专利名称：芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基-环己基-四氮杂苯并[e]奥，其作为Vla受体调节剂，并且尤其是作为Vla受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。发明概述本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。尤其是，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.一种式I化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，-Cu-烷基，羟基-Cu-烷基，-CH2-6元杂芳基，-6元杂芳基，-S (O) 2-(ν6-烷基，-C (O) -C1^6-烷基和-C (O)O-CV6-烧基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，-C1^6-烷基，羟基-CV6-烷基，-CH2-6元杂芳基和-C (O) -C1^6-烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组H，甲基，丙丽基，异丙基，卩比淀~2~基-甲基-和2-轻基_乙基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是卤素。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是氯。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组卤素，氰基，C1^6-烷基，C1^6-烷氧基和齒素-Cu-烧氧基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是芳基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R3是苯基或萘-I-基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (反式)-8_氯-I-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯，(反式)-8-氯-I-(4-苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-5-甲基-I- (4-苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (顺式)-8-氯-5-甲基-I-(4-邻甲苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-邻甲苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (顺式)-5-甲基-I-(4-邻甲苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (顺式)-8-氯-l-[4-(4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (顺式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (顺式)-8-氯-l-[4- (4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-4!1，6!1-2，3，5，1013-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，(反式)-8-氯-5-甲基-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，.3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)_8_氣-I-[4_ (2-氣_3_氣-苯基)_环己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣杂_苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)_8_ 氣-I-[4_ (2-氣 _3_ 氣-苯基)_ 环己基]-5,6_ 二氧-4H-2, 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，(反式)-8-氯-I-[4- (2-氯-3-氟-苯基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3，.5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I- (4-萘-I-基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-(4-萘-I-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8_氯-I-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，.3,5,IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-8-氯-I-[4-(3-氰基-苯基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥-5-甲酸叔丁酯， (反式)-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奥 _1_ 基)-环己基]-苄腈， (反式)-3-[4-(8_ 氯-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]奥-I-基)-环己基]-苄腈， (反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奥-5-基]-乙酮， (反式)-8-氯-5-甲磺酰基-I-(4-苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奥， (反式)-8-氯-5-异丙基-I- (4-苯基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奥， (反式)-8-氯-I-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5,IOb-四氮杂-苯并奥， (反式)-2-[8_氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奥-5-基]-乙醇，和 (反式)-8-氯-I-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奥， 或其药用盐。
11.根据权利要求ι- ο中任一项所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (反式)-8-氯-I-(4-苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥盐酸盐， (反式)-8-氯-5-甲基-I- (4-苯基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥，(反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奥， (反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奥-5-基]-乙酮， (反式)-8-氯-5-异丙基-I- (4-苯基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奥， (反式)-8-氯-I-(4-苯基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5,IOb-四氮杂-苯并奥,和 (反式)-2-[8_氯-1-(4-苯基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奥-5-基]-乙醇。
12.一种用于制备根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤使式II的化合物与式III的化合物反应，
13.—种式I化合物，其通过根据权利要求12所述的方法获得。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其用作治疗活性物质。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
16.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物。
17.根据权利要求1-11所述的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
19.一种治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-11中任一项所述的化合物。
20.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式I的芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
文档编号A61P15/12GK102822176SQ201180015556
公开日2012年12月12日 申请日期2011年3月25日 优先权日2010年3月31日
发明者科西莫·多伦特, 帕特里克·施耐德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司