苯并[1,3]二氧杂环己烯衍生物和它们作为lpar5 拮抗剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物，其中残基A、R1至R5、Z1和Z2具有权利要求指明的含义。式I化合物是用于治疗不同的机能障碍、例如心血管病症样血栓栓塞病或再狭窄的有价值的药理活性化合物。本发明的化合物为血小板LPA受体LPAR5(GPR92)的有效拮抗剂且通常可应用于以下病症：在所述病症中存在血小板LPA受体LPAR5、肥大细胞LPA受体LPAR5或小胶质细胞LPA受体LPAR5的不期望的激活或者为了治愈或预防所述病症意图抑制血小板、肥大细胞或小胶质细胞LPA受体LPAR5。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途具体是作为药物中活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。
【专利说明】苯并[1,3]二氧杂环己烯衍生物和它们作为LPAR5拮抗剂 的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式I化合物，
[0002]
【权利要求】
1.式I化合物，
其中 A 选自 Rn-〇-C (0) -、R12-N (R13) -C (0)-和 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-烧基 _C (0) -、Ar_C (0)-、氛基、R14_N(R15) _C (0) -、Het3_C (0)-、轻基、（C「C4)-烧 基-〇-、Ar-〇-、Ar_ (C「C4)-烧基-〇-、（C「C4)-烧基 _S (0) n_、Ar_S (0) n_、Rn_N (R12) _S (0) 2_、 Het3_S (0) 2_、（CfCj -烧基-NH-、二（(CfCj -烧基）N_、Ar-NH-和 Ar_N ((CfCj -烧基）-， 且R1和R2、或R2和R3、或R 3和R4,与携带它们的碳原子一起，可形成选自苯和5元至 7元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、（&-(；)-烷 基、氰基、（CfC 4)-烧基-〇-和烧基-s(o)n-的取代基取代，且环烧煙环为未被取 代或被一个或多个相同或不同的选自氟和（CfC 4)-烷基的取代基取代； R5选自氢和（CrC4)_烷基； R11、R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢和（Q-C；)-烷基； 基团Z1和Z2中一个为（C3_C8)-环烧基而另一个选自氢、（Ci_C 8)-烧基、（C3_C8)-环烧 基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的选自 氟、（Ci-C；)-烷基和（Ci-C；)-烷基-〇-的取代基取代，且苯基基团未被取代或被一个或多个 相同或不同的选自齒素、（CfC 4)-烧基、氰基、（Ci_C4)-烧基-〇-和（Ci_C4)-烧基-s (o)n-的 取代基取代； Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子的芳族5元或6 元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、（&-(；)-烷基、氰基、 -烧基-〇-和-烧基-S (〇) n-的取代基取代； Het1为包含一个至四个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子的部分不饱和的或芳族 的5元或6元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的 选自（q-c;)-烷基、羟基和氧代的取代基取代； Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、0至S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂 环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、0和S的另外环 杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（Q-C；)-烷基的取代基取代； η选自数0、1和2 ; 其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代； 以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐； 条件是式I化合物不是6-氯-4-环己基-4-苯基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己 烯-2-羧酸、6-氯-4-环己基-4-苯基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸甲基酯或 6_氯_4, 4-双环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸。
2. 根据权利要求1的式I化合物，其中 A 选自 Rn-〇-C (0) -、R12-N (R13) -C (0)-和 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素，（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-烧基-C (0)Ar-C (0)R14-N (R15) -C (0)Het3-C (0)（C「C4)-烧基-0-、Ar-0 -、 Ar_ (C「C4)-烧基-〇-、（C「C4)-烧基 _S (0) n_、Ar_S (0) n_、Rn_N (R12) _S (0) 2_、Het3_S (0) 2_、 (C「C4)-烷基-NH-和二（(C「C4)-烷基）N-， 且R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,与携带它们的碳原子一起，可形成选自苯和5元 或6元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素和 (Ci-C；)-烷基-的取代基取代，且环烷烃环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； R5选自氢和（CrC4)_烷基； R11、R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢和（Q-C；)-烷基； 基团Z1和Z2中一个为（C3_C8)-环烧基而另一个选自氢、（Ci_C 8)-烧基、（C3_C8)-环烧 基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的选自 氟、（Ci-C；)-烷基和（Ci-C；)-烷基-〇-的取代基取代，且苯基基团未被取代或被一个或多个 相同或不同的选自齒素、（CfC 4)-烧基、氰基、（Ci_C4)-烧基-〇-和（Ci_C4)-烧基-s (o)n-的 取代基取代； Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子的芳族5元或6 元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、（&-(；)-烷基、氰基、 -烧基-〇-和-烧基-S (〇) n-的取代基取代； Het1为包含一个至四个相同或不同的选自N、0至S的环杂原子的部分不饱和的或芳族 的5元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自 (q-Q)-烷基、羟基和氧代的取代基取代； Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、0至S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂 环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零或一个选自N、0和S的另外的其 它环杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选 自氟和（Q-C；)-烷基的取代基取代； η选自数0、1和2 ; 其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代； 以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐。
3. 根据权利要求1或2中一项或多项的式I化合物，其中 Α 为选自 Rn-0-C(0)_ 或 Het1 ; R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、（Q-C；)-烷基、Ar-^-C；)-烷基-、Ar、Het 2、 (C「C4)-烧基-C (0)Ar-C (0)R14-N (R15) -C (0)Het3-C (0)（C「C4)-烧基-0-、Ar-0 -、 Ar-i^CfC^)-烧基-〇-、（Rn-N(R12)-S(0)2-、Het 3-S(0)2-、（CfCj-烧基-NH-和二（(CfCj-烧 基）N-， 且R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,与携带它们的碳原子一起，可形成选自苯和5元 或6元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素和 (Ci-C；)-烷基-的取代基取代，且环烷烃环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； R5选自氢和（CrC4)_烷基； R11、R12、R14和R15彼此独立地选自氢和（C rC4)-烷基； 基团Z1和Z2中一个为（C3_C8)-环烧基而另一个选自氢、（Ci_C 4)-烧基、（C3_C8)-环烧 基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的选自 氟和（Ci-C；)-烷基的取代基取代，且苯基基团未被取代或被一个或多个相同或不同的选自 齒素和（CfC 4)-烧基-的取代基取代； Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子的芳族5元或 6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、（&-(；)-烷基和 (Ci_C4)-烧基-〇-的取代基取代； Het1选自
其中R1(l选自氢和（CrC4)-烷基； Het2为包含一个或两个相同不同的选自N、0或S的环杂原子的饱和5元至6元单环杂 环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（(；-(；)-烷基的取代基取代； Het3为饱和5元或6元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、0和S的另外环 杂原子，其中Het3通过环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟 和（Q-C；)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代； 以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的式I化合物，其中 A 选自 R1 ^0-(:(0)-,
Hr3和r4彼此独立地选自氢、卤素、（crc4)-烷基、（c rc4)-全氟代烷基、（crc4)-烷 基-〇-、（q-c;)-全氟代烷基-〇-、苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基-〇-、吡咯烷基-s (〇) 2-、吗啉 基、Ar_C (0) -、Ar-〇-、二（(CfCj -烧基）N-、Ar_ (CfCj -烧基-和 Ar_ (CfCj -烧基-〇-， 且基团R1和R2、或R2和R3、或R3和R 4,与携带它们或碳原子一起，可形成苯环或环己烷 环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素和（Ci-C；)-烷基-的取代基 取代，且环己烷环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和（Q-C；)-烷基的取代基 取代； R5为氢或甲基； Z1和Z2为相同且为（C3-C8)_环烧基、或残基Z 1和Z2中一个为（C3-C8)_环烧基而另一 个为氢或苯基； Ar为苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自卤素和（&-(；)-烷基-0-的 取代基取代； 以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的式I化合物，其选自 4, 4-二环己基-7-吡咯-1-基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-二甲基氨基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-5, 7-二甲氧-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-4H-萘并[2, 3-d] [1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-5-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 7-氯-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸、 4, 4-二环己基-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-8-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6_叔丁基_4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-碘-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-三氟甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-2-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-7-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-8-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-5-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-(4-氯-苯氧基）-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-吡啶-4-基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-(3-甲氧基-苯氧基）-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-(3-氯-苯氧基）-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6- (4-氯-苯甲酰基）-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-(吡啶-3-基氧）-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-8-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-5-乙氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 7- 丁氧基-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6, 8-二氯-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 1，1-二环己基-1H-萘并[2, Ι-d] [1，3]二氧杂环己烯-3-羧酸， 4, 4-二环己基-6-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-苯基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-甲氧基-5-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 7-苄氧基-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-7-甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-6-(吡咯烷-1-磺酰基）-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-吗啉-4-基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-4H-萘并[1，2-d] [1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-8-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环己基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-5, 7-二氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 1，1-二环己基-7, 8, 9, 10-四氢-1H-萘并[2, Ι-d] [1，3]二氧杂环己烯-3-羧酸， 4, 4-二环己基-8-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 8_叔丁基_4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 10-苄基-4, 4-二环己基-4H-萘并[2, 3-d] [1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环己基-7-二乙氨基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环戊基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4-环庚基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环庚基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环辛基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-氯-4, 4-二环庚基-7-甲基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 4, 4-二环庚基-6-三氟甲氧基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 6-溴-4, 4-二环庚基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸， 5-(6-氯-4,4-二环己基-纽-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-基）-1!1-四唑， 3-(6-氯-4,4-二环己基-纽-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-基）-纽-[1，2,4]噁二 唑-5-酮， 6-氯-4, 4-二环己基-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-2-羧酸甲基酯，和 5-(6-氣-4,4-二环己基_4!1-苯并[1，3]二氧杂环己稀-2-基）-3!1-[1，3,4]卩惡二 唑-2-酮， 以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐。
6. 根据权利要求1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用盐，用作药物。
7. 根据权利要求1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗对LPA受 体LPAR5的抑制、或血小板聚集或血栓形成的降低或抑制、或肥大细胞激活的降低或抑制、 或小胶质细胞激活的降低或抑制有响应的疾病。
8. 根据权利要求1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗血栓栓塞 病、深静脉血栓形成、静脉或动脉血栓栓塞、血栓性静脉炎、冠状动脉或脑动脉血栓形成、脑 栓塞、肾栓塞、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、心血管病症、短暂性缺血发作、中风、急性心肌梗 塞、外周血管病、惊厥前期/惊厥、血栓减少性紫癜、炎症、痛觉过敏、哮喘、多发性硬化症、 炎性疼痛、血管生成、变态反应、或再狭窄。
9. 根据1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗异常血栓形成、急 性心肌梗塞、血栓栓塞、与溶血栓治疗或经皮腔内冠动脉成形术（PTCA)相关的急性血管闭 塞、短暂性缺血发作、中风、间歇性跛行、冠状动脉或外周动脉的旁路移植、血管管腔变窄、 冠状动脉或者静脉血管成形术后的再狭窄、长期血液透析患者血管通路开放的维持、发生 在腹部、膝或髋外科手术之后下肢静脉中的病理性血栓形成、肺血栓栓塞症的危险、或在毒 性休克、病毒感染或癌症期间发生在血管系统中的弥散性系统血管内血凝病。
10. 根据权利要求1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用盐，用于治疗炎性疼 痛、哮喘、血管生成、中枢神经系统或外周神经系统的脱髓鞘疾病、多发性硬化症、横贯性脊 髓炎、视神经炎、德维克氏病、格-巴二氏综合征或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。
11. 一种药物组合物，包含根据权利要求1至5中一项或多项的式I化合物或其可药用 盐，以及可药用载体。
【文档编号】A61K31/41GK104302633SQ201380025938
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】M·纳扎雷, D·科齐安, M·博萨特, W·切赫蒂泽凯, A·埃弗斯 申请人:赛诺菲