预防神经系统疾病的方法

预防神经系统疾病的方法
【专利摘要】本文提供在神经系统中具有神经保护或调节作用的小分子。本文提供的小分子调节多巴胺能神经元活性。本文还提供用于预防或防止帕金森氏病(PD)进展的方法。
【专利说明】预防神经系统疾病的方法
[0001]发明背景发明领域
[0002]本发明总体涉及用于治疗神经系统病症的小分子，并且更具体地涉及用于预防帕金森氏病(Parkinson’ s Disease, PD)或防止患有F1D的受试者的F1D进展的方法。
[0003]背景信息
[0004]帕金森氏病是一种常见的神经退行性病症，它在临床上表征为运动徐缓、僵硬、颤抖和步态功能障碍，并且在病理学上表征为黑质致密部(SNc)中投射至纹状体(包括壳核)的多巴胺神经元的退化。
[0005]对ro没有已知的治愈方法。患者是用药物和物理疗法来治疗以便控制症状，但是这种疾病是一种进行性病症并且症状会在生命期间持续恶化。用于治疗ro的药物有四种主要类别:左旋多巴(Levodopa)、直接多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和抗胆碱能剂。其它类型的药物包括司来吉兰(selegiline)( 一种MAO-B抑制剂)、金刚烷胺(一种抗病毒剂)、维生素E和激素替代疗法。虽然这些治疗可对H)的症状提供一些减轻作用，但是这些非治愈性药物治疗常常伴有副作用，如低血压、恶心、便秘和各种精神病学或行为性病症(例如，幻觉、抑郁和睡眠障碍)。当前的疗法为大多数患者提供尤其是在早期的满意的疾病控制。然而，没有治疗可抵御这些神经元的持续退化，并且随时间的推移所有疗法都失败。长期的左旋多巴治疗与运动并发症相关联，不能控制如跌倒和痴呆的潜在地能力丧失特征，并且无法防止疾病进展。(Olanow等，Neurology 72:增刊4:S1-S136(2009))。因此，尽管可利用医学和外科治疗，但许多患者仍遭受能力丧失。急切地需要改善临床疾病控制并减慢疾病进展的更有效治疗。
[0006]发明概述
[0007]本发明是基于以下开创性发现:没药留酮(guggulsterone)、犬尿喹啉酸和坎帕罗酮(kenpaullone)可用于调节多巴胺能神经元活性。坎帕罗酮通过抑制GSK-3 β而可在神经系统中具有保护作用以抵御神经退行性疾病，并因而可防止神经元的细胞凋亡或退化。另外，没药留酮是一种诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，其可减少CNS缺血区域中一氧化氮(NO)的存在，从而降低由NO引起的毒性作用的风险。
[0008]本文提供用于预防帕金森氏病(PD)的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮或其药学上可接受的盐。
[0009]本文还提供用于防止ro进展的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮或其药学上可接受的盐。
[0010]在某些方面，没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮经口服施用或通过注射施用。举例来说，没药留酮可静脉内施用。
[0011]提供用于调节多巴胺能神经元活性的方法。所述方法包括使多巴胺能神经元与没药甾酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮中的至少一种接触，从而调节多巴胺能神经元活性。在某些方面，促进或增加多巴胺能神经元活性。多巴胺能神经元活性的实例包括但不限于神经元功能、神经元存活或神经突生长。在一个方面，增加或刺激多巴胺释放。
[0012]在某些方面，没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮可在神经系统中具有神经保护作用以抵御如ro的神经退行性疾病。
[0013]在某些方面，没药甾酮的E-异构体(E-没药甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，没药甾酮的Z-异构体(Z-没药甾酮)被用于本文所述的方法。在其它方面，E-异构体和Z-异构体两者的混合物被用于本文所述的方法。
[0014]在以上方面的某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮，或其药学上可接受的盐，连同施用第二形式的疗法。在某些实施方案中，第二形式的疗法为用于治疗帕金森氏病的药剂，并且可包括但不限于左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、息宁(Sinemet)、多巴胺激动剂(例如，力必平(Requip)、妙乐柏(Mirapex)、纽普罗(Neupro)、Symmetrel)、抗胆碱能剂(例如，安坦(Artane)、苯扎托品(Cogentin))、Eldepryl,以及COMT抑制剂(例如，答是美(Tasmar)、河丹(Comtan))。在其它实施方案中，第二形式的疗法为用于治疗阿茨海默氏病(Alzheimer’sDisease)的药剂，并且可包括但不限于多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、利斯的明(rivastigmine)和他克林(tacrine)。
[0015]发明详述
[0016]应用以下术语、定义和缩写。本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
[0017]术语“患者”指的是将要通过本公开的方法治疗的生物体。这类生物体包括但不限于人。在本公开的上下文中，术语“受试者”一般指的是将接受或已经接受如下所述的治疗(例如，施用本公开的化合物和任选地一种或多种其它治疗剂)的个体。
[0018]本公开还提供药物组合物，所述药物组合物包含呈有效用于治疗病症的量的至少一种化合物以及药学上可接受的媒介物或稀释剂。本公开的组合物可含有如下所述的其它治疗剂，并且可根据如药物配制领域中众所周知的那些技术，例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适于所需施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。
[0019]本公开的化合物可以天然形式或盐形式配制成治疗组合物。药学上可接受的无毒盐包括碱加成盐(由游离的羧基或其它阴离子基团形成)，所述碱加成盐可来源于无机碱，例如像氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，并且可来源于有机碱，如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等。这类盐也可由任何游离的阳离子基团来形成酸加成盐，并且将通常由例如像盐酸、硫酸或磷酸的无机酸，或如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有机酸来形成。本公开的盐包括通过用无机酸使氨基质子化所形成的胺盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。本公开的盐也可包括通过用适合有机酸使氨基质子化所形成的胺盐，所述有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等。预期适用于实践本公开的其它赋形剂为本领域一般技术人员可利用的那些赋形剂，例如，在美国药典第XXII卷和国家处方集第XVII卷，美国药典委员会，Inc.,Rockville，Md.(1989)中找到的那些赋形剂，药典和处方集的相关内容以引用的方式并入本文。另外，化合物的多晶型物、水合物和溶剂化物包括在本公开中。
[0020]所公开的药物组合物可通过任何适合的方式以含有无毒、药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂来施用，这些方式例如口服，如以片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆、酏剂或粉剂形式口服；舌下施用；颊面施用；肠胃外施用，如通过皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液形式)来施用；鼻部施用，如通过吸入喷雾来施用；局部施用，如以药物释放皮肤贴片、乳膏或软膏形式施用；或直肠施用，如以栓剂形式施用。本发明化合物可例如以适合于立即释放或延迟释放的形式来施用。立即释放或延迟释放可通过使用包含本发明化合物的适合的药物组合物来实现，或尤其在延迟释放的情况下，通过使用如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。本发明化合物也可以脂质体方式施用。
[0021]如本文使用的短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”指的是除肠内和局部施用以外的施用模式，通常通过注射来施用，并且包括而不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内(inimarticulare)、包膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
[0022]除如人的灵长类动物之外，各种其它哺乳动物可根据本公开的方法来治疗。例如，可治疗的哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠，或其它牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿动物或鼠科动物物种。然而，所述方法也可在如禽类物种(例如鸡)的其它物种中实践。
[0023]术语“治疗有效量”指的是将在由研究员、兽医、医学博士或其它临床医生研究的组织、系统、动物或人中引出生物学或医学反应的化合物或药物组合物的量，所述生物学或医学反应例如恢复或维持血管停滞(vasculostasis)或者防止损伤或损失或血管停滞；降低肿瘤负担；降低发病率和死亡率。
[0024]“药学上可接受的”指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对于其受体无害。
[0025]术语化合物的“施用”和或“施用”化合物应理解为指的是向需要治疗的受试者提供本公开的化合物或药物组合物。
[0026]用于单独施用或与例如化学治疗剂的其它药剂组合施用这个实施方案的化合物的药物组合物可适宜地以剂量单位形式存在，并且可通过配药学领域中众所周知的方法中的任何方法来制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来讲，药物组合物通过使活性成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀并紧密地结合，随后在需要时使产物成型为所需制剂来制备。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的病程或病状产生所需作用的量而含入。含有活性成分的药物组合物可呈适合于口服使用的形式，例如呈片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊或糖浆或酏剂形式。
[0027]意图用于口服使用的组合物可根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且这类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂组成的组的药剂，以便提供药学上优良且可口的制剂。片剂含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适用于片剂的制造。这些赋形剂包括例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长时期内提供持续作用。举例来说，可使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。这些片剂也可被包衣以形成用于控制释放的渗透型治疗片剂。
[0028]用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
[0029]水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七元环氧乙基十六醇)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。也适于用作增溶剂的是例如聚乙二醇。水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色齐U、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
[0030]油性混悬液可通过使活性成分混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(如上述的那些甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
[0031]适合于通过添加水来制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和混悬剂通过已在以上提及的那些药剂来例证。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[0032]糖浆和酏剂可与例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂一起配制。这类制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。
[0033]药物组合物可呈无菌可注射水性混悬液或油性混悬液形式。可根据已知技术，使用已在以上提及的那些适合的分散剂或润湿剂以及混悬剂来配制这种混悬液。无菌可注射制剂也可为在肠胃外可接受的稀释剂或溶剂或助溶剂或络合剂或分散剂或赋形剂或其组合中的无菌可注射溶液或混悬液，所述肠胃外可接受的稀释剂或溶剂或助溶剂或络合剂或分散剂或赋形剂例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇、聚乙烯吡咯烷酮、Tween、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、二甲基乙酰胺、聚山梨酸酯、泊洛沙姆、环糊精(例如磺丁基醚β -环糊精)、脂质和赋形剂，如无机盐(例如氯化钠)、缓冲剂(例如柠檬酸钠、磷酸钠)以及糖(例如蔗糖和右旋糖)。可使用的可接受的媒介物和溶剂尤其为水、右旋糖溶液、林格氏液(Ringer’s solut1n)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油常规地用作溶剂或混悬介质。出于这个目的，可以使用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和不挥发性油。另外，如油酸的脂肪酸在可注射制剂中获得使用。
[0034]取决于所治疗的病状，这些药物组合物可配制来全身地或局部地施用。用于配制和施用的技术可见于最新版的"Remington’s Pharmaceutical Sciences" (MackPublishing Co, Easton Pa.)中。适合的途径可例如包括口服、透皮或经粘膜施用；以及肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内施用。对注射来说，本公开的药物组合物可在水溶液，例如优选生理相容缓冲液(如汉克斯溶液(Hank’ssolut1n)、林格氏溶液或生理缓冲盐水)中配制。对组织或细胞施用来说，在制剂中使用适于要渗透的具体屏障的渗透剂。这类渗透剂在本领域中一般是已知的。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬液。适合亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬液还可含有适合的稳定剂，或增加化合物的溶解度以便允许制备高度浓缩溶液的药剂。
[0035]本公开的化合物也可以用于药物的直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将药物与适合的无刺激赋形剂混合来制备，所述无刺激赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔融以释放药物。这类材料为可可脂和聚乙二醇。对于局部使用来说，使用含有本公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。出于本申请的目的，局部施用应包括嗽口水和漱口药。
[0036]本公开的化合物也可利用透皮贴片装置，任选地用其它递送系统来施用至患者。透皮剂包括本领域中已知的所有各种类型，包括贮存体、基体、包括水凝胶的凝胶和非编织物。
[0037]在本文公开的方法中，适当剂量水平通常将为约0.01至500mg/kg患者体重/日，其可以单剂量或多剂量来施用。剂量水平可为约0.01至约250mg/kg/日，如0.01至约100mg/kg/ 日,例如 0.01 至约 10mg/kg/ 日，如 0.04 至约 5mg/kg/ 日,或约 0.5 至约 10mg/kg/日。适合的剂量水平也可为约0.05至100mg/kg/日，或约0.1至50mg/kg/日或1.0mg/kg/日。在这个范围内，剂量可例如为0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/日。实施例部分示出:示例性化合物中的一种是以0.lmg/kg/日来给药,而另一种在约1.0mg/kg/日下为有效的。对于口服施用来说，组合物以含有1.0至1000毫克活性成分的片剂、尤其1.0、5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,75.0,100.0,150.0,200.0,250.0,300.0,400.0,500.0、600.0,750.0,800.0,900.0和1000.0毫克活性成分的片剂形式来提供，以用于要治疗患者的症状调整剂量。化合物可以每日I至4次或每日一或两次的方案来施用。可存在一段无施用的时期，接着才是另一施用方案。化合物的施用可与第二药剂施用的计划紧密关联。
[0038]然而，应理解，可改变任何具体患者的特定剂量水平和给药频率，并且这将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、所述化合物的新陈代谢稳定性和作用长久性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病状的严重程度和经历疗法的宿主。
[0039]胆碱能系统由用于治疗如帕金森氏病的神经病症的一些药物来靶向。存在大量有记载的吸烟与ro之间的逆相关性，并且可用多巴胺(DA)药物治疗的其它病症(ADHD，精神分裂症)与高的吸烟发射率相关联。这些发现暗示胆碱能系统在DA传递中起到的重要作用。
[0040]特定的激动剂或拮抗剂可通过靶向内源性胆碱能机制来提供用于在神经系统疾病中操纵DA传递的新方法，所述神经系统疾病如帕金森氏病、尼古丁依赖或注意缺陷多动症(ADHD)。
[0041]一氧化氮(NO)是一种内源性神经毒素。尽管NO通常由神经系统用于神经元间的通信和信号传导，但是它可在导致大脑中局部缺血的机制中为活性的。NO的神经毒性是基于它在谷氨酸兴奋性毒性中的重要性，因为NO是响应于谷氨酸介导的NMDA活化以钙依赖性方式产生，所述谷氨酸介导NMDA活化在谷氨酸兴奋性毒性中以高速率发生。尽管NO促进脑的潜在缺血区域中的血流增加，但是它还能够增加氧化应力，从而诱导DNA损伤和细胞凋亡。因此，CNS的缺血区域中NO存在的增加可显著地产生毒性作用。
[0042]没药甾酮[4，17(20)-孕二烯_3，16- 二酮]是来源于印度穆库尔没药(Commiphora mukul)树的树胶脂(穆库尔没药(guggulu))的植物甾醇,并且以E-异构体和Z-异构体存在。用于分离烯烃的E-异构体和Z-异构体(包括E-没药留酮和Z-没药甾酮)的方法是本领域中已知。所述树脂已在印度草药医学(Ayurvedic medicine)中使用达几个世纪，以用于治疗各种疾病，包括肥胖、骨折、关节炎、炎症、心血管疾病和脂质病症。也已经证明穆库尔没药用于治疗膝部骨关节炎的有效性。近期研究已证实，没药甾酮是用于胆汁酸受体法尼醇(farnesoicOX受体的拮抗剂。其它研究已证实，没药留酮增强胆汁盐输出泵的转录，从而调节胆固醇动态平衡。对没药留酮基本的分子机制的理解刚刚出现。已证实的是，没药留酮可通过抑制在巨噬细胞中通过脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达来抑止炎症。
[0043](犬尿喹啉酸(KYNA)(4-羟基喹啉_2_羧酸)是氨基酸L-色氨酸的正常代谢的产物。已证实，犬尿喹啉酸拥有神经活性。它充当抗兴奋性毒性剂和抗惊厥剂，这很可能是通过充当兴奋性氨基酸受体处的拮抗剂来实现。由于这种活性，它可影响重要的神经生理学和神经病理学过程。因此，已考虑将犬尿喹啉酸用于某些神经生物学病症的疗法。反之，增加犬尿喹啉酸的含量也与某些病理学病状有关。
[0044]大量存在的证据指出，在神经元细胞凋亡和神经退化的过程主要牵涉GSK-3。实例的范围从发育期间发生的生理学上适当形式的细胞凋亡到由中风和其它局部缺血病情造成的不合需要的组织损伤。对对这些事件进行药理学操纵以获得人类健康的暗示在双相型患者中表现为锂疗法与灰质体积增大的关联，所述灰质体积增大是与锂的神经保护性质有关的一种作用。
[0045]在发育期间，适当的靶神经分布部分地通过将靶中的营养因子与内生长的传入纤维中营养因子的受体匹配来控制。因此，将自身的初级过程发送至不当靶位中的神经元将变得极需它的优选营养因子，并且神经元将死亡，从而定性地消除不当的连接。类似地，向靶内的过量生长可定量地通过传入纤维之间对营养因子的有限供应的竞争来调节。在细胞培养中，通过从依赖于营养因子以实现活力的神经元培养物中除去所述因子来对这些事件建模。相对于fct信号传导来说，十分明显的是，配体的充足供应将抑止GSK-3和其β-联蛋白磷酸化，从而使β_联蛋白避免降解并使其影响基因的转录。β_联蛋白似乎总体上增强促存活基因的转录并抑制凋亡基因的表达。GSK-3在神经元细胞死亡中的主导地位已通过GSK-3 0在人神经母细胞瘤细胞系中的过表达得到证明，所述过表达使这些细胞对十字孢碱促凋亡作用或热休克敏感。类似地，GSK-3 3在体内的类似过表达导致直接的神经退化。
[0046]坎帕罗酮(9-溴代-7，12- 二氢-吲哚并[3，2_d] [I]苯并氮杂卓_6 (5H)-酮)已被证实抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3i3)并增加β-联蛋白活性。
[0047]根据本发明的实施方案，疾病或病症是或涉及神经退行性疾病或病症(例如，慢性神经退行性疾病或病症)，如非病毒性脑病、阿茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化(MS)或罕见遗传性疾病。
[0048]优选地，神经退行性疾病或病症是非病毒性疾病或病症，更优选非细菌性和非病毒性疾病或病症，更优选非微生物病症。
[0049]根据本发明的实施方案，病状是或涉及神经退行性病状，如衰老。根据本发明的实施方案，疾病、病症或病状是或涉及神经系统的物理或缺血损伤，如突然发作、中风、外伤、癫痫。
[0050]尽管已经参考以上实施例对本发明进行了描述，但应理解的是，修改和变化涵盖在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受随附权利要求书的限制。
【权利要求】
1.一种预防或治疗帕金森氏病(PD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮。
2.如权利要求1所述的方法，其中没药留酮经口服施用或通过注射施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中没药甾酮经静脉内施用。
4.一种用于防止ro进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的以下至少一种:没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮。
5.如权利要求4所述的方法，其中没药留酮经口服施用或通过注射施用。
6.如权利要求4所述的方法，其中没药甾酮经静脉内施用。
7.一种用于在有需要的受试者中调节多巴胺能神经元活性的方法，所述方法包括使多巴胺能神经元与没药留酮、犬尿喹啉酸或坎帕罗酮中的至少一种接触，从而调节多巴胺能神经元活性。
8.如权利要求7所述的方法，其中促进或增加所述多巴胺能神经元活性。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述多巴胺能神经元活性是神经元功能、神经元存活或神经突生长。
10.如权利要求7所述的方法，其中增加或刺激多巴胺释放。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述受试者罹患神经退行性疾病或病症。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症是非病毒性脑病、帕金森氏病(H))、阿茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化(MS)、罕见遗传性疾病、衰老或神经系统的物理或缺血损伤。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述神经系统的所述物理或缺血损伤是突然发作、中风、外伤或癫痫。
【文档编号】A61P25/28GK104379136SQ201380026036
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月3日 优先权日:2012年6月5日
【发明者】R·冈萨雷斯, I·加里陶南迪亚, R·斯莫茨肯 申请人:国际干细胞公司