用于治疗神经系统疾病的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)和式(IA)的化合物或其可药用盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式(I)和式(IA)的化合物的药物组合物以及用来治疗或预防神经系统疾病的方法可以被配制来用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外、糖浆或注射施药。这种组合物可以用于治疗癫痫、双相性障碍、三叉神经痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、神经性疼痛、癫痫、双相性障碍、躁狂症、幻肢综合征、复合性局部疼痛综合征、阵发性剧痛症、神经性肌强直、间歇性爆发障碍、边缘型人格障碍、先天性肌强直和创伤后应激障碍。
【专利说明】用于治疗神经系统疾病的组合物和方法
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月7日提交的印度临时专利申请No. 1782/CHE/2012的权 益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引 用并入本申请中。
【技术领域】
[0003] 本公开内容总体涉及用于治疗神经系统疾病的化合物和组合物。更具体而言，本 发明涉及用可药用剂量的化合物、晶体、酯类、盐类、对映异构体、立体异构体、多晶型物、水 合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。
【背景技术】
[0004] 诸如周期性瘫痪、非营养不良性肌强直症、周期性共济失调、发作性运动障碍、QT 间期延长综合症、偏头痛以及癫痫的疾病都有周期性的特征。在两次疾病发作的间隙，受影 响人通常是完全健康的。压力和积劳经常导致上述疾病的发作，各种饮食因素也会增加发 作出现的可能性。用于治疗这些疾病的药物明显重叠。
[0005] 碳酸酐酶抑制剂对许多患有周期性瘫痪、周期性共济失调和偏头痛的患者有效 果。盐酸美西律是一种有效的抗心律失常药物，可以有利于治疗患有先天性副肌强直的患 者的肌强直。抗惊厥剂卡马西平对于治疗发作性运动诱发性运动障碍的发作性动作是极为 有效的药物。上述疾病倾向于在婴儿期或儿童期出现，且在青春期和青年期恶化。在某些 情况下，这些疾病在中老年期在严重性和发作频率方面会减轻。
[0006] 癫痫和中风是最常见的两种神经系统疾病：在任何时候，在普通人群中，1000人 中有7人患有癫痫。癫痫通常在童年期出现，可能会影响教育、就业、人际关系和自我价值 感的发展。快速和正确的诊断以及适当的社会和医疗管理将会优化这种情况。家庭医生 和神经科医生一起能确认（a)发作是否代表癫痫发作，且（b)如果是，其代表哪种癫痫综合 征。
[0007] 家庭医生和神经科医生之间的协调的合作关系有助于癫痫疾病的识别和护理。随 着在癫痫患者的护理中家庭医生的作用越来越重要，在此描述的原则会被越来越多地使 用。三叉神经痛定义为在一或多条三叉神经的神经枝里，突然的、通常是单边的、剧烈、暂短 的、刺穿且反复发作的痛疼，这种疼痛对生活品质很很大影响。诊断仅凭病历，且需要花费 时间才能识别其关键的特征及辨别牙疼或一种三叉自主神经性头痛。大部分三叉神经疼痛 为自发性的，不过小部分为由于例如可以在CT或MRI中检出的肿瘤或多发性硬化导致的。
[0008] 最近发布的国际指导方针推荐卡马西平和奥卡西平为一线药物。对于拉莫三嗪和 巴氯芬的使用仅仅有有限的证据。如果药物的效果或耐受性降低，需要考虑手术。
[0009] 急性病症的处理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。当前，在本领域中需要 新的组合物以治疗神经系统疾病。
【发明内容】
[0010] 本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓 解诸如神经系统疾病的病状的影响的方法。
[0011] 本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种 式I的化合物或式I的对应异构体或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂 的药物组合物。这些组合物可以用于治疗神经系统疾病及其相关并发症。
[0012]
【权利要求】
1. 一种式I的化合物：
或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异 构体； 其中， R1各自独立地表示氧（〇)、D、氢（H)或氟（F); R3各自独立地表示H、D、
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ; e独立地为1、2或6 ; c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、CrC6的烷基、-NH2或-COCH 3。 2. R-对应异构体或立体异构体形式的式IA的化合物和组合物，
或者其可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异构体；其 中， R1各自独立地表示氧（〇)、D、氢（H)或氟（F); R3各自独立地表示H、D、
e独立地为1、2或6 ; c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、CrC6的烷基、-NH2或-COCH 3。
3. -种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的化合物和可药用的载体。
4. 一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求2的化合物和可药用的载体。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物被配制来通过口服施药、延迟释 放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，以有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
6. 根据权利要求4所述的药物组合物，该药物组合物被配制来通过口服施药、延迟释 放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，以有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
7. 权利要求5的化合物和组合物被配制来用于治疗癫痫、双相性障碍、三叉神经痛、注 意力缺陷多动障碍（ADHD)、精神分裂症、神经性疼痛、癫痫、双相性障碍、躁狂症、幻肢综合 征、复合性局部疼痛综合征、阵发性剧痛症、神经性肌强直、间歇性爆发障碍、边缘型人格障 碍、先天性肌强直和创伤后应激障碍。
8. 权利要求6的化合物和组合物被配制来用于治疗癫痫、双相性障碍、三叉神经痛、注 意力缺陷多动障碍（ADHD)、精神分裂症、神经性疼痛、癫痫、双相性障碍、躁狂症、幻肢综合 征、复合性局部疼痛综合征、阵发性剧痛症、神经性肌强直、间歇性爆发障碍、边缘型人格障 碍、先天性肌强直和创伤后应激障碍。
9. 一种5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺和R-硫辛酸的分子结合物。
10. -种5H-二苯并[b, f]氮杂卓-5-甲酰胺和二十碳五烯酸的分子结合物。
11. 一种5H-二苯并[b, f]氮杂卓-5-甲酰胺和二十二碳六烯酸的分子结合物。
12. -种10-氧代-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺和R-硫辛酸的 分子结合物。
13. -种10-氧代-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺和二十碳五烯酸 的分子结合物。
14. 一种10-氧代-10, 11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺和二十二碳六烯 酸的分子结合物。
【文档编号】A61P25/18GK104350041SQ201380030626
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年1月28日 优先权日:2012年5月7日
【发明者】M·坎杜拉 申请人:塞利克斯比奥私人有限公司