可通过使适当粉碎的化合物与如上述的稀释剂或底物(base)混合，制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂，例如，羧曱基纤维素、藻酸盐(aliginates)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂，例如，石蜡，吸收促进剂，例如，季盐和/或吸收剂例如，膨润土、白陶土或磷酸氢钙。可用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡胶(acadiamucilage)或纤维质或聚合物原料的溶液4吏4分末混合物湿润成粒，并强迫过篩。作为粒化的一个选择，粉末混合物可经制片机处理，结果形成不完整的碎成颗粒的小块。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，润滑颗粒以防止粘至成片模具上。然后将经润滑混合物压制成片剂。也可使本发明化合物与自由流动的惰性载体合并，再直接压制成片剂，而不经过成粒或结块步骤。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合原料的包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或不透明的保护包衣。可将染料加至这些包衣，以区别不同的单位剂量。经口流体，例如，溶液、糖浆和酏剂可制备成剂量单位形式，使给定量含有预定量的化合物。例如，可通过使化合物溶解于适当调味的水溶液来制备糖浆，而通过使用无毒的含酒精溶J;某制备酏剂。一般通过使化合物分散于无毒溶媒中，制备混悬剂。也可加入稳定剂和乳化剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂；矫味添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂，糖精或其它人工甜味剂；等等。如合适，口服剂量单位制剂可被微胶嚢化。例如，也可通过包衣或包埋微粒原料在聚合物、蜡等中，将制剂制备成延长或持续释放的剂型。也可以脂质体传递系统，例如，小单层嚢泡、大单层嚢泡和多层嚢泡，给予本发明化合物或其盐或溶剂合物。脂质体可形成自大量磷脂，例如，胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。也可采用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的单独载体，传递本发明化合物或其盐或溶剂合物。在本发明的一个实施方案中，经耙向药物传递系统给予本发明化合物或其盐或溶剂合物。该传递系统可优选用来靶向药物传递至较下游的胃肠道或结肠。这类药物传递系统包括共价连接的组合物、聚合物包衣的组合物、包埋于基质中的组合物、延时释^:组合物、氧化还原敏感的聚合物组合物、生物粘附组合物、微粒包衣组合物和渗透传递纟且合4勿。参见，仿J^口，Chourasia,M.K.等J"尸/z"rm/Vzm7WGcez^.5W.，6(1):33-66,2003并引用于本文，通过引用他们存又述的靶向药物传递系统的运用的内容结合于本文。适用的组合物包括含有多糖，例如，壳聚糖、果胶、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、瓜尔胶、菊粉、直链淀粉和槐豆胶的那些。参见，例如，Sinha，V.R.等，/"ter"afz'o"a//owma/o/P/zawzacew"",224,(2001)19-38。化合物也可与可溶聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基曱基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基-天冬酰胺酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯多熔素。而且，所述化合物可偶合成一类可生物降解的聚合物；例如，聚乳酸、聚e-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚l基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。本领域的那些技术人员会意识到，用这类组合物革巴向传递本发明化合物或其盐或溶剂合物至要治疗的受治者的下胃肠道。适合透皮给药的药物制剂可作为旨在与接受者表皮保持延长时间的紧密接触的离散贴剂存在。例如，正如一般地描述于i^amzace^ca/ie化^r/2，3(6),318(1986)中的那样，活性成分可从贴剂中经离子电渗传递，涉及这类传递系统的内容通过引用结合于本文。适于局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。为治疗眼或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，制剂可用作局部软膏剂或霜剂。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起被采用。作为选择，活性成分可与水包油霜剂基质或油包水基质一起被配制成霜剂。适于眼的局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中的活性成分^&溶解或悬浮于适当的载体，尤其是含水溶剂中。适于口腔的局部给药的药物制剂包括4走剂、l欠4t剂和漱口剂。适于鼻的给药，其中载体是固体的药物制剂包括粗制粉末剂，其粒径介于，例如，20-500微米。以抽吸，即从紧靠鼻子的粉末剂容器中经鼻通道高速吸入的方式给予粉末剂。其中的载体是液体的适于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的制剂包括活性成分的含水或含油溶液剂。适于经吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉剂或烟雾剂(mists)，它们可通过各种类型的计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂存在。适于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在。适于胃肠外给药的药物制剂包括含水和不含水无菌注射溶液剂，它可含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂和使制剂与意欲的接受者的血液等渗的溶质；和含水和不含水的无菌混悬液，它可包括助悬剂和增稠剂。制剂可呈单位-剂量或多剂量容器，例如，密封安瓿和小瓶，并可于冻干(冷冻干燥)条件下贮藏，只需要在使用前立即加入无菌液体载体例如，注射用水。可由无菌粉末剂、粒剂和片剂制备即时注射溶液剂和混悬剂。考虑到所讨论的制剂的类型，除以上特别介绍的成分外，制剂还可包括本领域的其它常》见试剂。例如，适于口服的制剂可包括矫味或着色剂。本发明化合物或其盐或溶剂合物和本发明的药用组合物可用于治疗受AXOR109和/或GLP-1影响的病症或障碍，包括，但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、饱满感、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、炎症、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、紧张性障碍和脑血管病。病症或障碍优选i型糖尿病、n型糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征。本发明化合物或其盐或溶剂合物可单独或与其它治疗剂一起使用。可共同或分别地给予本发明化合物和其它药学活性剂，当分别给予时，可同时或以任何顺序地相继给予。应选择本发明化合物和其它药学活性剂的量和相对的给药时间，以实现所希望的合并治疗作用。本发明化合物或其盐或溶剂合物与其它治疗剂的联合给药可通过下列联合给药进行组合(l)包含两种化合物的单一药用组合物；或者(2)各含有一种化合物的分开的药用组合物。作为选择，可以以相继方式分别给予组合药物，其中先给予一种治疗剂，再给予另外的第二种，反之亦然。这类相继的给药的时间间隔可接近或相隔较远。本发明化合物可用于治疗多种障碍和病症。因此，本发明化合物可与用来治疗这些障碍或病症的多种其它治疗剂一起^:用。如以上简单讨论的那样，目前的糖尿病治疗包括膳食、锻练、胰岛素、胰岛素促分泌素、葡萄糖降低效应剂、PPAR-Y激动剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂。本发明化合物可与这些或其它疗法结合，以治疗和/或预防糖尿病和相关的障碍和病症，包括但不限于，I和II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化(artheroscelrosis)、神经变性性疾病和其它适应证，例如，炎症和中风。例如，在II型糖尿病的治疗中，本发明化合物可与一种或多种药学活性剂，包括曱福明，磺酰脲，例如，格列本脲和格列吡。秦，瑞格列奈，那格列萘，p塞唑烷二酮，例如，罗格列酮和吡格列酉同，阿卡波糖，米格列醇，exanatide，普兰林肽和胰岛素组合。可用多种方法制备本发明化合物。下面提出示例性的通用合成方法，再用工作实施例制备本发明的特定化合物。在下述的所有实施例中，对敏感或反应性基团使用保护基，其中必须遵守合成化学的总原则。根据有机合成的标准方法运用保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)^"在合4^的保护差，JohnWiley&Sons,涉及保护基的内容通过引用结合到本文)。用本领域的那些技术人员易于明白的方法，在合成的方便步骤除去这些保护基。步骤及反应条件及其实施顺序的选择将与本发明化合物的制备相一致。本领域的那些技术人员会明白，本发明化合物是否存在立构中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，并不仅包括外消旋化合物，而且包括各对映异构体。当希望化合物作为单一对映异构体时，可通过分别为本领域所知的立体有择合成，通过最终产物或任何便利的中间体的拆分，或通过手性层析法获得单一的对映异构体。可通过本领域已知的任何适用的方法实现对最终产物、中间体或原料的拆分。参见，例如，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L,N.Mander的省—欢/A合參^ji谬^夢(Wiley-lnterscience,1994)，涉及立体化学的内容通过引用结合于本文。缩写词正如本文所用的那样，用于这些步骤、流程和实施例的符号和惯例与用于同时代的科学文献，例如，美国化学协会杂志C/owma/jmen'cawC7^w.C(3/5b".e(y)或生物4b学杂志(Jbwrmif/o/_Sz'o/ogz'c<3/C7zew/^o0中所用的那些相一致。尤其是，下列缩写词可用于各实施例及本说明书全文g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；(微升)；psi(磅每平方英寸);M(摩尔)；mM(毫摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mol(摩尔)；rt(室温)；h(小时)；TLC(薄层层析)；tR(保留时间)；TEA(三乙胺)；TFAA(三氟乙酸酐);CDC13(氖化氯仿)；Si02(二氧化硅)；EtOAc(乙酸乙酯)；mmol(毫摩尔)；min(分钟)；mp(熔点)；CH2C12(二氯甲烷);RP(反相)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氬吹喃)；CD30D(氘化甲醇);DMSO(二甲亚砜)；atm(大气)；CHC13(氯仿)；HC1(盐酸)；DMF(iV,7V-二曱基曱酰胺)；Ac(乙酰基)；Cs2C03(碳酸铯)；Me(曱基)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；MeOH(曱醇)；t-Bu(^又丁基)；PPTS(对曱^t酸吡咬输)；DME(1，1二曱氧基乙烷)；N2(氮气)ADDP(l，l'-(偶氮二羰基)二哌咬)；NMO(4-曱基吗啉iV"-氧化物)；DBAD(偶氮二羧酸二千酯)；9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬基)；CsF(氟化铯)；MsCl(曱磺酰氯)；KOAc(醋酸钾)；BOC(叔丁氧基羰基)；Ps(载于聚合物的)；DIEA(二异丙基乙胺);sat'd(饱和的)；DCC(U-二环己基碳-Ac(乙酰基)；DCM(二氯曱烷)；cone.(浓)；TPP(三苯膦)；-亚胺);CBz(卡氧基羰基)；DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)。除非另有说明，所有温度用。C(摄氏度)表达。除非另有说明，所有反应在惰性氛围、室温下进行。用VarianVXR-300、VarianUnity-300、VarianUnity-400仪器、Bruker400UltraShield分光计或GeneralElectricQE-300纪录^NMR谱。以每百万分之一(ppm，S单位)表示化学位移。峰裂图描述明显的多样性峰并被指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰),m(多重峰)或b(宽峰)。可通过下面描述的方法制备本发明化合物。下列步骤的顺序对本发明的实现并不重要，可根据本领域那些技术人员的知识以任何适当的顺序进行各步骤，实现该方法。可用下面描述的方法A-F制备本发明化合物，其中各JrJ6独立表示各种基团，包括，但不限于，烷基、取代烷基、支链烷基，环烷基，芳基、杂芳基或取代芳基；各Z独立表示各种基团，包括，但不限于，亚曱基、羰基、烷基化亚曱基、卤代亚曱基或稠合芳基；各Y独立表示无(r^O)或原子，例如，碳或氧；各X独立表示卣素，例如，碘、溴或氯；和各n独立表示O或整数，例如，1、2、3或4。方法A(自中间体A液相合成本发明化合物)流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>中间体A在方法A中，中间体A与磺酰氯、J3S02C1在溶剂，例如二氯曱烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶的溶剂或优选二氯甲烷中的三乙胺中混合。可加热反应，但优选在室温下混合。用类似程序或根据Lima等在MedC/2em.2002,10,3067-73中的方法制备中间体A。方法B(自二胺液相合成本发明化合物)流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在方法B中，使二胺与至少2当量的磺酰氯、J3S02C1，在溶剂例如二氯甲烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、氢化钠、吡啶中或优选二氯甲烷中的三乙胺中混合。可加热反应，但优选在室温下混合。方法C(自二胺液相合成本发明化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在方法C中，使脂族二胺与至少2当量的磺酰氯、J3S02C1,在溶剂例如二氯曱烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、氢化钠、吡啶中或者优选在二氯甲烷中的三乙胺中混合，形成双-磺酰胺产物。可加热反应，但优选在室温下混合。再用在溶剂，例如二氯曱烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中，或优选二氯曱烷中的三乙胺中的适当的酰基卣或卣代烷，例如，乙二酰二氯、3-氯代丙酰基氯或1，3-二溴丁烷，处理产物。可加热反应，但优选在室温下混合。方法D(自二胺液相合成本发明化合物)流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在方法D中，使环状二胺与二碳酸二(l，l-二曱基乙基)酯(BOC20)在溶剂，例如二氯曱烷中混合，形成Boc单保护的产物。可在室温下进行反应，但优选在0。C下混合。再使Boc胺与至少1当量磺酰氯、J3S02C1，在溶剂，例如二氯曱烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、氢化钠、吡啶中，或者优选吡啶和二氯甲烷中混合，形成石黄酰胺产物。优选在80。C下混合反应物。室温下，再用溶剂，例如二氯曱烷(DCM)中的三氟乙酸(TFA),优选DCM中的50%TFA处理，以除去Boc基。可加热反应，但优选在室温下混合。最后，再使胺与至少1当量的磺酰氯、J4S02C1，在溶剂，例如二氯曱烷与碱例如，二异丙基乙胺、三乙胺、氢化钠、吡啶中，或优选吡咬中混合，形成双-磺酰胺产物。优选于80。C下混合反应物。方法E(自A^V'-二磺酰基二胺液相合成本发明化合物)流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在方法E中，使脂族双-磺酰胺与至少2当量的烷基化剂J5X,在溶剂例如，乙腈、丙酮或DMSO与碱例如，碳酸钾、碳酸铯、氬化钠中，或者优选在乙腈中的碳酸钾中混合，形成烷基化的双-磺酰胺产物。可加热反应，但优选在室温下混合。方法F(自iV,iV，-二磺酰基二胺液相合成本发明化合物)*程8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在方法F中，使脂族双-磺酰胺与至少1当量烷基化试剂J6X，'在溶剂例如，乙腈、丙酮或DMSO与碱例如，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中，或者优选在乙腈中的^友酸钾中，形成烷基化双^黄酰胺产物。可加热反应，但优选在室温下混合。实施例下列实施例只为了说明，而不打算以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，各试剂可市售得到，或按照文献中所述的程序制备。对于未包括的制备，其特征数据报道于本章末的表l中。除非另有说明，采用反相高压液相层析法层析纯化最终产物。如需要，采用硅胶，在大气压力下层析纯化中间体。在适用容器中进行各反应，容器可包括聚丙烯或特氟隆(Teflon)管或深井盘或玻璃容器。中间体实施例1:甲磺酸5-(氯代磺酰基)-2-曱氧基苯基酯a).甲磺酸2-曱氧基苯基酯的制备向经冷却的(0。C)愈创木酚(5.05g,124.1mmol)和25mL二氯甲烷(DCM)溶液加入三乙胺(8.5mL,61.04mmol)和甲磺酰氯(4.72mL，61.04mmol)。搅拌2h后，经TLC显示反应完成。用饱和氯化铵和水稀释反应溶液，分离有机相，真空浓缩成油。经用乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶层析法纯化粗原料。得到呈透明油的所需要的产物(7.5g，91%得率)。iHNMR(DMSO-d6，400函z)S:7.31(1H，dq)，7.28(1H，dd),7.19(1H,dd)，6.97(1H,dq),3.82(s,3H)，3.32(3H,s).b).曱磺酸5-(氯代磺酰基)-2-曱氧基苯基酯的制备向经冷却的(隱10。C)氯磺酸(11.78mL，176.5mmol)和100mLDCM溶液中逐滴加入溶解于15mLDCM的曱磺酸2-甲氧基苯基酯(7.13g，35.3mmol)溶液。4.5h后，将反应加至冰，分离有才几相，经Na2S04干燥，过滤并真空浓缩成浅黄色油，经固化得到呈白色固体的产物(10.04g，95。/。得率).&NMR(DMSO画d6，400MHz)S:7.52(1H,dd)，7.42(1H，d),7.14(1H，d)，3.83(3H，s)，3.31(3H，s).实施例1:1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌溱(方法A,流程l).a).1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪的制备向3，4-二(曱氧基)苯石黄酰氯(4g，16.9mmol)的282mL二氯甲烷(DCM)溶液一次性加入哌。秦(2.91g，2当量)。LCMS表明反应在数分钟内完成。彻夜搅拌后，LCMS表示反应进程无变化。半真空下浓缩混合物。加入水，并通过加入1N盐酸(HC1)酸化该溶液。弃去有机层。用DCM洗涤含水层1次，再加入1N氬氧化钠(NaOH)咸化。用乙酸乙酯(6x40mL每次)萃取含水相。经硫酸镁(MgS04)干燥合并的有机相，过滤，浓缩并真空干燥。得到呈白色固体的最终产物，LCMS显示100%纯度(M+H=287.2)和NMR(3.19g,65%得率).&NMR(DMSO-d6，400固z)5:7.29(1H,dd),7.19(1H,d)，7.13(1H,d)，3.86(3H,s),3.83(3H，s),2.76(4H，brq),2.70(4H,brq).b).1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}旅。秦的制备在RobbinsFlex-ChemSystem96孑L2.5mL反应区(block)的单一孔中加入1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪(60pmol，500(jL,0.12MDCM溶液中)。先后加入三乙胺(1.5eq，12.5(jL)、3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯(1.1当量，500jiL,0.13MDCM溶液)。室温下，密封该区并彻夜旋转。15h后，过滤反应，真空过滤收集。用DCM(lx200pL)洗涤反应固体。真空浓缩粗反应混合物，使溶解于700pLDMSO中，用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例2:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-嗯唑-5-基)苯基]磺酰基}哌噢如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-(l,3-噁唑-5-基)恭晴酰氯外。实施例3:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-甲基-2-(甲氧基)苯磺酰氯外.实施例4:1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)^t酰氯被替代为3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯外。实施例5:1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为2-氯-6-曱基苯石黄酰氯外。实施例6:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}咪唤如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-(曱氧基)^^黄酰氯外。实施例7:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草a).1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1仏1,4-二氮杂草的制备如实施例la中所述制备该化合物，除哌嗪被替代为高哌溱外。得到呈透明、无色油的最终产物，经LCMS(M+H-301.4)和NMR(3.67g，72%得率)表示100%纯度。iHNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.35(1H,dd),7.20(1H,d),7.13(1H，d),3.84(3H，s),3.83(3H，s)，3.25(2H,dd),3.18(2H，dd)，2.73(2H，dd)，2.68(2H,dd)，1.63(1H，5重峰)。b).1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂罩的制备如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3,4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦被替代为如实施例7a中那样制备的1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉六氢-1，4_二氮杂草外。实施例8:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-1//~1，4-二氮杂草如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如实施例7a中那样制备的1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1，4_二氮杂萆和3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为2.3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6^黄酰氯外。实施例9:1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氬-1//-1，4-二氮杂草如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如实施例7a中那样制备的1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1,4-二氮杂草和3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为3.4-二(曱氧基)苯磺酰氯外。实施例10:iV-甲基-A42-(曱基([3-(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺a).7V-甲基-7V-[2-(曱基氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备如实施例1a中所述制备该化合物，除哌嗪被替代为7V^，-二曱基-l,2-乙二胺外。得到呈浅黄色油的最终产物，LCMS(M+H-298.2)和NMR(3.21g,66%得率)显示100°/。纯度。NMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.34(1H,dd),7.19(1H，d)，7.16(1H,d)，3.85(3H,s)，3.83(3H,s),2.97(2H,t),2.66(3H，s),2.58(2H，t),2.26(3H，s).b).iV-曱基-7V-[2-(曱基([3-(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)^黄酰胺的制备:如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如实施例10a中那样制备的TV-曱基-7V-[2-(曱基氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)^^黄酰胺和3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为3-(曱氧基)M酰氯外。实施例11:AA-(2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基}_3_氟-AL曱基_4_(曱氧基)苯碌酰胺如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如实施例10a中那样制备的7V-曱基-iV-[2-(曱基氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺外。实施例12:iV-甲基-A42-[([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基〗乙基)4-曱基-3，4-二氢-2H-l，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如实施例10a中那样制备的A^-曱基-A42-(曱基氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺和3-氟-4-(甲氧基)苯磺酰氯被替代为4-曱基-3,4-二氢-2//-1,4-氧氮杂萘-7-磺酰氯外。实施例13:iV-(2-[([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6^黄酰胺如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦被替代为如在实施例10a中那样制备的iV-甲基-A42-(甲基氨基)乙基]-3,4_二(甲氧基)苯磺酰胺和!3-氟-4-(甲氧基)苯磺酰氯被替代为2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯外。实施例14:iV,iV，-l，2-乙二基双[A^曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺]如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦被替代为如在实施例10a中那样制备的iV-甲基-A42-(曱基氨基)乙基]-3,4_二(曱氧基)苯磺酰胺和3-氟4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为3，4-二(甲氧基)苯磺酰氯外。实施例15:^-曱基-丛[2-(曱基{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺如实施例1中所述制备该化合物，除H[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪被替代为如在实施例10a中那样制备的iV-甲基-A42-(曱基氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺和3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-(曱氧基)^t酰氯外。实施例16:iV-(l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-8-喹#^璜酰胺a).(1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯的制备向3-吡咯烷基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5g,26.8mmol)的250mL二氯曱烷(DCM)溶液先后加入二异丙基乙胺(6.9g,53.6mmo1)、3，4誦二曱氧基磺酰氯(6.3g,26.8mmol)。室温下，3小时后，LCMS显示反应完成。彻夜搅拌后，LCMS显示反应进程不变。半真空浓缩混合物。加水并加入1NHC1酸化溶液。用1NHC1、々包和碳酸氬钠溶液和盐水洗涤有机层。用硫酸镁(MgS04)干燥有机层，过滤，浓缩并真空干燥。得到呈褐色固体的最终产物，LCMS(M+H=387.2)和NMR(7.99g,77°/。得率)显示96%纯度。&NMR(CDC13，400MHz)5:7.45(1H,dd)，7.28(1H，d)，6.97(1H,d)，4.5(1H,m)，4.17(1H,m)，3.96(3H，s),3.94(3H，s),3.35(2H，m),3.20(2H，m)，1.75(1H，m)，1.42(9H,s)。b).1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷酮胺(pyrrolidinamine)三氟乙酸的制备向(1-{[3，4_二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(7.99g,20.7mmol)中緩慢加入50。/。的三氟乙酸的二氯曱烷(50mL)溶液。室温下，20分钟后，LCMS显示反应完成。30min后，浓缩反应混合物，真空干燥。得到呈浅粉红色固体的最终产物，LCMS(M+H:287.2)和NMR(12.32g，由于残余的TFA过量)显示100°/。纯度。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:8.06(brH),7.39(1H，dd)，7.21(1H,brs),7.19(1H，s),3.86(3H,s),3.85(3H,s)，3.70(1H,m)，3.34(1H，ddt)，3.28(1H，dd),3.12(2H,m),2.04(1H,m),1.78(1H,m),1.26(2H，dd).c).1_{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹啉磺酰胺的制备如实施例1中所述制备该化合物，除1-{[3,4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦被替代为如在实施例16b中那样制备的1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷酮胺三氟乙酸盐，用额外当量的实施例1b中的三乙胺溶解该三氟乙酸盐和用8-喹啉磺酰氯替代3-氟-4-(曱氧基)^t酰氯外。实施例17:(2/,67)-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌嗪在4mL小瓶中，合并(2凡6及)-2，6-二曱基哌。秦盐酸盐(60jimol)和500pL吡啶。加入3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(2.5当量)。80。C下，密封小瓶，并摇晃。44h后，真空浓缩反应混合物，再使其经受先后加入3，4-二(曱氧基)苯磺酰氯、500fiL吡，定的反应条件。80。C下，密封小瓶，并摇晃6h。真空浓缩反应混合物，使溶解于700joLDMSO，用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例18:1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪如实施例17中所述制备该化合物，除(2及,6i)-2,6-二曱基派溱盐酸盐被替代为2，5-二曱基哌。秦外。实施例I9:(25>1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}_2-曱基哌嗪如实施例17中所述制备该化合物，除(2凡6i)-2,6-二甲基派，秦盐酸盐被替代为(25)-2-曱基哌。秦外。实施例20:1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基旅。秦如实施例17中所述制备该化合物，除(2i，6及)-2，6-二曱基哌。秦盐酸盐被替代为2，6-顺式-二曱基哌溱外。实施例21:(2&65>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌。秦如施例17中所述制备该化合物，除(2凡6i)-2,6-二甲基p/艮溱盐酸盐被替代为(2&6。-2,6-二曱基哌。秦外。实施例22:反式-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌噢在4mL小瓶中，合并反式-2,5-二曱基哌。秦(200pmol)和1000吡啶。加入3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(3当量)。80。C下，密封小瓶，并摇晃。21h后，真空浓缩反应混合物，使溶解于DMSO,用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例2!3:1,3-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮向2-咪唑烷酮(0.1g,1.16mmol)的DCM(10mL)溶液加入氲化钠(0.058g，2.32mmol)。氮气、室温下搅拌反应混合物10分钟，随后加入3,4-二曱氧基苯基磺酰氯(0.7g，3.0mmo1)。室温下彻夜撹拌后，在氮气下浓缩混合物。使粗产物溶解于DMSO(3mL)，过滤，用反相HPLC纯化。得到呈浅棕色固体的最终产物，LCMS显示100。/。纯度(0.2g，35.4%得率)。实施例24:1,4-二{[3，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基艰。秦在RobbinsFlex-ChemSystem96孑L的2.5mL反应区的单一孔中力口入2-环己基派溱(60(jmol，0.117M的DCM溶液)、3,4-二曱氧基苯基石黄酰氯(90(imol,0.067MDCM与10%三乙胺溶液)。室温下密封该区，并彻夜旋转。过滤反应，真空浓缩，使溶解于700(iLDMSO，并用反相HPLC纯化，得到最终产物(5.5mg，9.5(imol，15.8°/。得率)。实施例25:]\41-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例24中所述制备该化合物，除2-环己基哌溱被替代为六氢-1//-氮杂-3-胺外。实施例26:A^V'-l，2-乙二基双[3,4-二(曱氧基)^^酰胺]向1,2-乙二胺(1.0g，16.7mmol)的DCM(50mL)溶液加入三乙胺(4.5mL,33.3mmol)，随后加入DCM(20mL)中的3，4-二(甲氧基)^^黄酰氯(7.9g，33.3mmo1)。室温下彻夜搅拌所生成的溶液。向该溶液加入水(50mL)。有机层经硫酸镁(MgS04)干燥，过滤，浓缩并真空干燥。使粗产物溶解于DMSO(10mL)，过滤并用反相HPLC纯化。得到呈浅棕色固体的最终产物，LCMS显示100%纯度(3.0g，39°/。得率)。实施例27:1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮向来自实施例32的iV-[2-(U3+二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]_3-曱基-4-(曱氧基)苯磺酰胺(0.3g,0.65腿ol)的含10°/。三乙胺(10mL)的DCM溶液中逐滴加入乙二酰二氯(O.114mL，1.3mmol)。室温下彻夜搅拌所生成的溶液。向该溶液加入水(20mL)。有机层经硫酸4美(MgS04)干燥，过滤，浓缩并真空干燥。使粗产物溶解于DMSO(3mL)，过滤并用反相HPLC纯化。得到呈浅棕色固体的最终产物(0.020g,6%得率)。实施例28:1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-5//-1,4-二氮杂草-5-酮如实施例27中所述制备该化合物，除乙二酰二氯被替代为3-氯代丙酰氯外。实施例29:1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪如实施例24中所述制备该化合物，除2-环己基哌嗪被替代为2-曱基哌嚷外。实施例30:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1//-1，4-二氮杂草在RobbinsFlex-ChemSystem96孔中的2.5mL反应区的单一孔中加入如在实施例7中那样制备的1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂草(90pmol，1000|iL，0.09MDCM溶液)与10%三乙胺。加入4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯磺酰氯(300^L,0.3MDCM溶液)。室温下，密封该区，并彻夜旋转。15h后，过滤反应物，并真空过滤收集。用DCM(lx200(JL)洗涤反应固体。真空浓缩粗反应混合物，使溶解于700)iLDMSO，用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例31:iV-曱基-iV-(2-[曱基((4-(曱氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基卜3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺如实施例30中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1，4_二氮杂草被替代为曱基-A42-(曱基氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺外。实施例32:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌嗪a)3，5-顺式-二曱基-l-哌嗪羧酸1，l-二曱基乙基酯的制备0。C下，向2，6-顺式-二曱基派、秦(2.8g，24.56mmol)的DCM(45mL)溶液加入二碳酸二(l,l-二曱基乙基)酯(5.1g,25.37画o1)。经2.5小时，将所生成反应混合物从0。C搅拌到室温。向反应混合物加入碳酸氬钠溶液(5%水溶液，50mL)。再搅拌10分钟后，有机层经硫酸镁(MgS04)干燥，经BondEluteTM硅胶柱过滤，真空浓缩。得到呈白色固体的最终产物(3.5g，66.6。/。得率)(M+1-215.4),HNMR(CDC13，400固z)S:3.95(br2H)，2.80(br,2H)，2.35(br,2H)，7.19(1H,s),1.46(9H，s)，1.05(dd，6H，>/=6.3Hz)。b)4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3，5_顺式-二曱基-1-哌嗪羧酸l，l-二曱基乙基酯的制备向1，1-二曱基乙基-3，5-顺式-二曱基-1-哌嗪羧酸酯(1.45g，6.78mmol)的吡啶(60mL)溶液逐滴加入3,4-二(甲氧基)苯磺酰氯(1.43g，7.43mmol)的DCM(20mL)溶液。80。C下，彻夜搅拌后，真空浓缩反应混合物。经硅胶柱(乙酸乙酯/己烷,梯度)的层析法纯化粗产物，得到呈无色油的所希望的产物(3.8g,78.5%得率)。(M+l=415.4)，^NMR(CDC13,400MHz)5:7.27(dd1H),7.26(s,1H),6.93(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.93(s,3H)1.44(s,9H)，1.32(dd,6H，/=7.0Hz)。c)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌嗪三氟乙酸盐的制备在DCM的50%三氟乙酸中搅拌4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3,5-顺式-二甲基-1-哌溱羧酸l，l-二甲基乙基酯0.5h。再真空浓缩反应溶液，得到呈浅棕色固体的所希望的产物。(M+l=315.2)。d)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基哌。秦的制备在RobbinsFlex-ChemSystem96孑L中的2.5mL反应区的单一孔中加入1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,6-顺式-二曱基哌"秦三氟乙酸盐(60pmol，0.067M吡咬溶液)和3-氟-4-(曱氧基)^f黄酰氯(60^imo1,0.2M吡啶溶液)。80。C下，密封该区并彻夜旋转。过滤反应物，真空浓缩，4吏溶解于700|iLDMSO,并用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例33:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪如实施例32中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为3-(曱氧基)M酰氯外。实施例34:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(1,3-嗯唑-5-基)苯基]磺酰基}哌。秦如实施例32中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-(l,3-噁唑-5-基)苯磺酰氯外。实施例35:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪如实施例32中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为4-(甲氧基)苯磺酰氯外。实施例36:4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪。a)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3,5-顺式-二曱基哌嗪的制备0。C下，向2，6-顺式-二曱基哌溱(0.91g,7.98mmol)的DCM(10mL)溶液加入三乙胺(lmL)，随后经10分钟逐滴加入3，4-二(甲氧基)#^酰氯(1.72g,7.25mmol)的DCM(20mL)溶液。从0。C彻夜搅拌到室温后，加入水(30mL)。有机层经硫酸镁(MgS04)干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油的产物(2.25g,98°/。得率)。(M+1=315.2)，1HNMR(CDCI3，400MHz)S:7.37(dd1H，J=2.1Hz),7.26(s,1H),6.95(dd,1H，J=8.5Hz)，3.93(s，3H),3.92(s，3H)，3.62(br,2H)，3.00(br，2H),1.85(br,2H)，1.03(dd,6H,J=6.2Hz).b)4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)派。秦的制备在8mL试管中加入1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3,5-顺式-二曱基哌嗪(60(imol，0.067M吡啶溶液)和4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]笨璜酰氯(60(imol，0.2M吡啶溶液)。80。C下，密封试管并彻夜摇晃。过滤反应物，真空浓缩，使溶解于700pLDMSO并用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例37:6-[(4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基曙1-哌。秦基)磺酰基]-2//-色烯國2-酮如实施例42中所述制备该化合物，除4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯磺酰氯被替代为2-氧代-2//-色烯-6-磺酰氯外。实施例38:5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚a)甲磺酸5-[(-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)苯基酯的制备如实施例36中所述制备该化合物，除4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯磺酰氯被替代为曱磺酸5-(氯代磺酰基)-2-(曱氧基)苯基酯(中间体实施例1)外。1H,R(CDCI3,400MHz)5:7.62(dd1H，)，7.61(s,1H)，7.35(dd,1H),7.18(s,1H)，7.08(dd，1H),6.88(dd,1H,)，4.20(br，2H),3.99(s，3H)3.91(s，3H)，3.86(s,3H)，3.46(br,2H)，3.23(s,3H)，2.29(br，2H)，1.39(dd，6H).b)5-[(-4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚的制备100。C下，在密封的25mL试管中彻夜搅拌在5%KOH溶液(33%异丙醇中的水)(IOmL)中的曱磺酸5_[(_4_{[3,4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-哌嗪基>黄酰基]-2-(甲氧基)苯基酯(0.02g,0.035mmol)。用DCM(3X10mL)萃取反应混合物。有机层经硫酸镁(MgS04)千燥，过滤，浓缩并真空干燥。使粗产物溶解于DMSO(1.4mL)，过滤并用反相HPLC纯化。得到呈白色固体的最终产物。合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>实施例39:1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3，5-三曱基哌"秦a)A42-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]-7V-(2-羟基-1-甲基丙基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备使顺式-2,3-二曱基环氧乙烷0.5g(6.9mmol)溶解于2.06g(27.2mmol)1,2-丙二胺，并于100。C下在密封试管中彻夜搅拌。减压下除去过量l，2-丙二胺，得到粗产物(3-[(2-氨基丙基)氨基]-2-丁醇)1.01g(87o/o得率)。接着，使0.2g(1.37mmol)3-[(2-氨基丙基)氨基]-2-丁醇溶解于二氯曱烷。先后加入0.53g二异丙基乙胺、0.712g(3.01mmol)3，4-二(曱氧基)苯磺酰氯，彻夜搅拌混合物。蒸发溶剂，经Si02与二氯甲烷乙酸乙酯(100%:0%至50%:50%梯度)的层析法纯化产物，得到0.6g(80。/。得率)A42-(([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)丙基]-AK2-羟基-l-甲基丙基)-3，4-二(曱氧基)恭横酰胺。经NMR确定，产物含有少量乙酸乙酯。1H,R(400MHz,CDCI3+TFA):57.55-7.45(m,2H);7.40-7.30(m，2H),6.98-6.90(m,2H);3.96-3.92(m,12H);3.86-2.72(m'5H);1.16(m，3H);0.98(m，3H);0.77(m，3H).LCMS(M+H=547).b)1，4_二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}_2,3,5-三曱基哌嗪的制备0。C下，使0.144g(0.55mmol)三苯膦和0.111g(0.55mmol)偶氮二羧酸二异丙基酯溶解于3ml无水THF,并搅拌30min。逐滴加入2ml无水THF中的0.20g(0.37mmol)iV-[2-(([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉氨基)丙基]-AH2-羟基-l-曱基丙基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺，彻夜搅拌混合物。产物经Si02与二氯曱烷乙酸乙酯(100%:0%-50%:50%梯度)的层析法纯化。随后从曱醇中结晶，得到0.160g(83。/。得率)的(27，35>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3,5-三曱基哌嗪。产物是两种非对映异构体的混合物(4:6比率)。7.26-7.18(m,2H);6.94-6.86(m，2H);5.00-4.93(m，0.4H);4.52-4.44(m'0.4H);4.14-4.06(m，1H);3.96-3.88(m,12H);3.84-3.77(m，1H);3.63-3.57(m，0.6H);3.48-3.42(m，0.4H);3.34-3.28(m，0.4H);3.26-3.18(m,0.6H);3.10-3.04(m，0.6H);1.34-1.20(m，9H).LCMS(M+H-529).实施例40:1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,3-二曱基哌嗪a)A42-(([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-7V-(2-羟基-l-曱基丙基)-3,4-二(甲氧基)笨磺酰胺的制备根据实施例39a的程序得到该化合物，除1，2-丙二胺被替代为1，2-乙二胺外。7.47(d,d,1H);7.40(d，d,，1H);7.34(d,1H);7.26(d,1H);6.92(d，d，2H);5.97-5.92(m,1H);3.95-3.91(m,12H);3.68-3.55(m，2H);3.41-3.10(m,4H);1.20(d，J=6Hz，3H);0.81(d，3H).LCMS(M+H=533).b)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二曱基哌嗪的制备:根据实施例39b的程序，处理7\42-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-AK2-羟基-l-曱基丙基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺，得到标题化合物。(400MHz,CDCI3)57.34(d，d,2H);7.18(d,2H);6，92(d，J=8Hz,2H);3.95(s,6H);3.91(s，6H);3.66-3.58(m,2H);3.42-3.36(m,2H);3.24-3.17(m，2H);1.17(d，6H).LCMS(M+H-515).1HNMR(400MHz,CDCI3)57.41-7.30(m，2H);实施例41:1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；(方法A，流程l).a)3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰氯的制备在氮气氛围和无水条件下，使DMF-S03复合物(4.51g;29mmol)悬浮于二氯曱烷(20mL)。一次性加入2-甲氧基乙基苯(3.45g;25mmol),75。C下加热混合物2h，再冷却至室温过夜。用逐滴加入的草酰氯(15.0m1.2.0MDCM中；30mmol)处理溶液，再于65。C加热4h。緩慢加入50mL水猝灭反应。分配混合物，用水(2X50mL)洗涤有机相，经Na2S04干燥并真空浓缩，得到6.03g呈透明黄色油的3-乙基-4-曱氧基苯磺酰氯。经HPLC>99%纯度。LCMS([(M-CI)+OH-=215).1HNMR(DMSO-d6)S7.39(dd,1H),7.35(d,1H),6.84(d,1H),3.76(s，3H),2.53(q，2H),1.09(t，3H).b)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-曱氧基苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂罩的制备先后用DIEA(36mg;0.28mmo1)、3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰氯(43mg;0.18mmol)处理1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氬-1//-1,4-二氮杂萆(51mg;0.17mmol)的2mLDCM溶液。用氮气覆盖溶液，室温下彻夜搅拌。15h后，用DCM稀释反应物至10mL，各用5mLlMNaHS04、水和饱和NaHC03溶液洗涤一次。经Na2S04干燥有机相，真空浓缩，得到呈非晶形固体的74mg标题化合物。经HPLC的纯度为95%。LCMS(M+H=499).1H國R(DMSO-d6)57.57(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.31(dd，1H),7.15(d，1H)，7.10(d，1H)，7.09(d,1H)，3.82(m,13H),3.17(dd，4H),2.58(q，2H),1.74(m,2H),1.09(t,3H).实施例42:iV-p-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-7V-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺用3,4-二曱氧基^黄酰氯(262mg;1.11mmol)处理W-曱基乙二胺(40mg;0.54mmol)和D正A(235(iL;1.35mmol)的2mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，并于室温下彻夜搅拌。用DCM稀释所生成的溶液至10mL,各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到232mg呈白色无定形固体的标题化合物。经HPLC的纯度为98%。LCMS(M+H=475).1H國R(DMSO-d6)S7.56(t,1H)，7.33(dd,1H)，7.25(m，2H),7.10(m，3H),3.82(s,3H),3.81(s，3H),3.79(s'3H)，3.79(s，3H)，2.91(m，2H)，2.83(m,2H)，2.60(s,3H).实施例43:从{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-iV_曱基_3_乙基-4-(曱氧基)苯磺酰胺.用3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰氯(43mg;0.18mmol)(如实施例41a那样制备)处理如实施例10a那样制备的iV-曱基-A42-(曱基氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺(50mg;0.17mmol)和DIEA(46^L;0.26mmol)的2mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至10mL,并各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到78mg呈白色无定形固体的标题化合物。经HPLC的纯度为90%。LCMS(M+H=487).1HNMR(DMSO-d6)57.58(dd，1H),7.48(d，1H),7.33(dd，1H),7,17(d，1H)'7.14(d,1H)，7.13(d，1H),3.86(s,3H),3.83(s，3H)，3.61(s，3H),3.05(m，4H),2.66(s，3H),2.63(S，3H),2.60(q，2H),1.11(t,3H).实施例44:A^iV，-l,2-丙二基双[W-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺]a)A/",iV'-l，2-丙二基双[3，4-二(曱氧基)^^黄酰胺]的制备向1，2-二氨基丙烷(80mg;1.08mmol)的4mLDCM溶液先后加入DIEA(0.47mL;2.7mmo1)、3，4-二甲氧基苯磺酰氯(524mg;2.21mmol)。用氮气覆盖该溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至10mL,各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有冲M目经Na2S04干燥，真空浓缩，得到533mg呈白色无定形固体的iV,AT-l，2-丙二基双[3,4-二(甲氧基)恭f黄酰胺]。经HPLC的纯度为97%。LCMS(M+H=475).473[M-H]-.1HNMR(DMS0-d6)S7.46(t,1H),7.40(d,1H),7.28(dd,1H)'7.23(d,1H)，7.21(m,2H),7.04(m,2H),3.82(s,3H)，3.81(s，3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.08(m,1H)，2.62(m，1H)，2.43(m,1H),0.84(d，3H).b)W7V，-1，2-丙二基双[7V-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺]的制备先后用K2C03(86mg;0.63mmol)、碘代甲烷(61mg;0.43mmol)处理A/;7V'-l，2-丙二基双[3，4-二(曱氧基)^f黄酰胺](50mg;0.11mmol)的1.5mLCH3CN溶液。室温下，彻夜搅拌混合物，再短暂加热。用DCM稀释反应至10mL,并各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到47mg呈白色晶状固体的标题化合物。经HPLC的纯度为94%。LCMS(M+H=503).1HNMR(DMSO-d6)S7.36(dd,1H),7.32(dd，1H),7.19(d，1H)，7.16(d，1H),7.12(d，1H)，7.10(d,1H)，4.12(m,1H)，3.83(s，3H)，3.82(s,3H),3.81(s，3H),3.80(s,3H),3.09(m，1H)，2.64(s，3H)，2.59(s，3H),2.55(m,1H),0J5(d，3H).实施例45:(2凡55>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二乙基哌溱先后用DIEA(77jiL;0.44mmol)、3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(44mg;0.19mmol)处理悬浮于DCM(2mL)中的(2凡55>2,5_二乙基哌。秦盐酸盐(19mg;0.09mmol)混合物。用氮气覆盖所生成的溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至10mL，并各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到46mg粗产物。用CH3CN研磨样品，真空浓缩上清液，得到24mg标题化合物。经HPLC的纯度为99%。LCMS(M+H=543).1HNMR(DMSO-d6)S7.34(dd,2H),7.17(d,2H),7.08(d,2H),3.80(s,6H),3.78(s,6H)'3.71(m,2H),3.48(d,2H),3.01(dd,2H),1.30(m，2H)，1.00(m,2H)，0.58(t，6H).实施例46:1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基哌嗪如实施例45中所述制备该化合物，除(2凡55>2,5-二乙基哌溱盐酸盐被替代为2-乙基-5-甲基哌。秦盐酸盐夕卜，萃取后处理得到68mg充分纯的产物。经HPLC的纯度为91%。LCMS(M+H=529).1HNMR(DMSO-d6)S7.33(m，2H),7.16(m，2H),7.09(m,2H).4.01(bs，1H),3.79(m，12H),3.12(m,1H)，2.99(m,1H)，1.43(m，1H)，1.11(m,1H),0.67(d,3H),0.62(t,3H).实施例47:(2&5Q-l,4-二([3，4-二(甲氧基)苯基]磧酰基)-2，5-二曱基哌噪如实施例45中所述制备该化合物，除(2/，55)-2，5-二乙基哌。秦盐酸盐被替代为(2&5Q-2，5-二甲基哌溱氢溴化物外。通过该方法，萃取后处理得到41mg充分纯的产物。经HPLC的纯度为93°/。。LCMS(M+H=515).1HNMR(DMSO-d6)S7.24(dd,2H),7.07(d,2H),7.03(d,2H).3.82(s，6H),3.75(s,6H),3.37(q，2H),3.12(d，4H),1.12(d，6H).可由光学纯的氨基酸按下列方法制备该化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>TV-{[(U-二曱基乙基)氧基]羰}-L-丙氨酰-AH苯基曱基)-L-氨基丙酸曱基酯的制备先后用DIEA(1.04g;8.04mmol)、O-苯并三唑-l-基-7V，iV,iVVV-四曱基脲输六氟代磷酸盐(1.51g;3.98mmol)处理W-Boc-L-氨基丙酸(0.73g;3.86mmol)和7V-节基-L-氨基丙酸曱基酯盐酸盐(0.83g;3.61mmol)在50mLDCM中的混合物。用氮气覆盖所生成的溶液，室温下彻夜搅拌。用约200mLCH2Cb稀释反应，再各用100mL1MNaHS04、水和sat'dNaHC03洗涤。有机相经Na2S04千燥，真空浓缩。将粗样品溶于100mLEtOAc,并用3X25mL1MNaHS04洗涤。真空干燥并浓缩有机相，将样品置于硅胶上，经用2-30%CH2Cl2/EtOAc洗脱的40g硅胶层析纯化，得到混有苯并三唑的0.691g呈透明无色树脂的A4[(U-二甲基乙基)氧基]羰基卜L-丙氨酰-丛(苯基曱基)-L-氨基丙酸酯。经HPLC的纯度为87%。LCMS(M+H=365).1HNMR(DMS0-d6)57.35(m,4H)，7.25(m,1H),4.65(d,2H),4.34(m,1H),4.25(q，1H)，3.51(s,3H),1.32(s，9H),1.17(d,3H),1.10(d,3H).b)(3&65)-3，6-二甲基-l-(苯基甲基)-2，5-哌"秦二酮的制备用5mLTFA处理AM[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基卜L-丙氨酰-TV-(苯基甲基)-L-氨基丙酸酯(0.69g;</=1.89mmol)的15mLDCM溶液。室温下，搅拌溶液30min,再真空浓缩。将残余物两次溶于20mL曱醇，真空浓缩，得到透明树脂，将其溶于500mL曱醇。用DIEA处理溶液，直到施加于湿pH试纸，得到pH约为10,加入几块NaCN晶体。室温下彻夜搅拌反应，再真空浓缩。将残余物溶于75mLEtOAc，用3x25mL1MNaHS04、2x25mLsat'dNaHC03和1x25mL盐水洗涤溶液。用Na2S04干燥EtOAc，真空浓缩，得到呈透明无色树脂的0.303g(3S,6Q-3，6-二曱基-l-(苯基曱基)-2,5-派溱二酮。经HPLC的纯度为98%。LCMS(M+H=233).1HNMR(DMSO-d6)58.30(bs,1H),7.33(m，2H)，7.25(m,3H),4,92(d,1)，4.17(d，1H),3.95(m,1H),3.68(q,1H),1.36(d,3H),1.34(d,3H).c)(2&55)-2，5-二曱基-l-(苯基曱基)哌。秦的制备在氮气氛围和无水条件下，用硼烷-THF(8.5mL，1.0M;8.5mmol)处理10mLTHF中的(3S，65)-3，6-二曱基-l-(苯基曱基)-2,5-哌溱二酮(0.276g;1.19mmol)。回流加热溶液4h，再用额外的硼烷-THF(8.5mL，1.0M)处理，再加热3hrs。先后用约10mL曱醇、约0.5mL浓HC1小心猝灭反应。经猝灭的反应物被快速加热至70。C,再冷却，真空浓缩。将经浓缩样品溶于CH3CN,浓缩，得到白色固体，用乙醚研磨它。弃去上清液，真空干燥剩余的固体，得到呈白色固体的(2&55)-2，5-二曱基-l-(苯基曱基)哌嗪盐酸盐。经HPLC的纯度为92%。LCMS(M+H=205)。d)(2&56>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基-4-(苯基甲基)哌嗪的制备先后用DIEA(0.62g;4.8mmo1)、3,4-二曱氧基苯磺酰氯(0.31g;1.3mmol)处理(2&55)-2,5-二曱基-l-(苯基甲基)哌噢盐酸盐(<或1.19mmol)的20mLDCM悬液。用氮气覆盖所生成的溶液，室温下彻夜搅拌。用100mLCH2CI2稀释反应，并用3x50mL饱和NaHC03洗涤。有才几相经Na2S04干燥，真空浓缩。将并且产物施加于硅胶上，经用0-30%DCM/EtOAc洗脱的40g石圭胶柱层析纯化，得到呈透明无色树脂的384mg(2&56>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-4-(苯基甲基)哌口秦。经HPLC的纯度为99%。LCMS(M+H=405).1H國R(DMSO-d6)S7.34(dd，1H),7.21(m，5H)，7.18(d，1H),7.09(d，1H),3.95(d，1H)，3.90(bs,1H),3.82(s,3H)'3.78(s，3H)，3.52(dd,1),2,92(d，1H),2.77(dd，1H),2.35(dd,1H),2.09(s，1H),1.90(dd,1H)，1.05(d，3H)，0.97(d,3H).e)(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌嗪盐酸盐的制备在氮气氛围下，先后用1.00MHC1(0.93mL)、10。/。Pd/C(约20mg)处理(2&5Q-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2，5-二曱基-4-(苯基甲基)哌嗪(0.357g;0.88mmol)的20mL无水乙醇溶液。大气压下引入氢气，室温下，彻夜剧烈搅拌混合物。经Celite过滤反应物，真空浓缩滤液。将所生成的样品溶于无水乙醇中，浓缩除去所带有的水份，随后结晶产物，得到呈白色晶状固体的302mg(2&55)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪盐酸盐。经HPLC的纯度为100%。LCMS(M+H=315).1HNMR(DMSO-d6)S9.29(bs,0.5H),8.59(bs,0.5H)，7.43(dd,1H)'7.26(d,1H)，7.14(d,1H),4.24(m,1H)，3.85(m，1H)，3.83(s,3H)，3.82(s,3H),3.12(d，1H)，2.95(bs，1H),2,87(m，2H),1.20(d,3H)，1.09(d，3H).f)(2&55>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基旅，秦的制备先后用DIEA(25pL;0.14mmo1)、3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(15mg;0.063mmol)处理(2&55)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2,5-二甲基旅口秦盐酸盐(20mg;0.057mmol)的4mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应至10mL,用2x5mLlMNaHS04、1x5mL水和2x5mL饱和NaHC03水溶液洗涤。干燥有机相，真空浓缩，得到31mg粗产物。将样品置于硅胶上，经4g硅胶的层析纯化，用0-20。/。EtOAc/DCM洗脱，得到18mg呈白色晶状固体的标题化合物。经HPLC的纯度为100%,经手性SFC的98。/o对映异构体纯度。LCMS(M+H=515).1HNMR(DMSO-d6)87.24(dd,2H)，7.08(d,2H)，7.03(d，2H),3.82(s，6H),3.75(s,6H)，3.36(m,2H),3.12(d，4H)，1.12(d,6H).实施例48:1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二曱基-2-哌。秦酮a)iV-[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1,1-二曱基乙基]-3,4-二(曱氧基)糾酰胺的制备先后用D正A(0.40mL;2.27mmo1)、3,4-二(甲氧基)苯磺酰氯(0.44g;1.86mmol)处理2-甲基-l，2-丙二胺(0.080g;0.91mmol)的4mLDCM溶液。用氮气覆盖所生成的溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至10mL，并各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到呈白色无定形固体的454mgA42-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，1-二曱基乙基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺。经HPLC的纯度为95%。LCMS(M+H=489).1HNMRDMSO-d6)S7.41(t,1H)，7.31(dd,1H)，7.27(d,1H)，7.24(m，3H),7.06(d,1H),7.03(d,1H)，3.83(s,3H),3,80(s'3H),3.78(s，3H),3.75(s,3H),2.57(d，2H),0.98(s,6H).b)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-2-哌嗪酮的制备氮气下，先后用DIEA(54nL;0.31mmol)、氯代乙酰氯(9.2jiL;0.11mmol)处理7\42-({[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}氨基)-1,1-二曱基乙基]-3，4-二(曱氧基)苯碌酰胺(50mg;0.10mmol)的4mLDCM溶液。15h后，室温下，用额外的DIEA(40(iL)和氯代乙酰氯(10iiL)处理反应。72h后，室温下，用DCM稀释反应至10mL,各用5mL1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次，有机相经Na2S04干燥，真空浓缩。将所生成的粗产物施加于硅胶，经采用4g硅胶的柱层析法纯化，用20-80%EtOAc/己烷洗脱，得到呈浅褐色晶状固体的41mg标题化合物。经HPLC的纯度为100%。LCMS(M+H=529).1H,R(DMS0-d6)S7.51(m,1H),7.31(m,2H),7.13(m,1H),7.03(m，2H),4.07(s，2H)，3.87(s,2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H),3.76(s,3H)，3.73(s，3H)，1.36(s，6H).实施例4S>:1，4_二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1//-1,4-二氮杂草先后用K2C03(16mg;0.12mmol)、1,3-二溴代丙烷(11mg;0.05mmol)处理按照实施例44a中所述制备的7V，7V'-l,2-丙二基双[3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺](25mg;0.05mmol)的2mLCH3CN溶液。密封混合物，并于80。C加热。在原料消耗后，过滤混合物，真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的21mg标题化合物，经HPLC的纯度为98%。LCMS(M+H=515).1HNMR(DMSO陽d6)57.37(dd，1H),7.32(dd,1H)，7.18(m,2H)'7.09(m,2H),3.81(m,13H),3.63(m,1H),3.44(m,1H)，3.13(m,1H),2.86(m,1H)，2.78(m,1H)，1.54(m,2H)，0.97(d,3H).实施例50:1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基哌。秦a)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基-1，2,3,4-四氢吡。秦的制备在氮气氛围和无水条件下，用1M硼烷-THF(0.29mL;0.29mmol)处理1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二甲基-2-哌溱酮(50mg;0.10mmol)的THF悬液。65°C下加热混合物3天，再加入曱醇猝灭。真空浓缩混合物，再经4g硅胶的柱层析纯化，用0-20%EtOAc/DCM洗脱，得到26mg1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基-1,2，3，4-四氢吡。秦。经HPLC85%纯度。LCMS(M+H=513).b)1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二曱基哌嗪的制备大气压下，用10。/。Pd/C(10mg)处理1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，2-二曱基-l，2，3,4-四氬吡漆(26mg;0.05mmol)的10mL乙醇和2mLEtOAc溶液，随后引入氢气。剧烈搅拌混合物7h。混合物经Celite和0.2um过滤器过滤。真空浓缩滤液，从乙醇结晶产物，得到呈白色粉末的14mg标题化合物。经HPLC95。/o纯度。LCMS(M+H=515).1HNMR(DMSO-d6)S7.32(dd,1H)，7.27(dd，1H)，7.16(d,1H)，7.10(d，1H),7.07(m,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H)，3.80(s，3H)，3.73(s,3H)，3.55(m,2H)，2.97(m,2H),2.60(bs，2H),1.16(s,6H).实施例51:1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1，4-二氮杂蕈-6-酮a)WiV'-乙烷-l,2-二基二(3，4-二曱氧基苯磺酰胺)的制备向经冷却(0。C)的3，4-二曱氧基^t酰氯(3.37g，14.25mmol)、30mLDCM和二异丙基乙二胺(5.2mL,29.9mmol)溶液逐滴加入1，2-二氨基乙烷(2.0mL，29.9mmo1)。加热到室温后，完成反应，搅拌15h。滤出固体并弃之。收集滤液，用1NHC1洗涤沉淀出的产物。收集固体，35。C下真空干燥。得到呈白色固体的所需要的产物(1.96g,30。/。得率)。iHNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.25(2H,dd),7.21(2H,d)，7.05(2H，d)，3.81(6H，s),3.76(6H，s),2.67(4H,s).b)1，4-二[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1，4-二氮草-6-醇的制备向经冷却(0。C)的A^W-乙烷-l，2-二基二(3,4-二曱氧基苯磺酰胺)(1.96g,4.26mmol)和固体碳酸钾(5.87g，42.6mmol)的100mL乙腈溶液逐滴加入1，3-二溴-2-丙醇(217^L,2.13mmol)。加热反应至室温，再经15h加热至82。C。加入额外的1,3-二溴-2-丙醇(109pL，1.07mmo1),再额外加热反应48h。滤出石友酸钾，真空浓缩滤液成透明油，其经;故置变成固体。以这种粗形式(99Smg,45%得率)利用所需要的产物。LCMS(M+H=517.1)1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.32(2H，dd),7.17(2H，d),7.11(2H，d),5.23(1H，d)，3.82(6H,s),3.80(6H，s)，3.71(1H,m),3.46(2H，d),3.43(2H,d)，3.08(2H，m)，2.85(2H，m).c).1,4-二{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}六氢-6//-1,4-二氮杂萆-6曙酮的制备.向1,4-二[(3,4-二曱氧基苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-6-醇(125mg,0.24mmol)的15mLDCM溶液中加入结合氯代4各酸吡咬镜的二氧化硅(20%重量的1.25g)。经短暂声处理悬液，再于室温下搅拌3天。滤去树脂，真空浓缩滤液至油。用反相HPLC纯化粗混合物，得到呈泡沫的所需产物(12.8mg,10%得率)。LCMS(M+H=515.0)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.36(2H,dd),7.17(2H，d)，7.11(2H，d)'3.90(4H，s)，3.82(6H，s),3加(6H,s),3.53(4H,s).实施例52:1,4-二{[3，4_二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1//-1,4-二氮杂蕈向1，4-二[(3,4-二曱氧基苯基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-6-醇(300mg，0.579mmol)的20mLDCM溶液加入二乙基氨基三氟化硫(153fiL，1.16mmol)。搅拌2h后，加入10mL饱和-暖酸氢钠和10mL水。分离有机相，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。粗原料经甲醇研磨，真空干燥。得到呈白色固体的所需产物(45.6mg,15%得率)。LCMS(M+H=519.0)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.35(2H，dd),7.20(2H,d),7.11(2H，d),4.84(1H，m)，3.82(6H,s),3.81(6H，s),3.57(2H，m),3.39(4H,m),3.15(2H,m).19FNMR(DMSO-d6,400MHz)S:陽48.38(s).实施例511，4_二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-1乐1,4-二氮杂蕈a)l,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-6H-1,4-二氮杂草-6-酮的制备向1,4-二[(3，4-二曱氧基苯基^黄酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-6-醇(323mg，0.625mmol)的45mLDCM;容液加入Des-Martin过石典》克(periodinane)(402mg,0.95mmol)。搅拌1.5h后，用石克代石危酸钠溶液洗涤反应。有^4勿经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。所需产物可以该粗形式使用(254mg,79°/。粗得率)。LCMS(M+H=515.0，M-H=513.1)。b)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6,6-二氟六氢-l界1,4-二氮杂草的制备向1,4-二U3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基》六氢-6H-l,4-二氮杂草-6-酮(254mg,0.49mmol)的10mLDCM溶液加入(二乙基氨基)三氟化碌u(196pL，1.48mmol)。室温下搅拌5h后，用DCM和饱和碳酸氢钠稀释反应物。分离有机物，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。用曱醇研磨经分离的原料。分离呈白色固体的所需产物(157mg，60。/0得率)。LCMS(M+H=537.0)1HNMR(DMS0-d6，400MHz)S:7.38(2H,dd)，7.21(2H，d),7.11(2H，d)，3.82(6H,s),3.81(6H,s)，3.71(4H,dd)，3.31(4H，s).19FNMR((DMS0-d6，400MHz)5:-100.57(s).实施例54:(2凡6Q-l,4-二([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,6-二曱基旅嗓在密封容器中回流加热顺式-2,6-二曱基哌溱(50mg,1.1mmol)、3，4-二(曱氧基)苯磺酰氯(184mg，0.78mmol)和二异丙基乙胺(135jiL,0.78mmol)的1.5mLDCM溶液3天。过滤所生成的悬液，回收固体，用曱醇洗涤。得到呈白色固体的所需产物(37mg，16%得率)。LCMS(M+H=515.0).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.28(1H,dd),7.13(1H,dd)'7.07(1H,d),7.06(1H，d),6.97(1H,d)，6.95(1H'd)，4.11(2H，m),3,84(3H,s),3.76(6H,s)，3.65(3H，s)，3.28(2H，d)，1,77(2H，m)，1.31(3H,s),1.29(3H,s).合成流程实施例55:AUV'-2,3-丁二基双[JV-曱基-3，4-二(曱氧基)^^黄酰胺]a)^iV'-2,3-丁二基双[3,4-二(曱氧基)^f黄酰胺]的制备使0,6g(6.8mM)2,3-丁二胺(才艮据RobertM.Snapka，SungHoWoo,AndreiV.Blokhin和DonaldT.WitiakBiochemPharm，52，543(1996)得到)溶解于二氯甲烷并加入2.7g(20.4mM)二异丙基乙胺。冷却混合物至0°C,加入1.Mg(8.nmM)3,^二(甲氧基)苯磺酰氯。彻夜搅拌混合物。在减少的压力下除去溶剂，产物经层析(Si02;二氯曱烷乙酸乙酯100%:0%至50%:50%)纯化，得到1g(30。/。得率)标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCI3)7.48(d-d，2H);7.35(d，2H);6.92(d，2H);4.80(m,2H);3.92(d,12H);3.22(m,2H);0.94(d，6H).LCMS(M+H=489).b)iV,iV'-2,3-丁二基双[A^甲基-3+二(甲氧基)苯磺酰胺]的制备使30mg(0.06mM)iV,AT-2,3-丁二基双[3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺溶解于乙腈，加入60mg(0.18mM)碳酸铯。在水浴中冷却混合物，加入19mg(0.14mM)碘代甲烷。彻夜搅拌混合物，过滤除去无机固体。在减压下除去溶剂，产物经层析(Si02二氯曱烷:乙酸乙酯100%:0%至50%:50。/0)纯化，得到14mg(44。/。得率)标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCI3)7.47(d,2H);7.25(d，2H);6.03(d,2H);4.03(m，2H);3.94(s,12H));2.72(s，6H);0.91(d，6H)，LCMS(M+H=517).实施例56:^-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺a)AK1{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备以分批方式向3-氨基吡咯烷(694mg,8.05mmol)和二异丙基乙胺(3.07mL,17.71mmol)的30mLDCM溶液加入3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(3.9g，16.52mmol)。2h后，用1NHC1和饱和》灰酸氢钠溶液洗涤反应溶液。有才几物经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。得到呈泡沫的所需产物(3.92g,99%得率)。LCMS(M+H=487.0).1HNMR(DMS0-d6，400MHz)S:7.74(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.28(1H,dd),7.23(1H,d)，7.11-7.14(2H，m),7.08(1H,d),3.83(3H,s),3.81(3H,s)，3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.35(1H,m)，3.16(2H,m)，3.05(1H，m)，2.88(1H,m)，1.70(1H，m)，1.48(1H，m).b)iV-(l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-l丙基苯磺酰胺的制备在密封容器中，回流加热丛(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺(75mg,0.15mmol)、1-碘代丙烷(30.14jiL，0.30mmol)和碳酸钾(212mg,1.54mmol)在2mL乙腈中的悬浮液36h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(35.1mg,44%得率)。LCMS(M+H=529.1).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.31(1H，dd)'7.28(1H,dd)，7.13-7.17(3H,m)，7.08(1H，d)，4.22(1H，p)，3.84(3H，s)，3.83(3H,s)，3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.28(1H，m),3.07(1H，dd),2.72-2.95(4H,m),1.78(1H,m),1,40-1.59(3H,m),0.74(3H,t).实施例57:^-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-1(2-曱基丙基)M酰胺在密封容器中，于82。C加热AHl-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺(75mg，0.15mmol)、异丁基碘(36[iL，0.30mmol)和碳酸钾(212mg,1.54mmol)的2mL乙腈悬液36h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(34mg,42°/。得率)。LCMS(M+H=543.2).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.30(1H,dd)，7.27(1H，dd)，7.12-7.17(3H，m),7.08(1H,d),4.18(1H，p)，3.84(3H,s),3.82(3H，s),3.81(3H，s),3.77(3H,s),3.29(1H,m)，3.07(1H，m)，2.91(1H，m)，2.75(1H，m)，2.67(2H,m),1.70(1H,m),1.51(1H，m)，0.77(3H，d)，0.75(3H，d).实施例58:iV-(l-U3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-iV-(环丁基甲基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺在密封容器中，于82°C加热iV-(l-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺(75mg，0.15mmol)、溴代曱基环丁烷(35(iL,0.30mmol)和碳酸钾(212mg，1.54mmol)在2mL乙腈中的悬浮液36h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(30mg,36%得率)。LCMS(M+H=555.1).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.29(2H,m),7.14-7.18(2H,m),7.12(1H,d),7.08(1H，d),4.18(1H,p),3.84(3H,s)，3.82(3H，s),3.81(3H,s)，3.77(3H，s),3.30(1H,m)，3.08(1H,dd),2.87-2.97(2H,m),2.71(1H'dd)，2.33(1H，m)，1.83(2H,m)，1.62-1.77(3H,m)，1.44-1.62(3H,m).实施例59:AK(3i0-l-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺a)7V-((3i)-H[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)^璜酰胺的制备向(3i)-3-吡咯烷胺(pyrrolidinamine)二盐酸盐(280mg，1.76mmol)和三乙胺(l.10mL，7.92mmol)的15mLDCM溶液加入3，4-二(曱氧基)苯磺酰氯(811mg，3.43mmol)。搅拌1.5小时后，用1NHC1稀释反应溶液。有机相被分离，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。得到呈泡沫的所需产物(560mg,65°/。得率)。LCMS(M+H=487.2),1H國R(DMSO-d6，400MHz)S:7.73(1H,d),7.30(1H，dd),7.28(1H，dd),7.23(1H，d),7.10-7.14(2H,m),7.08(1H,d)，3.83(3H,s)，3.81(3H,s)，3.80(3H，s)'3.77(3H,s),3.36(1H,p)，3.12-3.20(2H,m)，3.01-3.10(1H,m)，1.70(1H,m),1.49(1H,m).b)AK(3i)-H[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基p3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-l丙基恭璜酰胺的制备在密封容器中回流加热AK(3/)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-p比咯烷基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺(50mg,0.10mmol)、1-碘代丙烷(30jiL,0.30mmol)和碳酸钾(70mg，0.5mmol)在2mL乙腈中的悬浮液15h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(27mg,52°/。得率).LCMS(M+H=529.2).1H刚R(DMSO-d6，400MHz)5:7.31(1H,dd)，7.28(1H，dd)，7.13-7.17(3H,m)，7.08(1H,d)，4.22(1H,m)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s),3.80(3H,s),3.77(3H，s)，3.28(1H，m)，3.07(1H，dd),2.71-2.95(4H，m)，1.78(1H，m)，1.39-1.62(3H,m),0.73(3H,t).实施例60:丛((3/)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-JV-乙基-3,4-二(曱氧基)^黄酰胺如实施例59中所述制备该化合物，除1-碘代丙烷被替代为碘代乙烷外。LCMS(M+H=515.2).1HNMR(DMS0-d6,400MHz)S:7.31(1H，dd),7.29(1H，dd),7.12-7.17(3H,m),7.08(1H，d),4.22(1H，p)，3.84(3H,s),3.82(3H，s)，3.81(3H，s),3.77(3H,s)，3.29(1H,m)，3.06(1H,m),2.98(2H,m),2.87(1H,m),2.77(1H,m),1.80(1H，m)，1.58(1H，m)，1.08(3H，t).实施例61:iV-((35)-;H[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-7V-丙基苯磺酰胺a)AK(3Q-l-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备向(35>3-氨基吡咯烷(237mg,2.75mmol)和三乙胺(8436.05mmol)的9mLDCM溶液加入3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(1.27g,5.36mmo1)。搅拌2h后，用1NHC1稀释反应溶液。有机相4皮分离，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。得到呈泡沫的所需产物(560mg,65%得率)。LCMS(M+H=487.2).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)5:7.73(1H,d),7.30(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.23(1H,d),7.10-7.14(2H,m),7.08(1H，d),3.83(3H，s)，3.81(3H，s)'3.80(3H,s),3.77(3H,s)'3.36(1H，s印)，3.12-3.20(2H,m)，3.06(1H,m)，2.88(1H，m)，1.70(1H,m),1.48(1H,m).b)AK(36)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基HV-丙基苯磺酰胺的制备在密封容器中回流加热AH(35>l-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺(50mg，0.10mmol)、卜碘代丙烷(30^L,0.30mmol)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)在2mL乙腈中的悬浮液15h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(27mg，52°/。得率)。LCMS(M+H=529.3).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.31(1H,dd)，7.28(1H,dd),7.13-7.17(3H，m)，7.08(1H，d),4.22(1H,m)，3,84(3H,s)，3.82(3H,s)，3.80(3H's),3.77(3H,s),3.28(1H,m)，3.07(1H,dd)，2.71-2.95(4H，m)，1.78(1H,m),1.39-1.62(3H，m),0.73(3H，t).实施例62:,((35>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-7V-乙基-3+二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例61中所述制备该化合物，除1-碘代丙烷被替代为碘代乙烷外。LCMS(M+H=515.2).1H,R(DMS0-d6，400MHz)S:7.31(1H,dd),7.29(1H，dd)，7.12-7.17(3H,m),7.08(1H,d),4.22(1H，p),3.84(3H，s)，3.82(3H,s),3.81(3H，s),3.77(3H,s)，3.29(1H,m),3.06(1H,m),2.98(2H，m)，2.87(1H,m)，2.77(1H,m),1.80(1H,m)，1.58(1H'm)'1.08(3H,t).实施例63:甲磺酸4-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)苯基酯先后用DIEA(30(iL;0.17mmo1)、曱磺酸4-(氯代磺酰基)-2-(甲氧基)苯基酯(21mg;0.07mmol)(实施例1中间体)处理如在实施例47e中制备的、在2mLDCM中的(2&55>1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)-2，5-二甲基哌，秦盐酸盐(20mg;0.06mmol)混合物。盖上所生成溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应至10mL，并用1MNaHS04、水、饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到35mg标题化合物。经HPLC的纯度为96%。LCMS(M+H=579).1HNMR(DMSO-d6)S7.66(dd，1H),7.57(d,1H),7.31(d,1H),7.27(dd，1H),7.09(d,1H),7.05(d，1H),3.92(s，3H),3.81(s,3H)，3.77(s，3H),3.43(m,2H)，3.37(s'3H),3.22(m，2H),3.10(m,2H)，1.09(d，3H),1.07(d,3H).实施例64:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌"秦先后用DIEA(46pL;0.26mmo1)、如在实施例41a中制备的3國乙基-4-(曱氧基)苯磺酰氯(43mg;0.18mmol)处理如在实施例la中制备的l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉哌嗪(50mg;0.18mmol)的2mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至10mL，并各用1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次.有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到呈白色晶状固体的79mg标题化合物。经HPLC的纯度为97%。LCMS(M+H=485).1HNMR(DMSO-d6)57.50(dd,1H)，7.38(bs,1H),7.23(dd，1H)，7.10(m，2H),7.03(d,1H)，3.87(s,3H),3.83(s,3H)，3.78(s,3H)，2.93(bs，8H)'2.57(q，2H)，1.09(t,3H).实施例65:7V-曱基-A42-[U3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基卜l，3-二曱基-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺a)1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1//-苯并咪唑-5-磺酰氯的制备在氮气氛围和无水条件下，冷却氯磺酸(11.3g;97mmol)至0。C,緩慢逐滴加入5mLDCM中的1，3-二曱基-l，3-二氬-2/Z-苯并咪唑-2-酮(3.14g;19.4mmo1)。使所生成溶液达到室温，氮气下搅拌2天。真空浓缩混合物，再緩慢加入碎冰。过滤所生成的含水悬液，用水彻底洗涤残余物，真空干燥，得到4.35g灰白色粉末。经HPLC的纯度为98%。LCMS(M+H=261).^NMR:S7,34(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d,1H)，3.31(s,3H),3.30(s，3H).b)iV-甲基-TV-{2-[{[3,4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基〗乙基卜l,3-二甲基-2-氧代-2，3-二氬-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺的制备用1,3-二曱基-2-氧-2，3-二氢-1//-苯并咪唑-5-磺酰氯(47mg;0.18mmol)处理如实施例10a那样制备的iV-曱基-A42-(曱基氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)^t酰胺(50mg;0.17mmol)和DIEA(43pL;0.25mmol)的2mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应至IOmL,并各用lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到呈白色无定形固体的87mg标题化合物。经HPLC的纯度为92%。LCMS(M+H=513).1H刚R(DMSO-d6)57.49(m,2H),7.32(m'2H),7.14(m，2H),3.82(s,3H)，3.80(s,3H),3.38(s,3H)，3.36(s,3H),3.07(bs'4H),2.67(s,3H),2.66(s,3H).实施例66:iV-[2-(([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)氨基)-l-甲基乙基]W-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺a)A^-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)丙氨酰胺的制备先后用DIEA(1.80mL;lO.Ommol)、3，4-二(甲氧基)苯磺酰氯(0.997g;4.21mmol)处理悬浮于20mLDCM的DL-丙氨酰胺盐酸盐(0.500g;4.01mmol)。用氮气覆盖混合物，室温下彻夜搅拌。混合物经DCM稀释，再各用lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。过滤经合并的含水萃取物，残余物经水彻底洗涤，真空干燥，得到呈亮白色粉末的0.756g7VM[3,4-二(曱氧基)苯基]磧酰基)丙氨酰胺。经HPLC的纯度为92%。LCMS(M+H=289).b)A^([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)-A^-曱基丙氨酰胺的制备先后用K2CO3(0.60g;4.3mmol)、碘代甲烷(0.165mL;2.60mmol)处理7v2-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)丙氨酰胺(0.250g;0.87mmol)的20mLCH3CN溶液。氮气下密封混合物，于40。C下彻夜加热，再用CH3CN和DCM稀释，过滤。真空浓缩滤液，得到固体，用水研磨。过滤混合物，用水彻底洗涤残余物，真空干燥，得到呈亮白色粉末的218mgA^([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉-A^-曱基丙氨酰胺。经HPLC的纯度为100%。LCMS(M+H=303)。c)丛(2-氨基-1-曱基乙基)-W-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺盐酸盐的制备在氮气氛围和无水条件下，用l.OM硼烷-THF复合物(4.3mL)处理7^-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-#2-曱基丙氨酰胺(0.215g;0.71mmol)的10mLTHF溶液。于65°C加热所生成溶液4h,再用额外的硼烷-THF(4.0mL)处理，于65。C彻夜加热。緩'f曼加入甲醇猝灭经冷却的反应，再真空浓缩。将所生成的固体溶于曱醇，用4mLlMHC1处理，于65°C加热30min。将经冷却的混合物浓缩成含水溶液，冻干，得到呈黄色无定形固体的301mgiV-(2-氨基-l-曱基乙基HV-甲基-3，4-二(曱氧基)笨璜酰胺盐酸盐。经HPLC的纯度为88°/0。LCMS(M+H=289).1HNMR(DMS0-d6)S7.84(bs，2-3H),7.36(dd,1H),7.19(d,1H)，7.16(d,1H)，4.06(m,1H)，3.83(s,3H),3.82(s，3H)，2.79(m,2H)，2.63(s，3H),0.68(d,3H).d)iV-[2-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-甲基乙基]-TV-曱基一3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备先后用DIEA(0.60mL;3.4mmo1)、3,4-二(曱氧基)苯磺酰氯(236mg;0.98mmol)处理iV-(2-氨基-l-曱基乙基)-AT-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺盐酸盐(0,290mg;0.89mmol)的25mLDCM溶液。用氮气覆盖该溶液，室温下彻夜搅拌。用DCM稀释反应物至50mL,各用lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤一次。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到粗产物，经12g硅胶的柱层析纯化，用0-30Q/。EtOAc/DCM洗脱，得到274mg标题化合物。经HPLC的纯度为98°/0。LCMS(M+H=489).1H,R(DMSO-d6)S7.52(bt,1H),7.29(m,2H),7.26(d,1H)7.15(d，1H)，7.07(d，1H),3.93(m,1H),3.81(s，6H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),2.59(m,2H)'2.54(s,3H),0.75(d,3H).实施例67:(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌。秦先后用DIEA(30pL;0.17mmo1)、3-氟-4-(甲氧基)^t酰氯(15mg;0.07mmol)处理如在实施例47e中制备的(2&5Q-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌嗪盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应物至10mL,并用lMNaHS04、水、饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到32mg标题化合物。经HPLC的纯度为98%。LCMS(M+H=503).1HNMR(DMSO-d6)S7.51(m，2H)，7.26(m,2H)，7.05(m,2H)，3.91(s，3H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.40(m,2H),3.15(m，3H)，"0(m，6H).实施例68:(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦先后用DIEA(300.17mmo1)、如实施例41a中制备的3-乙基-4-(甲氧基)笨璜酰氯(1611^;0.07mmol)处理如在实施例47e中制备的(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应物至10mL，用1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到29mg标题化合物。经HPLC的纯度为95%。LCMS(M+H=513).1HNMR(DMSO-d6)S7.49(dd，1H),7.40(d'1H)，7.25(dd,1H)，7.07(d，1H),7.04(d，1H),7.02(d,1H),3.85(s，3H)，3.81(s，3H),3.75(s，3H),3.34(m,2H)，3.09(m，3H)，2.54(q，2H),1.12(m'6H)，1.05(t,3H).实施例69:8-[((2&55>4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基-1-哌溱基戶黄酰基]喹啉先后用DIEA(30jiL;0.17mmol)、8-会啉磺酰氯(16mg;0.07mmol)处理如在实施例47e中制备的(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌。秦盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应物至IOmL,用1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到12mg标题化合物。经HPLC的纯度为92%。LCMS(M+H=506).1HNMR(DMSO-d6)S8.91(dd,1H),8.46(dd，1H),8.29(dd，1H)，8.23(dd，1H)，7.68(dd,1H)，7.61(dd，1H)'7.17(dd,1H)，7.00(d,1H),6.97(d,1H),3.81(s,3H)，3.71(s,3H)，3.29-3.15(m，5H)，2.99(dd，1H),1.16(d，3H),0.99(d，3H).实施例70:(2&5Q-l-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌嗪a)1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备在氮气氛围和无水条件下，使DMF-S03复合物(5.23g;34mmol)悬于二氯乙烷(20mL)。逐滴加入DCE(5mL)中的1,3-苯并间二氧杂环戊烯(3.62g;30mmo1),于75。C彻夜加热混合物。冷却溶液至室温，用逐滴加入的草酰氯处理(17.0mL,2.0M在DCM中；34mmo1),再于65°C加热5h。緩慢加入50mL水摔灭反应。分配混合物，用水洗涤有才几相，经Na2S04干燥，并真空浓缩，得到6.90g透明黄色油，使其结晶。粗样品经己烷研磨，真空干燥固体，得到呈灰白色晶状固体的6.33g1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-石黄酰氯。经HPLC的纯度为98%。LCMS[(M-CI)+OH=201].!HNMR(DMS0-d6)S7.10(dd，1H)，7.01(d，1H),6.80(d,1H),5.99(s，2H).b)(2&55)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二甲基哌。秦的制备先后用DIEA(30pL;0.17mmol)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(15mg;0.07mmol)处理如在实施例47e中那样制备的(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌,盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应物至IOmL，用1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到31mg标题化合物。经HPLC的纯度为97%。LCMS(M+H=499).1HNMR(DMSO-d6)57.49(dd，1H),7.40(d,1H),7.25(dd，1H),7.07(d,1H)，7.04(d,1H)，7.02(d,1H),3.85(s,3H)'3.81(s,3H)，3.75(s,3H)，3.34(m'2H),3.09(m，3H),2.54(q，2H),1.12(m,6H),1.05(t，3H).实施例71:(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二曱基哌嗪先后用DIEA(30^iL;0.17mmo1)、2，3-二氬-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯(15mg;0.06mmol)处理如在实施例47e中制备的(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌溱盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下撹拌3天。用DCM稀释反应物至10mL,用1MNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有才几相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到粗产物，线4g硅胶的柱层析纯化，用0-20。/。EtOAc/DCM洗脱，得到12mg标题化合物。经HPLC的纯度为100%。LCMS(M+H=513).1HNMR(DMSO-d6)S7.27(dd,1H),7.10(m，3H),7.06(d,1H)，6.96(d,1H),4.30(m,4H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.43(m,1H),3.24(m，2H)，3,10(m,2H),3.00(dd，1H)，1.11(m,6H).实施例72:(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪先后用DIEA(30pL;0.17mmol)、4-(曱氧基)苯磺酰氯(14mg;0.07mmol)处理如在实施例47e中制备的(2&55)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌。秦盐酸盐(20mg;0.06mmol)在2mLDCM中的混合物。盖上所生成的溶液，室温下搅拌3天。用DCM稀释反应物至10mL，用lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到34mg标题化合物。经HPLC的纯度为99%。LCMS(M+H=485).1HNMR(DMSO-d6)S7.58(d，2H),7.27(dd,1H),7.08(d,1H),7.04(d,1H),7.02(d，2H),3.82(s,3H),3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.44(m,1H),3.27-3.09(m,4H)，3.00(dd,1H)，1."(m,6H.实施例73:^-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-^-曱基-3，4-二氢-2//-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺先后用DIEA(25jiL;0.15mmo1)、3，4-二氬-2//-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰氯(19mg;0.08mmol)处理如在实施例10a中那样制备的iV-甲基-7V-[2-(甲基氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)糾酰胺(20mg;0.07mmol)的4mLDCM溶液。用N2覆盖溶液，室温下撹拌3天。用DCM稀释反应物至10mL，用lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到37mg标题化合物。经HPLC的纯度为97°/。。LCMS(M+H=501).1H,R(DMSO-d6)57.32(m,2H)，7.25(d,1H)，7.14(m,3H)，4.22(m，4H),3,83(s,3H),3.81(s,3H),3.06(bs,4H)，2.67(s，3H)，2.65(s,3H),2.14(m,2H).实施例74:7V,AT-(2"-l，2-丙二基双[iV-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺]a)A^AT，-(25)-l,2-丙二基双[3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]的制备将如在实施例Ma中制备的7V,A^l，厶丙二基双[34-二(曱氧基)苯磺酰胺]的对映异构体通过手性超临界流体层析拆分，得到iV,7V'-(25)-l,2-丙二基双[3，4-二(甲氧基)笨璜酰胺]。>98%纯度和单一对映异构体经手性超临界流体层析。通过振动圆二色性-红外光谱分析确定绝对构型。b)7\^\^(25)-1,2-丙二基双[1乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺]:先后用K2C03(0,05g;0.4mmol)、石舆4<乙烷(16|iL;0.20mmol)处理W,'画(25)-l,2-丙二基双[3，4-二(曱氧基)^t酰胺](15mg;0.03mmol)的2mLCH3CN溶液。70。C下加热混合物，经HPLC监测。完成rxn后，用CH2Cl2稀释混合物，经Celite过滤，真空浓缩。用CH2Cl2研磨样品，经0.2pm过滤器过滤，并真空浓缩，得到17mg标题化合物。经HPLC的纯度为100%。LCMS(M+H=531).1HNMR(DMSO-d6)S7.38(dd,1H),7.31(dd,1H),7.21(m,2H),7.11(d,1H),7.09(d,1H)，4.00(m,1H),3.82(s,3H)，3.81(s,3H),3.80(s,3H)'3.78(s,3H)，3.23-2.95(m，6H),1.13(t，3H),0.95(d,3H)，0.90(t,3H〉.实施例75:,{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基卜TV-甲基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺3)7\42-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-丛2-丁烯-1-基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备先后用K2C03(约80mg;约0.58mmol)、1,3-二硼代丁烷(26mg;0.12mmol)处理如在实施例26中那样制备的W-l，2-乙二基双[3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺](50mg;0.11mmol)的2mLCH3CN溶液。用N2覆盖混合物，80°C下彻夜加热混合物。用CH2Cl2稀释混合物，过滤和真空浓缩。经硅胶层析纯化样品，用0-30。/。EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到36mg,[2-(([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-7/"2-丁烯-1-基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺。经HPLC的纯度为97%。LCMS(M+H=515).1HNMR(DMSO-d6)S7.53(t,1H);7.28(m，3H);7.10(m,3H);5.53(m,1H);5.16(m,1H);3.82(s,6H);3.79(s,6H);3.62(d，2H);2.89(m，2H);2.78(m,2H);1.54(d，3H).b)iV-口-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2_丁烯-1-基)氨基〗乙基}-1曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备先后用K2CO3(40mg;0.13mmol)、碘代甲烷(10mg;0.07mmol)处理iV-P-(([H二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-A^-丁烯-l-基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺(33mg;0.06mmol)的2mLCH3CN溶液。用N2覆盖混合物，室温下彻夜搅拌。再用额外的碘代曱烷(10mg;0.07mmol)处理反应，室温下搅拌2天。反应经DCM稀释，过滤，真空浓缩。用DCM研磨保留的固体，真空浓缩上清液，得到呈浅黄色晶状固体的34mg标题化合物。经HPLC的纯度为95%。LCMS(M+H=529).1HNMR(DMSO-d6)S7.35(dd，1H);7.29(dd，1H);7.19(d，1H);7,13(m，3H);5.62(m，1H);5.22(m,1H);3.83(s,3H);3.82(s，3H);3.81(s,3H);3.80(s,3H);3.69(bd,2H);3.14(m,2H);3.00(m，2H);2.63(d,3H);1.58(m,3H).实施例76:1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-哌溱酮向iV^'-乙烷-l,2-二基二(3，4-二曱氧基苯磺酰胺)(4.93g，10.72mmol)的150mL乙腈悬液加入碳酸钾(4.4g，32.16mmol)和氯代乙酰氯(0.896mL,11.25mmol)。搅拌30分钟后，加入额外的碳酸钾(15g，108.5mmol)和氯代乙酰氯(1.71mL，21.44mmol)。室温下，彻夜撹拌悬液。滤去固体，将滤液真空浓缩成油。使油再漆解于DCM,用1NNaOH(2x100mL)和1NHC1(2x100mL)洗涤，经Na2S04千燥，过滤，浓缩成固体。固体经曱醇研磨，收集，真空干燥。LCMS(M+H=501.2)。LCMS(M+H=501.2).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.46(1H,dd)，7.34(1H,dd),7.30(1H，d)，7.12(1H,d),7.11(1H，d)，7.09(1H'd),3.84(9H,m)，3.77(7H，m)，3.41(2H，t).实施例77:AK(3iH-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺向(3/)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(280mg，1.76mmol)和三乙胺(I.IOmL，7.92mmol)在15mLDCM中的悬浮液中加入3,4-二(曱氧基)^黄酰氯(811mg,3.43mmol)。搅拌1.5h后，用1NHC1稀释反应溶液。有机相^f皮分离，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。得到呈泡沫的所需产物(560mg，65%得率)。LCMS(M+H=487.2).1H刚R(DMS0-d6,400MHz)S:7.73(1H，d)，7.30(1H,dd)，7.28(1H,dd)，7.23(1H,d),7.10-7.14(2H,m),7.08(1H,d)，3.83(3H，s),3.81(3H,s)，3.80(3H，s)，3.77(3H,s〉，3.36(1H，p)，3.12-3.20(2H,m),3.01-3.10(1H，m),1.70(1H，m)，1.49(1H,m).实施例78:1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)哌溱如实施例1中所述制备该化合物，除3-氟-4-(甲氧基)苯磺酰氯被替代为2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6^黄酰氯外。实施例79:顺式-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二甲基哌溱如实施例32中所述制备该化合物，除3-氟-4-(曱氧基)苯磺酰氯被替代为3，4-二曱氧基^t酰氯和最终步骤在单独的玻璃容器而不是在RobbinsFlex-ChemSystem中进行夕卜。实施例80:1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)哌溱如实施例30中所述制备该化合物，除1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草被替代为1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}口底口秦夕卜。实施例81:,{2_[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(环丙基)氨基]乙基}_,甲基_3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺在密封容器中，用来自PersonalChemistry的EmrysOptimizer孩i波经10分钟将,|>({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-7^环丙基-3,4-二(曱氧基)^f黄酰胺(40mg,0.08mmol)、碘代曱烷(IOpL，0.16mmol)和碳酸钾(l10mg，0.8mmol)在2mL乙腈中的悬液加热至150°C。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经采用30%EtOAc/DCM的硅胶快速层析纯化。得到呈油状的所需产物(38mg，93%得率)。LCMS(M+H=515.0).，HNMR(DMS0-d6,400MHz)S:7.38(1H,dd),7.30(1H，dd),7.21(1H,d),7.15(1H,d)'7.13(2H,m),3.83(3H,s),3.81(3H,s)，3.23(2H，t)，3.06(2H，t),2.66(3H,s)'2.06(1H,m)，0.75(2H，m),0.66(2H,m).实施例82:,{2-[{[3，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}(环丙基)氨基]乙基卜AKl-曱基乙基)-3，4-二(甲氧基)^酰胺在密封容器中回流加热1[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-7V-环丙基-3,4-二(甲氧基)^5黄酰胺(26mg,0.052mmol)、2-碘代丙烷(6.2pL，0.10mmol)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)在2mL乙腈中的悬液18h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经采用30%EtOAc/DCM的硅胶快速层析纯化。得到呈油状的所需产物(19.7mg，72%得率)。LCMS(M+H=543.2).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.39(1H,dd),7.35(1H,dd),7.24(1H，d)，7.21(1H,d)，7.19(1H,d),7.11(1H,d),3.99(1H，m),3.85(3H，s),3.82(3H，s),3.81(3H,s)，3.79(3H，s〉，3.23(2H,m)，3.13(2H,m)，2.16(1H，m)，0.91(6H，d),0.78(2H,m),0.71(2H，m).实施例83:^-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(环丙基)氨基]乙基}-^-乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺在密封容器中回流加热7\42-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-7V-环丙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺(26mg,0.052mmol)、碘代乙烷(5.0nL,0.10mmol)和碳酸钾(72mg,0.52mmol)在2mL乙腈中的悬液18h。冷却悬液至室温，滤去任何固体。滤液经采用30%EtOAc/DCM的硅胶快速层析纯化。得到呈油状的所需产物(20.0mg，74%得率)。LCMS(M+H=529.2).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.37(1H,dd),7.33(1H,dd〉，7.21(1H，d)，7.18(1H，d)，7.16(1H,d)，7.12(1H,d)，3.84(3H，s)，3.83(3H，s),3.81(3H,s),3.80(3H,s)，3.17(4H，m),3.13(2H,q),2.08(1H，m),1.02(3H,t)，0.75(2H,m),0.68(2H，m).实施例8《4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌噪如实施例36中所述制备该化合物，除4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯-黄酰氯被替代为3-(曱氧基)^t酰氯外。实施例85:1(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基)-W-曱基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺在8mL小瓶中，在1000jiL吡啶中混合从曱基六氢-1//-氮杂萆-3-胺(80iimol)和3，4-二(甲氧基)苯磺酰氯(57mg)。密封小瓶，80。C下摇晃过周末。反应混合物再经真空浓缩，溶解于DMSO，用反相HPLC纯化，得到最终产物。实施例86:AKl-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-7V-曱基-3,4-二(曱氧基)^黄酰胺如实施例85中所述制备该化合物，除^-甲基六氢-1//-氮杂草-3-胺被替代为iV-甲基-3-吡咯烷胺外。实施例87:AHl-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-7V-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺如实施例85中所述制备该化合物，除^-甲基六氬-1//-氮杂草-3-胺被替代为7V-乙基-3-吡咯烷胺外。实施例88:7V^'-l,2-乙二基双[iV-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]如实施例85中所述制备该化合物，除从甲基六氢-1//-氮杂草-3-胺,皮替代为N，iV-二乙基-l,2-乙二胺外。实施例89:1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-1，2，3,4-四氢喹喔啉如实施例85中所述制备该化合物，除^"甲基六氢-1好-氮杂草-3-胺4皮替代为1,2,3,4-四氬咬喔啉外。实施例90:iV-((35)-l-U3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-iV-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例61中所述制备该化合物，除1-碘代丙烷被替代为碘代曱烷外。LCMS(M+H=501.2).1HNMR(DMS0-d6，400MHz)5:7.29(1H,dd),7.27(1H，dd),7.13(4H，m)'4.29(1H,m),3.84(3H,s)，3.83(3H，s),3.80(3H,s),3.78(3H,s),3.23(1H，m)，3.05(1H，m)，2.89(1H，m),2.81(1H,m),2.52(3H,s),1.71(1H,m)，1.56(1H，m).实施例91:7V-((3/)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-iV-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例85中所述制备该化合物，除iV-甲基六氢-l/7-氮杂草-3-胺被替代为(3i)-;V-曱基-3-吡咯烷胺外。实施例92:(1&45>2,5-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷如实施例85中所述制备该化合物，除^-曱基六氬-1//-氮杂萆-3-胺被替代为(l&4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷外。实施例93:,(1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-哌咬基>^-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺a)AK1_{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-哌咬基)-3，4-二(甲氧基)苯石黄酰胺的制备室温下，搅拌3-氨基哌咬二盐酸盐(268mg,1.55mmol)、3,4-二(曱基)氧基苯磺酰氯(752mg,3.17mmol)和DIEA(1.13mL,6.51mmol)的25mLDCM溶液2h。先后用1NHC1、々包和石友酸氬盐溶液洗涤反应。分离有机物，经Na2S04干燥，过滤，真空浓缩。得到呈白色固体的所需产物(470mg，61%得率)。LCMS(M+H=486.9，M-H=485.2).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.66(1H'd),7.36(1H,dd)，7.31(1H，d),7.17(1H,dd),7.11(2H,m)，7.02(1H,d),3.83(6H，s)，3.79(3H,s)，3.30(2H,m),3.00(1H,m),2.24(1H，m)'2.03(1H,m)，1.62(1H,m),1.46(1H，m)，1.31(1H，m),1.01(1h,M).b)AKl-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-哌啶基)-7V-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺的制备向AKl-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-哌咬基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺(50mg,0.1mmol)和1-碘代乙烷(120(xL，1.5mmol)的1mL乙腈溶液加入固体碳酸钾(69mg,0.5mmol)。70。C下，加热悬液15hrs,冷却至室温，滤去固体。滤液经反相HPLC纯化。得到呈油状的所需产物(15mg,28%得率)。LCMS(M+H=529.2).1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5:7.37(1H，dd)，7,24(1H，dd)，7.20(1H，d),7.14(1H，d)，7.09(1H,d)，7.07(1H,d)，3.82(6H,s)，3.80(3H,s),3.78(3H，s)，3.70(1H,m)，3.52(1H,m)，3.44(1H,m),3."(2H，m)，2.24(1H，m)，2.12(1H,m)，1.64(1H，m),1.28-1.47(3H,m)'1.04(3H,t).实施例94:A4((25)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2-吡咯烷基)曱基]-W-曱基-3，4-二(曱氧基)^黄酰胺a)A4((25>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2-吡咯烷基)甲基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺的制备先后用DIEA(194mg;1.50mmol)、3,4-二(甲基)氧基苯磺酰氯(236mg，1.00mmol)处理[(25)-2-吡咯烷基曱基]胺(50mg;0.50mmol)的2mLDCM溶液。N2下密封溶液，室温下彻夜搅拌。溶液经DCM稀释至10mL，经lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。干燥有机相，真空浓缩，得到呈白色无定形固体的199mgA4((2Q-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2-吡咯烷基)曱基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺。经HPLC的纯度99%纯度。LCMS(M+H=501).1H國R(DMSO-d6,400MHz)S:7.65(t,1H),7.37(dd,1H),7.31(d,1H),7.28(dd，化)，7.18(d,1H)'7.14(d,1H)，7.12(d，1H),3.83(bs,6H)，3.80(bs,6H)，3.47(m,1H),3.25(m,1H)，3.01(m,2H)，2.68(m,1H),1.68(m，2H),1.39(m，2H).b)JV-[((25>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]-TV-曱基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺的制备先后用K2C03(0.1g;0.7mmol)、碘代曱烷(36mg;0.25mmol)N-处理-[((26)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺(42mg;0.08mmol)的2mLCH3CN溶液。N2下密封混合物，40°C下彻夜加热。反应经DCM稀释，经Celite过滤。真空浓缩滤液，用DCM研磨样品。除去清液，过滤并真空浓缩，得到呈白色无定形固体的44mg标题化合物。经HPLC的纯度为100%。LC/MS(M+H=515).1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5:7.41(dd,1H)，7.37(dd，1H),7.24(d，1H)，7.23(d,1H),7.17(d，1H),7.15(d，1H),3.83(m，12H)，3.74(m，1H),3.30(未分辨来自水的信号)，3.02(m,4H),2.72(s，3H),1.78(m，2H),1.48(m,2H).实施例95A4((2S)-1-([3，1二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2_吡咯烷基)甲基]-W-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例94b中所述制备样品，除碘代曱烷被替代为碘代乙烷夕卜。得到呈无定形黄色固体的43mg标题化合物。经HPLC的纯度为99%。LC/MS(M+H=529).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.42(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.28(d,1H),7.26(d,1H)，7.18(d,1H)，7.15(d，1H)，3.84(s，6H),3.83(s,3H)，3.81(s,3H)，3.77(m,1H),3.20(m,2H)'3.06(m，3H)，1.78(m，2H)，1.46(m,2H),1.01(t,3H).实施例96TV-[((25)-1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)曱基]-3，4-二(曱氧基)-TV-丙基^f黄酰胺如实施例94b中所述制备样品，除碘代曱烷被替代为碘代丙烷夕卜。得到呈无定形固体的44mg标题化合物。经HPLC的纯度为99%。LC/MS(M+H=543).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)S:7.40(m,2H)，7.29(d，1H)，7.26(d，1H),7.17(m，2H),3.83(m,12H),3.77(m，1H)，3.16(dd'1H),3.05(m,3H)，2.92(m,1H),1.78(m，2H)，1.45(m,2H),0.79(t,3H).实施例97A4((2i)-1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2』比咯烷基)曱基]-iV-曱基-3,4-二(曱氧基)^^黄酰胺a)iV-[((2i)-1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺的制备在无水条件和氮气氛围下，冷却D-脯氨酰胺(515mg;4.51mmol)的10mLTHF溶液至0。C，经逐滴加入的THF中的13.5mL1.0M氬化铝锂处理。0。C下搅拌混合物30min。再于75。C彻夜加热。于水浴中冷却所生成悬液，并用逐滴加入的饱和Na2S04水溶液猝灭。过滤经猝灭的混合物，真空浓缩滤液。将样品溶于EtOAc，经Na2S04干燥，再真空浓缩，得到浅黄色油，使其溶于10mLDCM，先后经DIEA(2.36mL;13.5mmol)、3,4-二(甲氧基)苯磺酰氯(2.14g;9.03mmol)处理。氮气覆盖混合物，室温下彻夜搅拌。溶液经DCM稀释，经lMNaHS04、水和饱和NaHC03水溶液洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空浓缩，得到粗产物，经硅胶柱层析纯化，用DCM和EtOAc洗脱，得到呈白色无定形固体的1.085gA4((2i0-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)曱基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺。经HPLC纯度〉99。/c)。经手性SFC的对映异构体纯度为98.60/0。LC/MS(M+H=501).1H國R(DMSO-d6,400MHz)S:7.65(t,1H)，7.37(dd,1H)，7.31(d,1H),7.28(dd,1H),7.18(d,1H)，7.14(d,1H),7.12(d,1H),3.82(m,12H)，3.47(m，1H),3.25(m,1H)，3.01(m,2H)，2.67(m，1H)，1.68(m，2H)，1.39(m,2H).b)A4((2^)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]-TV-曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺的制备先后用碳酸钾(〉50mg;>0.36mmol)、碘代曱烷(15pL;0.24mmol)处理A4((2i)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)曱基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺(40mg;0.08mmol)的2mLCH3CN溶液。N2下密封混合物，40。C下彻夜加热。反应经DCM稀释，经Celite过滤。真空浓缩滤液，用DCM研磨样品。除去上清液，过滤并真空浓缩，得到呈白色无定形固体的43mg标题化合物。经HPLC纯度〉990/0。LC/MS(M+H=515).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.39(m,2H),7.23(d,2H),7.16(m，2H),3.83(m,12H),3.74(m，1H),3.02(m，3H)，2.72(s,3H),1.78(m,2H)，1.48(m，2H).实施例卵1[((2^)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]_,乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例97b中所述制备样品，除捵代曱烷被替代为》典代乙烷外。得到呈无定形固体的48mg标题化合物。经HPLC纯度>99%。LC/MS(M+H=529).1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:7.42(dd，1H)，7.39(dd,1H),7.28(d,1H)，7.26(d,1H)，7.18(d,1H),7.15(d，1H),3.84(s,6H)，3.83(s,3H)，3.81(s,3H)，3.77(m，1H),3.20(m,2H),3.06(m,3H)，1.78(m，2H),1.46(m,2H),1.01(t,3H).实施例99A4((2及)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)甲基]-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基^f黄酰胺如实施例97b中所述制备样品，除碘代甲烷被替代为1-碘代丙烷外。得到呈无定形固体的41mg标题化合物。经HPLC纯度〉99。/0。LC/MS(M+H=543).画R(DMS0-d6，400MHz)S:7,40(m,2H),7.27(m，1H),7.17(m，2H)，3.83(m，12H)，3.78(m，1H)，3.30(未分辨来自水的信号)，3.16(m,1H),3.05(m，3H)，2.92(m,1H),1.77(m,2H)，1.45(m,4H)，0.79(t,3H)。实施例100,[((2/)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-吡咯烷基)曱基]-AKl-曱基乙基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺如实施例97b中所述制备样品，除碘代甲烷被替代为2-碘代丙烷，产物经硅胶的柱层析纯化，用DCM和EtOAc洗脱，得到呈黄色晶状固体的32mg标题化合物。经HPLC纯度>99%。LC/MS(M+H=543).iHNMR(DMSO-d6,400MHz)5:7.42(m,2H)，7.30(m，1H),7.17(m，2H),3.98(m,2H),3.82(m，12H),3.31(未分辨来自水的信号)，3.18(m,1H)，3.05(m，3H)，1.82(m,2H),1.41(m,2H),0,96(d,3H)，0.81(d，3H)。生物学部分人AXOR109/U2OS/试验已经表明，人骨肉瘤细胞系U20S有效表达并偶合7TM受体，从而被选为宿主系。MRECRE(多重应答元件/cAMP应答元件)指$1报道基因试验用于描绘抗AXOR109化合物。用类似于下述的试验，用U20S重组细胞测试本发明化合物。使U20S细胞在不含酚红加10%FBS和2mML-谷氨酰胺的DMEM/F12(细胞生长培养基)在生长。AXOR109和MRECRE-荧光素酶BacMam病毒报道结构被转导入U20S细胞。在这些重组细胞中，胆汁酸诱导的AXOR109介导cAMP的升高。因此，石胆酸被用作阳性对照。被测试化合物经系列稀释(通常3倍)，生成11点浓度响应曲线。在病毒转导18-24小时后，于37。C，用被测试化合物培养细胞约5小时。培养后，用试剂盒，例如，Steady-Glo⑧焚光素酶试验系统(Promega)，测量荧光。一般说来，优选表现出pEC5025.0的化合物。在人单核细胞试验中LPS-诱导的TNF-a的抑制来自供体的全血被收集于肝素化注射器中。经在AccuspinSystem-Histopaque管(Sigma)中离心，PBMC，s(夕卜围血单核细胞)自血液分离。用MiltenyiMACSCD14微珠将单核细胞自PBMC，s中分离。对单核细胞计数并以40,000个细胞/孔的密度接种于96孔培养皿。将测试化合物于PBS中稀释至10X浓度，再加至细胞中，以使最终浓度为IX。所用的最高药物溶液为30-50iaM。对于剂量响应曲线，进行开始于最高浓度的8-10点1:2稀释。最终DMSO浓度不大于0.5%。使化合物在单核细胞上培养1小时。以1ng/ml的最终浓度将LPS(月旨多糖)加至除不处理的对照孔之外的所有孔中。于37C,5°/oC02下，培养细胞过夜。次日，旋转培养亚以沉淀细胞，再移去上清液，于-70。C下冷冻。用人TNFaELISA试剂盒(R&D系统)测量上清液中TNFa的量。用试验稀释緩冲剂稀释上清液(1:8)。根据试剂盒的说明，进行ELISA。用SpectraMax分光光度计(分子装置)读出450nm处的ELISA培养皿吸光率。对每个培养jii画出TNF-a标准曲线。用各孔的光学密度值推算标准曲线的TNF-a值。通过比较测试化合物孔与未接受化合物却受LPS(100。/。TNF-a刺激)刺激的孔，计算TNF-a抑制百分率。一般说来，优选表现出pEC50>5.0的化合物。人AXOR109/黑素细胞试验AXOR109是Gs-偶合受体，因此，增加细胞内导致黑素体散布的cAMP。本发明化合物的特征在于如JayawickremeCK,等，CWre"fiVotoco/sZ"/^wmaco/ogv(2005)12.9.1-12.9.16中所述的黑素细胞试验。简言之，通过表达cDNA的AXOR109的电泳，黑素细胞被转染。再以每孔8E3个细胞，在50^1经调节的成纤维细胞培养基(CFM)中，将细胞接种于384孔透明底培养孤中。用DMSO连续3倍稀释要测试的化合物，进一步用黑素细胞试验緩沖液(!^八8)+10nM裉黑激素稀释1:100,得到ll点溶液响应曲线。用MAB+1%,DMS0+10nM裉黑激素培养2小时后，用Twisterll/Spectramax培养亚阅读计读出最初的透光度。再将化合物加至细胞，并培养1小时，如前面那样读出最终透光度。将结果与溶媒(MAB+1%DMSO+10nM^艮黑激素)和与阳性对照(MAB+1°/。DMSO+10nM裉黑激素+200nMa-MSH)相比较。如下计算各孔的数据l-(透光度-最终/透光度-最初)。再采用下列等式(ObjX-对照1)/(对照2-对照1)*100，将各孔结果标准化为a-MSH,即对Gs/Gq偶合受体的系统最大对照值。采用等式y=((Vmax*xAn)/(KAn+xAn))+Y2,用系统最大百分率产生pEC50。可接受的Z-最初值应该是>0.4。在上述试验中，本发明化合物的pEC50^5.0。本发明化合物的pEC50和°/。最大值概括于下表1的4和5列。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>40、》《515++41,o、499++42\。仍—疯0/\47543。z/Z、\》\。々487++44i。、、々。in0、、。XJ1T"1503++455434652947上一515+++48々。/。1529+49一o」，oo七、o]515<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>*pEC50来自上述的黑素细月包i式-睑。"+"=5.0-5.9,"++"=6.0-6.9，"+++，，=>6.9卞最大％来自来自上述的黑素细胞试验。"*，，=0%-50%，=51%-75%,"***，，=76%-100%,"****，'=>100%.体内研究典型化合物对CD大鼠的GLP-1分泌的作用。在收集对照血样后的0时间点，对12只十周龄(每组6只)^皮麻醉的正常CD大鼠经结肠内注射给予溶媒(0.5%HPMC/0.1%吐温80)或2.5mg实施例9。给予剂量后的5、15、30和60分钟，收集血样。血浆活性和plsdms总GLP-1被测量(ELISA试剂盒，LINCO)将各值转化为对照物的％。当与对照组比较时，接受实施例9的动物表现出更高水平的活性和总GLP-1。结果分别列于表2a和2b并图示于图la和lb中。表2a<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>表2b<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>典型化合物对GK大鼠的葡萄糖、胰岛素和GLP-l分泌的作用.在-40分钟处对对照血取样(黑色箭头)和在-30时间点经结肠内注射给予溶媒(0.5%HPMC/0.1%吐温80)或5mg/kg实施例14(蓝色箭头)后，立即用DPPIV抑制剂预处理8周龄有意识的GK大鼠(每组4只)。在0分钟，口服葡萄糖(lg/kg)。给予后于-40、0、5、15、30、60、90和120分钟收集血样。测量(ELISA试剂盒，LINCO)全部血液葡萄糖、血浆胰岛素和活性GLP-1。当与对照组比较时，接受实施例14的动物表现出更高水平的活性GLP-1和胰岛素，和改善的葡萄糖处置。结果分别列于表3a、3b和3c并图示于图2a、2b和2c中。表3a葡萄糖变4匕时间(min)溶媒实施例14-40127.75■75083.7574.2515212.67173.7530185.75174.7560178.00122.5090176.00110.00120163.50114.50表3b胰岛素变化时间(min)溶媒实施例14-40100.5885.82094.4368.0615367.41366.7930180.24289,2360164.06152.3390140.28146.47120131.61158.31表3cGLP-1变化时间(min)溶媒实施例14-4010.6412.65013.9715.081511.9223.633012.2219.586011.8823.6390".1323.6312012.7121.15在长期给予GK大鼠后，典型化合物对高血糖症、增加的胰岛素水平和增加的高血糖素水平的预防作用。与接受溶j泉(0.5。/。HPMC/0.1%吐温80)的相比，对结肠内给予实施例9(0.3mg/kg,QD)的有意识的GK大鼠(每组5只动物)的16天长期研究表明，未发展为高血糖症。在溶媒组，在观察高血糖症前的第3天和第9天，观察到胰岛素增加，这些大鼠还在第16天表现出高的高血糖素水平。然而，在相同的时间点，经实施例9处理的大鼠表现出正常的胰岛素水平且未增加高血糖素。结果分别列于表4a和4b并图示说明于图3a和3b中。表4a<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>表4b实施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>典型化合物对GK大鼠的葡萄糖耐量的作用。在对GK大鼠的相同的长期研究中，如在表4a和4b中那样，在第1、3、9和16日，测试静脉内葡萄糖耐量。在第16天，接受溶媒的大鼠发展为高血糖症，而经实施例9处理过的大鼠却没有。在口服葡萄糖耐量测试期间，与溶々某组相比，在处理组中，葡萄糖排泄更少。这些结果分别列于表5a、5b、5c和5d并图示i兌明于图4a、4b、4c和4d中。表5a<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表5b<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表5c<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表5d时间(min)溶媒第16天n=4SE实施例9,0.3mg/kg第16天n=5SE-20.00316.5039.08169.0037.450.00356.7570.58174.2039.435.00535.5032.53275.2047.6715.00493.2553.76245.8053.6430.00469.7558.29238.8042.7860.00402.2581.28215.4055.0690.00356.00102.43217.6068.39120.00340.50112.36212.6063.88权利要求1.一种药用组合物，其包含选自下列的化合物或其盐或溶剂合物1)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；2)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；3)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-甲基-2-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；4)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；5)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]哌嗪；6)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；7)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0001"file="A2007800098100002C1.tif"wi="6"he="4"top="148"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>8)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0002"file="A2007800098100002C2.tif"wi="6"he="5"top="164"left="107"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>9)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0003"file="A2007800098100002C3.tif"wi="6"he="5"top="172"left="152"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>10)N-甲基-N-[2-(甲基{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；11)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-3-氟-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；12)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-N，4-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；13)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-N-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；14)N，N’-1，2-乙二基双[N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]；15)N-甲基-N-[2-(甲基{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；16)N-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹啉磺酰胺；17)(2R，6R)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌嗪；18)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；19)(2S)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；20)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基哌嗪；21)(2S，6S)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌嗪；22)反式-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；23)1，3-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；24)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌嗪；25)N-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1H-氮杂id="icf0004"file="A2007800098100003C1.tif"wi="4"he="4"top="130"left="137"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-3-基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；26)N-[2-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；27)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮；28)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮；29)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；30)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0005"file="A2007800098100003C2.tif"wi="6"he="5"top="197"left="104"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>31)N-甲基-N-{2-[甲基({4-(甲氧基)-3[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；32)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基哌嗪；33)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[3-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；34)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；35)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；36)4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；37)6-[(4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2H-色烯-2-酮；38)5-[(4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)苯酚；39)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3，5-三甲基哌嗪；40)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二甲基哌嗪；41)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0006"file="A2007800098100004C1.tif"wi="6"he="4"top="131"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>42)N-[2-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；43)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-N-甲基-3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；44)N，N’-1，2-丙二基双[N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]；45)(2R，5S)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二乙基哌嗪；46)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-甲基哌嗪；47)(2S，5S)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；48)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-2-哌嗪酮；49)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂50)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基哌嗪；51)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-6H-1，4-二氮杂id="icf0008"file="A2007800098100004C3.tif"wi="4"he="5"top="238"left="155"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-6-酮；52)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1H-1，4-二氮杂53)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-1H-1，4-二氮杂id="icf0010"file="A2007800098100005C1.tif"wi="6"he="5"top="39"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>54)(2R，6S)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌嗪；55)N，N’-2，3-丁二基双[N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]；56)N-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-N-丙基苯磺酰胺；57)N-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-N-(2-甲基丙基)苯磺酰胺；58)N-(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-N-(环丁基甲基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；59)N-((3R)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-N-丙基苯磺酰胺；60)N-((3R)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-N-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；61)N-((3S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-N-丙基苯磺酰胺；62)N-((3S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-N-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；63)甲磺酸4-[((2S，5S)-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)苯基酯；64)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；65)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-N，1，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；66)N-[2-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-甲基乙基]-N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；67)(2S，5S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；68)(2S，5S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；69)8-[((2S，5S)-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]喹啉；70)(2S，5S)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；71)(2S，5S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二甲基哌嗪；72)(2S，5S)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；73)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-N-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；74)N，N’-(2S)-1，2-丙二基双[N-乙基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺]；75)N-{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-N-甲基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺。2.—种治疗哺乳动物的病症或障碍的方法，其中所述的病症或障碍受AXOR109的影响，该方法包括给予权利要求1要求的药用组合物。3.—种治疗哺乳动物的病症或障碍的方法，其中所述的病症或障碍受GLP-1的影响，该方法包括给予权利要求1要求的药用组合物。4.权利要求2或3的方法，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、饱满感、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、炎症、神经变性性疾病、早老性痴呆、紧张性障碍和脑血管病中的一种或多种。5.权利要求2或3的方法，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征中的一种或多种。6.权利要求2-5中任一项的方法，其中所述的给予通过耙向药物传递系统进4亍。7.权利要求6的方法，其中所述的耙向药物传递系统是结肠耙向药物传递系统。8.化合物在制备用于治疗受AXOR109影响的病症或障碍的药物中的用途，其中所述的化合物选自"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌漆；2」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；3」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；《1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；》1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2_氯-6-曱基苯基)磺酰基]哌嗪；》1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-l界l，4-二氮杂草；》1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-l界1,4-二氮杂草；1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4-二氮杂萆；^iV-曱基-iV-[2-(曱基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；7^,{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-3-氟-1甲基_4-(曱氧基)苯磺酰胺；7"AM2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基)-N,4-二曱基-3,4-二氢-2H-1，4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；"」^-{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-^甲基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；/力iV,TV'-i，2-乙二基双卩V-曱基-3,4-二(甲氧基)笨璜酰胺〗；^iV-曱基-iV-[2-(甲基{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯》黄酰胺；^」丛(1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹啉磺酰胺；77」(2及，6"-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基〗磺酰基}-2，6-二甲基哌。秦；7S」1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；(26>1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；2^1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌漆；2"(2&65>1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二甲基哌噪；"」反式-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；2"1，3-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2"1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基咪，秦；25」丛(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂蕈-3-基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；26」A42-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉氨基)乙基]-3-甲基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；27」1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,3-口底嗪二酮；2S」1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,3-派,二酮；"」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；^」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基p黄酰基)六氢-lH-l,4-二氮杂草；W」iV-甲基-AM2-[甲基((4-(曱氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基H黄酰基)氨基]乙基}-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌嗪；3"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6_顺式-二曱基-4_{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；3"1-{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[4-(1,3-嗯唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；35」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-4-{[4_(甲氧基)苯基]磺酰基}哌溱；3"4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)哌溱；37」6-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}_2,6-顺式-二曱基-1-旅溱基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；3》5-[(4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-哌。秦基辨酰基]-2-(甲氧基)酚；3^1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3，5-三曱基哌嗪；W」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-二曱基哌。秦；4"1-{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1乐1，4-二氮杂草；W」iV-[2-(([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基》氨基)乙基]-A^甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；^>,{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-甲基-3-乙基_4_(曱氧基)苯磺酰胺；4"iVJV，-l,2-丙二基双[iV-曱基-3,4-二(甲氧基)^t酰胺];45j(2i，5Q-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基〉-2,5-二乙基派口秦；W」1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-甲基哌嗪；47)(2&55)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基旅"秦；#」1，4_二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-5,5-二曱基-t哌嗪酮；邦」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基六氢-1，4-二氮杂草；50」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基哌嗪；5/」1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1,4-二氮杂罩_6-酮；"」1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1//-1,4-二氮杂萆；J"1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6,6-二氟代六氢-1，4-二氮杂草；j"(2i,6^S)-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌溱；5"iV,W，-2,3-丁二基双[AT-曱基-3，4-二(甲氧基)辆酰胺];56」iV-(1_{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；57,iV-(l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-p比咯烷基)-3,4-二(甲氧基)_,(2-曱基丙基)苯磺酰胺；■5》,(l-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-iV-(环丁基曱基)-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；59」iV-((3A)-l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧.基)-,丙基苯磺酰胺；<50」丛((3^)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3,4-二(甲氧基)苯,黄酰胺；6"AH(35>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(甲氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；AK(35)-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3,4-二(曱氧基)笨磺酰胺；6"甲磺酸4-[((2&55>4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)苯基酯；似」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}旅漆；6》,{2-[{[3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^，1,3-三曱基-2-氧代-2，3-二氢-1//-苯并咪唑-5-磺酰胺；60A42-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-曱基乙基]-iV-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；6》(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌。秦；(59」8-[((2&55>4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]全啉；76;(2&55>1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磧酰基}-2，5-二曱基哌嗓；77」(2&55>1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基石黄酰基)-2，5-二曱基p底，秦；7"(2&55)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌*;73」丛{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-丛甲基-3，4-二氢-2//-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-石黄酰胺；7"iV,AT，-(2^S)-1，2-丙二基双[#-乙基-3,4-二(甲氧基)笨璜酰胺];7^从{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-丛曱基_3，4-二(甲氧基)笨磺酰胺；或其盐或溶剂合物。9.化合物在制备用于治疗受GLP-1影响的病症或障碍的药物中的用途，其中所述的化合物选自7〕1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌口秦；"1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌噪；3」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(甲氧基)苯基]磺酰基)哌嗪；1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；5」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]哌嗪；、6」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；、7」1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磧酰基}六氲-1//-1，4-二氮杂萆；》1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-l乐l，4-二氮杂草；》1，4-二{[3，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1/M，4_二氮杂草；，iV-甲基-1[2-(曱基{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；、7"iV-{2_[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-3-氟-iV-曱基_4_(曱氧基)苯碌酰胺；卬7V-口-[([3，4-二(曱氧基)笨基]磺酰基K曱基)氨基]乙基)-N,l二曱基-3,4-二氢-2H-l,4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；7"1{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；、1，2-乙二基双[TV-曱基-3，4-二(曱氧基)^5美酰胺];/》,曱基-iV-[2-(曱基{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(曱氧基)苯^黄酰胺；、76」1(1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹#^黄酰胺；J7」(2i,6i)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌"秦；、7S」l,4-二([3，4-二(甲氧基)笨基]磺酰基卜2,5-二曱基哌噪；"」(25>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；、26fj1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌唤；、27,(2&65>1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基哌。秦；、22」反式-1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌嗪；、1,3-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2"1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌。秦；2"^-(1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂草-3-基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；2"7\42-({[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-曱基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；27",4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌噪二酮；2S」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌。秦二酮；"」1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌。秦；30)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(曱氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1&1,4-二氮杂草；W」iV-曱基-iH2-[曱基(《4-(曱氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；3"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌嗪；3"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[3-(甲氧基)笨基]磺酰基}哌溱；3"1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；35」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；_"4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌溱；37」6-[(4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-哌噪基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；3》5-[(4-{[3,4_二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚；39」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3,5-三甲基旅。秦；W」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-二曱基哌嗪；1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基斗(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1,4_二氮杂草；^^-[2-({[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-丛曱基-3,4-二(曱氧基)笨碌酰胺；W」iV-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}曱基-3-乙基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；W」iV,W，-1，2-丙二基双[W-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];4"(2i，56)-l，4-二([3，4醫二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2，5-二乙基旅溱；4。1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)-2-乙基-5-甲基哌嗪；47」(2&5Q-l，4-二([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二甲基旅。秦；4》1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二曱基-2-旅。秦酮；邦,1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基六氢-1//-1,4-二氮杂萆；50」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二甲基哌,；5/」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1,4-二氮杂草-6-酮；M」1,4-二{[3,4_二(甲氧基)苯基]磺酰基}-6_氟代六氬-1//-1，4-二氮杂草；5"1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6,6-二氟代六氢-1//-1，4-二氮杂萆；54」(2i，65>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-2,6-二甲基旅溱；55」iV,iV'-2，3-丁二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];5<5」1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基>3，4-二(曱氧基)-7V-丙基苯磺酰胺；57」iV-(l-U3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-AH2-曱基丙基)苯磺酰胺；5S」AK!-([3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-AK环丁基曱基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；59」7V-((3i)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯碌酰胺；60)iV-((3i)-l-([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-^-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；67」iV-((3<S>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；W」AKP^H-U3A二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-^-乙基_3，4_二(甲氧基)苯磺酰胺；曱磺酸4-[((2&55>4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌溱基戶黄酰基]-2-(曱氧基)苯基酯；6力1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}旅噪；65」^-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}《1,3-三曱基-2-氧代-2，3-二氬-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；鄉TV-[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-甲基乙基]-TV-甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；67」(2&55>1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基派溱；6》(2&55>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二甲基哌嗓；砂」8-[((2&55>4-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]喹啉；7^(2&56>1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基哌。秦；7"(2&5。-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二甲基哌，秦；7刀1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；7"AH2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-TV-曱基-3,4-二氢-2i^l,5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；7"〃iV'-(25)-l,2-丙二基双[A^乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺];7》^-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基}-^曱基-3,4-二(曱氧基)苯石黄酰胺；或其盐或溶剂合物。10.权利要求8或9的用途，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、饱满感、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、炎症、神经变性性疾病、早老性痴呆、紧张性障碍和脑血管病中的一种或多种。11.权利要求8或9的用途，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征中的一种或多种。12.权利要求8-11中任一项的用途，其中所述的给予经靶向药物传递系统进行。13.权利要求12的用途，其中所述的靶向药物传递系统是结肠靶向药物传递系统。14.用于治疗的化合物，其中所述化合物选自"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磧酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌。秦；1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基}旅溱；"1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；5」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]旅漆；6」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4_{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}旅口秦；7」1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1仏1,4-二氮杂蕈；"1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-l/f-l，4-二氮杂草；"1，4_二{p，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1，4_二氮杂草；^iV-曱基-JV-[2-(曱基([3-(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；"A42-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基卜3-氟-A^甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；7",{2-[{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基》-N,4-二甲基-3,4-二氢-2H-l,4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；7"AM2-[([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基)-7V-曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；7"T^W'-l，2-乙二基双[A^甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺];7",曱基-^[2-(甲基{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；M」AKl-([人々二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-8-喹^Mt酰胺；/7」(2i，6i)-l，4-二([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,6-二甲基哌溱；7》1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌溱；"」(2S)-1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；20」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)笨基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌嗪；2"(2&65)-1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌。秦；2"反式-1，4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌嗪；Z5j1,3-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；2力1，4_二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌嗪；25」7^(1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-氮杂萆-3-基)-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；2》A42-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-3-曱基-4-(曱氧基)^f黄酰胺；27」1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,3-咪溱二酮；25」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌。秦二酮；29」1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-甲基哌嗪；3691-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4_(曱氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1,4-二氮杂草；^丛曱基#{2-[曱基({4-(甲氧基)-3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；3"1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌。秦；1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[3-(曱氧基)苯基]磺酖基}哌嗪；3力1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(1，3-嚼唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；35j1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}咪。秦；3》4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；37)6-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2H-色烯-2-酮；3S」5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-1-旅噪基)磺酰基]-2-(曱氧基)酚；3"1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,3,5-三甲基哌嗪；M」1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，3-二曱基哌嗪；W」1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；W」A42-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉氨基)乙基]-JV-甲基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；43」丛{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-丛曱基-3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；WjTV,TV'-1，2-丙二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)^酰胺];(2/，55>1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二乙基哌。秦；401，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基哌嗪；47」(2&55)-1,4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二甲基哌。秦；必」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二曱基-2-哌嗪酮；邦」1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基六氢-1H-1,4-二氮杂萆；50」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,2-二甲基哌溱；5"1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1，4-二氮杂罩-6-酮；W」1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1//-1，4-二氮杂萆；5"1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6，6-二氟代六氢-IF-1,4-二氮杂萆；5"(2凡65)-1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基哌嗪；5》iV,，-2，3-丁二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)^5黄酰胺];5。AM;i-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-7V-丙基苯磺酰胺；57」AK1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-iV-(2-曱基丙基)苯磺酰胺；5》AKl-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-AK环丁基曱基)_3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；5^iV-((3i)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3，4-二(甲氧基)-W-丙基苯磺酰胺；60」iV-((3i)-l-([H二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；W」AK(3。-l-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-7V-丙基苯磺酰胺；W」^-((35>卜{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1乙基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；曱磺酸4-[((2&5"-4-([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二甲基画1-哌嗪基)磺酰基]扁2-(曱氧基)苯基酯；6"1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}口底,；6"iV-(2-[([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基K曱基)氨基]乙基卜AU，3-三曱基-2-氧代-2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；6》iV-[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-曱基乙基]-iV-曱基-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；67」(2&55>1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌嗪；6S」(2&5S)-1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基旅"秦；69」8-[((2&55>4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基〉-2,5-二甲基-1-哌嗪基)磺酰基]全啉；70」(2&55)-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基哌"秦；77」(2&56>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二甲基哌嗪；72」(2&55)-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；7"iV-{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-iV-甲基-3,4-二氢-2//-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；7"7V;iV，-(25>1,2-丙二基双[W-乙基-3，4-二(甲氧基)笨磺酰胺];7》A42-[([3,4-二(甲M)苯基]磺酰基K2-丁烯-l-基)氨基〗乙基}曱基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；或其盐或溶剂合物。15.—种选自下列的化合物或其盐或溶剂合物1)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌溱；2)1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰基}哌嗪；3)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-曱基-2-(曱氧基)苯基]磺酰基)哌漆；4)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-[(2-氯-6-曱基笨基)磺酰基]哌嗪；5)1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌嗪；6)1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4-二氮杂草；7)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)六氢-17/-1,4-二氮杂草；8),曱基-^-[2-(曱基{[3-(甲氧基)笨基]磺酰基}氨基)乙基]-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；9)1{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-3-氟-1甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；10)1{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基)-N，4-二甲基-3,4-二氬-2//-1,4-氧氮杂萘-7-磺酰胺；11),{2-[{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基}-^-曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；12)A/;1,2-乙二基双[iV-曱基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];13)iV-甲基-7V-[2-(甲基{[4-(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；14)AK1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-8-喹树酰胺；15)(2凡6/)-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二曱基旅。秦；16)1,4-二{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌溱；17)(25>1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌。秦；18)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基哌嗪；19)(2&65>1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-二甲基哌溱；20)反式-1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基哌。秦；21)1,3-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-咪唑烷酮；22)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-环己基哌。秦；23)7V-(l-([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)六氢-l/f-氮杂草-3-基)-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；24)^-[2-({[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-3-曱基-4-(曱氧基)苯磺酰胺；25)1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，3-哌嗪二酮；26)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-哌嗪二酮；27)1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基哌嗪；28)1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-({4-(曱氧基)-3-[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)六氢-1//-1，4-二氮杂萆；29)iV-曱基-iV-卩-[曱基(H-(曱氧基)-:3[(三氟曱基)氧基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}-3,4-二(甲氧基)苯磺酰胺；30)1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基哌溱；31)H[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二甲基-4-{[3-(曱氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；32)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-4-{[4-(1,3-嗨唑-5-基)苯基]磺酰基}哌。秦；33)1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌。秦；34)4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二曱基-1-({4-(甲氧基)-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；35)6-[(4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,6-顺式-二甲基-1-旅嗪基)磺酰基]-2//-色烯-2-酮；36)5-[(4-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，6-顺式-二曱基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-(甲氧基)酚；37)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3，5-三甲基哌嗪；38)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,3-二甲基哌嗪；39)1-{[3，4_二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基4-(曱氧基)苯基]磺酰基}六氢-1//-1，4_二氮杂草；40)7V-[2-(([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)氨基)乙基]-7V-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺；41)AM:K[3+二(曱氧基)苯基]磺酰基K甲基)氨基]乙基卜iV-甲基-3-乙基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；42)iV,iV'-1，2-丙二基双[iV-甲基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];43)(2i，55)-l，4-二([3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基卜2,5誦二乙基。底。秦；44)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-乙基-5-曱基哌溱；45)(2&5Q-l，4-二([3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基卜2,5-二曱基咪。秦；46)1,4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-5，5-二甲基-2-哌嗪酮；47)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2-曱基六氢-1,4-二氮杂萆；48)1，4-二{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2，2-二曱基哌。秦；49)1，4-二{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}六氢-6//-1，4-二氮杂草-6-酮；50)1，4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-6-氟代六氢-1//-1,4-二氮杂草；51)1,4-二{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-6,6-二氟代六氢-1,4-二氮杂草；52)(2i，65)-l，4-二([3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,6-二曱基旅"秦；53)7V,'-2，3-丁二基双[7V-甲基-3，4-二(曱氧基)^s黄酰胺〗；54)AK1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3,4-二(曱氧基)-iV-丙基笨碌酰胺；55)1(1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-AH2-曱基丙基)苯磺酰胺；56){[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-1(环丁基曱基)-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；57)iV-((3i0-H[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基)-3-吡咯烷基)-3,4-二(甲氧基)-7V-丙基苯磺酰胺；58)丛((3"-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-^-乙基-3,4-二(甲氧基)^t酰胺；59)1((35>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-3，4-二(曱氧基)-iV-丙基苯磺酰胺；60)^((35>1-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-3-吡咯烷基)-^-乙基-3,4-二(曱氧基)苯磺酰胺；61)曱磺酸4-[((2&55>4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1-哌嗪基>黄酰基]-2-(甲氧基)苯基酯；62)1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(曱氧基)苯基P黄酰基}哌,；63)AH2-[U3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基)(甲基)氨基]乙基卜iV，l，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-lH-苯并咪唑-5-磺酰胺；64),[2-({[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1-甲基乙基]-1曱基-3，4-二(甲氧基)苯磺酰胺；65)(2&55>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-氟-4-(曱氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌嗪；66)(2&55)-1-{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-4-{[3-乙基-4-(甲氧基)苯基]磺酰基卜2，5-二曱基哌嗪；67)8-[((2S,5S>4-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二曱基-1曙哌"秦基)磺酰基]会淋；68)(2&55>1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-4-{[3,4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}-2,5-二甲基哌溱；69)(2&55>1-{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)-2，5-二曱基哌嗪；70)(2&5。-1-{[3，4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}-2，5-二曱基-4-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}哌"秦；71)^-{2-[{[3,4-二(甲氧基)苯基]磺酰基}(曱基)氨基]乙基卜7V-曱基-3，4-二氢-2//-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰胺；72)iV,iV，-(2*S>1，2-丙二基双[TV-乙基-3，4-二(曱氧基)苯磺酰胺];73)^-{2-[{[3，4-二(曱氧基)苯基]磺酰基}(2-丁烯-1-基)氨基]乙基)-iV-甲基-3,4-二(曱氧基)笨璜酰胺。16.—种治疗哺乳动物的病症或障碍的方法，其中所述的病症或障碍受AXOR109的影响，该方法包括给予权利要求15要求的化合物。17.—种治疗哺乳动物的病症或障碍的方法，其中所述的病症或障碍受GLP-1的影响，该方法包括给予权利要求15要求的化合物。18.权利要求16或17的方法，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、饱满感、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、炎症、神经变性性疾病、早老性痴呆、紧张性障碍和脑血管病中的一种或多种。19.权利要求16或17的方法，其中所述的病症或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征中的一种或多种。20.权利要求16-19中任一项的方法，其中所述的给予经靶向药物传递系统进行。21.权利要求20的方法，其中所述的靶向药物传递系统是结肠靶向药物传递系统。全文摘要本发明一般地涉及新的治疗化合物和AXOR109激动剂及其制备方法和用途。文档编号A61K31/4166GK101404987SQ200780009810公开日2009年4月8日申请日期2007年1月19日优先权日2006年1月20日发明者C·P·劳德曼,J·R·塞夫奇克,K·A·埃文斯,S·T·多克,Z·陈,李跃虎申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司