用于改善葡萄糖耐受的β-羟基-β-甲基丁酸的制作方法
【专利摘要】公开了β-羟基-β-甲基丁酸用于改善小儿个体或成年个体中的葡萄糖耐受的用途。在某些实施方案中，β-羟基-β-甲基丁酸经由营养组合物施用。
【专利说明】用于改善葡萄糖耐受的β-羟基-β-甲基丁酸
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求 2012 年 3 月 19 日提交的题为 "BETA-HYDROXY-BETA-METHYLBUTYRICACID FORMPROVINGGLUCOSETOLERANCE"的美国临时专利申请序列号61/612, 634的优先权和 任何其它权益，所述申请的完整公开内容通过引用并入本文。
【技术领域】
[0002] 本公开涉及包括β-羟基_β-甲基丁酸的营养组合物和用于使用所述营养组合 物改善个体中的葡萄糖耐受的方法。更具体地，本公开涉及小儿营养组合物和包括或利用 β-羟基-β-甲基丁酸（HMB)以改善小儿个体和成年个体中的葡萄糖耐受的方法。
[0003] 公开背景 在具有正常代谢的人中，胰岛素由位于胰脏中的Langerhans岛的β细胞响应于升高 的血糖水平而释放，从而允许葡萄糖进入胰岛素敏感组织并维持正常的血糖水平。糖尿病 已变为最发达的国家中死亡的第四大原因，并且将是21世纪中全世界最有挑战性的健康 问题之一。
[0004]存在两种主要形式的糖尿病：1型糖尿病的特征在于无法合成胰岛素，2型糖尿病 的特征在于机体对于胰岛素的效应变得抵抗。β细胞功能障碍增加基础胰岛素分泌，但损 害葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在"胰岛素抵抗"（本文中也称为"糖尿病前期"）个体中，机 体对血液中的胰岛素水平不那么敏感，因此，如正常个体中看到的由胰岛素触发的代谢活 动不进行或以较低水平进行。这导致以下状态：其中胰岛素的正常量不足以由脂肪、肌肉和 肝脏细胞产生正常的胰岛素响应，即所述细胞不能吸收葡萄糖（即，葡萄糖不耐受）和其它 营养物。
[0005] 作为降低代谢响应的结果，正常的生理反馈机制引起β细胞增加胰岛素产生，以 补偿对胰岛素响应的不敏感性。由于胰岛素响应继续降低，所以胰岛素产生继续增加。然 而，持续的胰岛素抵抗减弱了β细胞并逐渐降低胰岛素分泌能力，从而进入更明显的糖尿 病阶段。
[0006] 早在个体中糖尿病症状变得明显之前20年，糖尿病前期在该个体中是可检测的。 研究已经显示，尽管患者可能显示非常少的症状，但长期生理损伤已经在该阶段存在。这些 个体中多达60%将在10年内进展到2型糖尿病。
[0007] 因此，存在对于用于改善通常个体中、具体地小儿个体和其它潜在糖尿病前期个 体中的葡萄糖耐受以防止或延迟糖尿病发展的营养组合物和方法的需要。如果所述营养组 合物可用于治疗和/或管理和/或控制和/或降低胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受以及它们相 关的代谢缺陷（包括高血糖），则将是额外有益的。
[0008] 公开概述 本公开涉及包括β-羟基-β-甲基丁酸的营养组合物和使用所述组合物以改善个体 (包括小儿个体、成年个体、和老年人个体）中的葡萄糖不耐受和葡萄糖代谢的方法。本公 开的组合物和方法对于具有糖尿病家族史的小儿、成人和老年人个体特别有益，因为所述 营养组合物和方法可以延迟或完全防止糖尿病的发作。
[0009] 本公开的一个实施方案涉及包含脂肪、蛋白质、碳水化合物和约0. 1重量％至约 2.0重量％β-羟基-β-甲基丁酸中至少一种的小儿营养组合物。
[0010] 本公开的另一个实施方案涉及用于改善有需要的小儿个体中的葡萄糖耐受的方 法。所述方法包括向小儿个体施用包含有效量的β_羟基-β_甲基丁酸的组合物。
[0011] 本公开的另一个实施方案涉及包含钙β-羟基-β-甲基丁酸、乳清蛋白、酪蛋白、 大豆蛋白、中链甘油三酯油和低聚果糖的小儿营养组合物。
[0012] 本公开的另一个实施方案涉及用于改善有需要的成年个体中的葡萄糖耐受的方 法。所述方法包括向个体施用包含有效量的β-羟基-β-甲基丁酸的组合物。
[0013]现已发现，羟基甲基丁酸可以用来在个体（包括成人、老年人和小儿个 体）中改善葡萄糖耐受并改善葡萄糖代谢。显著地，已经发现，羟基甲基丁酸在 改善葡萄糖代谢和改善血糖响应两者中均发挥作用；这两者都可以有助于延迟与葡萄糖不 耐受相关的状况和疾病的发作。此外，羟基甲基丁酸还可进一步用于预防、治疗、 降低、控制和/或管理个体（包括成人、老年人和小儿个体）中的葡萄糖不耐受、高血糖和 糖尿病。
[0014] 因此，本公开的含有羟基甲基丁酸的营养组合物和方法提供了替代治疗 选择，其可以有助于改善个体、特别是小儿个体中的葡萄糖耐受。这些益处得到有利地实 现，而没有用以前使用的口服合成药理学方法看到的并发症。
[0015] 附图简述 图1是描绘如实施例1中评估的HMB对口服葡萄糖耐受的影响的图。
[0016] 图2是描绘如实施例2中评估的HMB钙对降低血糖指数的影响的图。
[0017] 公开详述 本文描述的营养组合物，连同其使用方法，包括用于改善（特别是小儿和成人群体中 的）葡萄糖耐受和相关状况和疾病的羟基甲基丁酸。许多个体中的葡萄糖不耐 受和减弱的葡萄糖代谢最终导致糖尿病，和在一些情况下，严重糖尿病，这可以显著影响个 体的生活质量。如本文描述的营养组合物和相关方法为个体，特别是小儿个体，提供了在生 命早期改善葡萄糖耐受和改善葡萄糖代谢的方法，从而使得可以维持健康的平衡且可以完 全避免或至少减少糖尿病和糖尿病状况。如本文描述的营养组合物和方法可以为处于葡萄 糖耐受问题（包括糖尿病）的风险中的小儿个体提供用于通过营养干预防止或者在最低限 度延缓糖尿病的发作的方法。
[0018] 下文详细地描述各个实施方案的要素或特征。
[0019]术语"蒸煮（retort) "和"蒸煮灭菌（retortsterilized) "在本文可以互换使用，并且除非另外规定，否则是指用营养液，诸如液体小儿配方填充容器，最典型地金属罐或其 它类似包装，然后使液体填充的包装经受必要的热灭菌步骤以形成蒸煮灭菌的营养液产品 的常见做法。
[0020] 除非另外规定，否则如本文所使用的术语"改善葡萄糖耐受"是指个体正确代谢体 内葡萄糖，从而使得葡萄糖在体内被更有效地使用的能力的改善。
[0021] 除非另外规定，否则如本文所使用的术语"老年人"是指50岁或更老的个体。
[0022] 术语"无菌"和"无菌灭菌"在本文可以互换使用，并且除非另外规定，否则是指在 不依赖于上述蒸煮包装步骤的情况下制造包装产品，其中在填充前分别将所述营养液和包 装灭菌，然后在灭菌或无菌处理条件下组合，以形成灭菌的、无菌包装的营养液产品。
[0023]如本文所使用的术语"营养配方"或"营养产品"或"营养组合物"可以互换使用， 并且除非另外规定，否则是指营养液、营养半液体、营养半固体、营养粉、营养补充剂和如本 领域中已知的任何其它营养食品。营养粉可以被重构以形成营养液，其均包含脂肪、蛋白质 和碳水化合物中的一种或多种且适合于人口服食用。
[0024]除非另外规定，否则如本文所使用的术语"营养液"是指以即饮型液体形式、浓缩 形式的营养产品，和通过在使用前重构本文描述的营养粉所制备的营养液。
[0025]除非另外规定，否则如本文所使用的术语"营养粉"是指在食用前可以用水或另一 种水性液体重构的可流动或可S取形式的营养产品，并且包括喷雾干燥和干式混合/干式 共混的粉末两者。
[0026]术语"小儿"或"小儿个体"在本文可以互换使用，是指大于1岁至12岁年龄，包 括大于1岁至10岁年龄的个体。
[0027]如本文所使用的术语"小儿营养组合物"是指专门为由小儿个体食用设计的营养 产品。
[0028]除非另外规定，否则如本文所使用的术语"脂肪"、"油"和"脂质"可以互换用于指 源自植物或动物或者从植物或动物加工的脂质物质。这些术语也包括合成脂质物质，只要 此类合成物质适合于口服施用于人。
[0029]除非另外规定，否则如本文所使用的所有百分比、份数和比率均以总组合物的重 量计。除非另外规定，否则所有此类重量当其涉及所列成分时是基于活性水平，因此不包括 可以包括于商购物质中的溶剂或副产物。
[0030]除非另外规定，否则如本文所使用的所有数值范围，不论是否明确前置术语"约"， 应当意图并理解为前置该术语。
[0031]本文的营养组合物和方法也可以不含本文描述的任何任选或者其它成分或特征， 条件是其余组合物仍含有如本文描述的必备成分或特征。在该上下文下，术语"不含"意指 选择的组合物或方法含有或涉及小于功能量的所述成分或特征，通常小于0. 1重量％，并 且还包括0重量％的此类成分或特征。
[0032]无论是否明确公开，如本文所使用的数值范围意在包括在该范围内含有的每一数 值和数值子集。进一步，这些数值范围应被解释为为涉及该范围内的任何数值或数值子集 的权利要求提供支持。例如，1至10的公开内容应被解释为支持2至8、3至7、5至6、1至 9、3· 6至4. 6、3· 5至9. 9等的范围。
[0033]除非另外规定或所提及的上下文相反地明确暗示，否则本公开对于单数特征或限 制的任何提及应当包括相应的复数特征或限制，且反之亦然。
[0034]除非另外规定或所提及组合的上下文相反地明确暗示，否则如本文所使用的方法 或过程步骤的任何组合都可以以任何顺序进行。
[0035]营养组合物和方法可以包含本文描述的公开的要素和特征、以及本文描述的或另 外可用于营养应用的任何额外的或任选的成分、组分或特征，由其组成，或基本上由其组 成。
[0036] 产品形式 本公开的营养组合物包括β-羟基-β-甲基丁酸，并且包括成人和小儿营养组合物两 者。营养组合物可以任何已知或另外适合的口服产品形式配制和施用。任何固体、半固体、 液体、半液体或粉末形式（包括其组合或变化）适用于本文用途，条件为此类形式允许安全 且有效地将如本文也定义的成分口服递送至个体。
[0037] 本公开的营养组合物包括任何产品形式，其包含本文描述的成分，且对于口服施 用是安全且有效的。营养组合物可以被配制为仅包括本文描述的成分，或可以用任选的成 分修饰以形成多种不同产品形式。本公开的营养组合物优选被配制为膳食产品形式，其在 本文中定义为如下那些实施方案：以产品形式包含本公开的成分，其然后含有脂肪、蛋白质 和碳水化合物中的至少一种，且优选还含有维生素、矿物质或其组合。
[0038] 本公开的营养组合物可以因此包括多种不同的产品形式，包括大多数任何常规或 另外已知的食品形式，其一些非限制性实例包括糖果产品、谷类、食物调味品（例如涂抹 酱（spreads)、粉末、酱料、果酱、果冻、咖啡奶精或甜味剂）、面食（pasta)、供倍或念、调物 质（例如面粉、脂肪或油、黄油或人造黄油、裹粉（breading)或烘焙混合料）、加盐或调味 点心（例如挤制的、烘焙的、油炸的）、饮料（例如咖啡、果汁、碳酸饮料、非碳酸饮料、茶、 基于冰激凌的饮料）、点心或代餐棒（例如Slimfast?棒、Ensure?棒、Zoneperfect?棒、 Glucerna?棒）、冰沙（smoothies)、早餐谷类、乳酪、果汁软糖产品（gummyproducts)、力口 盐或未加盐松脆点心（例如薄片、薄脆饼干、椒盐卷饼（pretzels))、蘸料（dips)、烘焙产 品（例如小甜饼、蛋糕、馅饼、面粉糕饼、面包、圈饼（bagels)、油煎面包块（croutons)、调味 品、干混料（例如用于松饼（muffins)、小甜饼、华夫饼干（waffles)、薄煎饼、饮料的混料））、 冷冻甜点（例如冰淇淋、棒冰、软糖棒（fudgebars)、碎冰、冷冻酸奶酪）、面食、经加工的肉 (例如玉米热狗、汉堡、热狗、香肠、意大利辣味香肠）、比萨、布丁、经调味或未经调味的明 胶、冷藏的面团（例如小甜饼、面包、核仁巧克力饼）、基于乳或大豆的冰沙、酸奶酪或基于 酸奶酪的饮料、冷冻酸奶酪、豆奶、汤、基于蔬菜的汉堡和基于爆米花的点心。
[0039] 本公开的营养组合物也可以被配制为诸如胶囊、片剂、丸剂、小胶囊（caplets)、凝 胶、液体（例如悬浮液、溶液、乳液、澄清溶液）、粉末或其它微粒等的产品形式。这些产品形 式一般仅含有如本文描述的成分，任选与其它活性剂、加工助剂或其它剂型赋形剂组合。
[0040] 当本公开的营养组合物配制为膳食产品形式时，其可以潜在地为个体提供唯一营 养来源或补充营养来源。在该上下文中，唯一营养来源是可以每天施用一次或多次以潜在 地为个体提供每天或在预期施用期间过程中的所有或基本上所有的其脂肪、蛋白质、碳水 化合物、矿物质和维生素需求的营养来源。补充营养来源在本文中定义为没有为个体提供 潜在唯一营养来源的膳食来源。
[0041] 本公开的营养组合物可以期望地被配制为基于乳的液体、基于大豆的液体、低pH 液体、澄清液体、可重构的粉末、营养片（nutritionalbites)(例如，单个包装中的多个较 小膳食产品剂型）、或营养棒（点心或膳食替代物）。
[0042]β-羟某-β-甲某丁酸（HMB) 本公开的营养组合物包含ΗΜΒ，这意指该营养组合物可以用添加HMB(最通常为钙一水 合物）配制或另外制备以便在最终产品中包含ΗΜΒ。任何HMB来源都适用于本文的用途，条 件是最终产品包含ΗΜΒ，尽管此类来源优选为HMB钙，且最通常在配制过程中原样添加到营 养产品中。
[0043] 尽管HMB钙一水合物为用于本文用途的优选的HMB来源，但是其它合适的来源 可以包括作为游离酸、盐、无水盐、酯、内酯或另外从营养产品提供HMB的生物可利用形式 的其它产品形式的HMB。用于本文用途的HMB的合适的盐的非限制性实例包括钠、钾、镁、 铬、钙的水合或无水的HMB盐，或其它无毒的盐形式。HMB钙一水合物是优选的，且可从 TechnicalSourcingInternational(TSI),SaltLakeCity,Utah和LonzaGroupLtd. (Basel,Switzerland)商购获得。
[0044] 如本文描述的营养组合物包括足以有效改善个体、特别是小儿个体的葡萄糖耐受 的量的HMB;也就是说，本文描述的营养组合物包括足以允许个体且理想地小儿个体改善 葡萄糖代谢的量的HMB。
[0045] 当营养产品是液体时，以营养液的重量计，液体中HMB的浓度范围可以高达10%， 包括约0. 1%至约8%，且还包括约0. 1%至约2%，且还包括约0. 1%至约5%，且还包括约0. 3% 至约3%，且还包括约0. 34%至约1. 5%。在一个具体实施方案中，以营养液的重量计，HMB以 约0. 1 %至约0. 5%的量存在于液体制剂中。
[0046] 当营养产品是固体时，以营养粉的重量计，固体中HMB的浓度范围可以高达15%， 包括约〇. 1 %至约10 %，且还包括约〇. 1 %至约2 %,且还包括约0. 2 %至约5 %,且还包括 约0. 3%至约3%，且还包括约0. 34%至约1. 5%。在一个具体实施方案中，以营养粉的重 量计，HMB以约0. 1 %至约0. 5%的量存在于粉末制剂中。
[0047] 宏量营养素 除了本文描述的HMB以外，本公开的营养组合物可以进一步包含一种或多种任选的宏 量营养素。任选的宏量营养素包括蛋白质、脂肪、碳水化合物及其组合。营养组合物期望地 被配制为含有所有三种宏量营养素的膳食产品。
[0048] 适用于本文用途的宏量营养素包括任何蛋白质、脂肪或碳水化合物或其已知或另 外适用于口服营养组合物中使用的来源，条件是任选的宏量营养素对于口服施用是安全且 有效的，且另外与营养组合物中的其它成分相容。
[0049] 任选的脂肪、碳水化合物和蛋白质在营养组合物中的浓度或量可变化相当大，这 取决于具体产品形式（例如，棒或其它的固体剂型，基于乳或大豆的液体或其它澄清饮料， 可重构的粉末等）和各种其它制剂和目标膳食需要。这些任选的宏量营养素最通常地在下 表所描述的任何实施范围内配制。
【权利要求】
1. 羟基-￠-甲基丁酸，其用于改善小儿个体中的葡萄糖耐受。 2. 3 -羟基-￠-甲基丁酸，其用于改善成年个体中的葡萄糖耐受。 3. 3 -羟基-￠-甲基丁酸，其用于改善老年人个体中的葡萄糖耐受。
4. 根据权利要求2的￠-羟基-￠-甲基丁酸，其中所述成年个体是糖尿病前期个体或 糖尿病个体。
5. 根据权利要求3的￠-羟基-￠-甲基丁酸，其中所述成年个体是糖尿病前期个体或 糖尿病个体。
6. 根据前述权利要求中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，其中所述￠-羟基-￠-甲 基丁酸每日施用。
7. 根据权利要求1-5中任一项的0 -羟基-0 -甲基丁酸，所述0 -羟基-0 -甲基丁 酸施用持续至少6个月期间。
8. 根据前述权利要求中任一项的P -羟基-P -甲基丁酸，所述P -羟基-P -甲基丁酸 在液体营养组合物中施用，所述液体营养组合物包含约〇. 1重量％至约2重量％的0 -羟 基-@ -甲基丁酸。
9. 根据前述权利要求1-7中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，所述￠-羟基-￠-甲 基丁酸在固体营养组合物中施用，所述固体营养组合物包含约〇. 2重量％至约5重量％的 3 -羟基-￠-甲基丁酸。
10. 根据前述权利要求1-7中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，所述￠-羟基-￠-甲 基丁酸是选自营养粉、营养液和营养固体的形式。
11. 根据前述权利要求中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，所述￠-羟基-￠-甲基丁 酸在营养组合物中施用，所述营养组合物包含脂肪、蛋白质和碳水化合物。
12. 根据前述权利要求中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，所述￠-羟基-￠-甲基丁 酸在小儿营养组合物中施用，所述小儿营养组合物包含乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、中链 甘油三酯油和低聚果糖。
13. 根据前述权利要求中任一项的￠-羟基-￠-甲基丁酸，其中所述￠-羟基-￠-甲 基丁酸是￠-羟基-￠-甲基丁酸钙一水合物的形式。
14. 改善有需要的小儿个体中的葡萄糖耐受的方法，所述方法包括向所述小儿个体施 用包含有效量的￠-羟基-￠-甲基丁酸的组合物，从而改善所述小儿个体中的葡萄糖耐 受。
15. 改善有需要的成年个体中的葡萄糖耐受的方法，所述方法包括向所述成年个体施 用包含有效量的￠-羟基-￠-甲基丁酸的组合物，从而改善所述成年个体中的葡萄糖耐 受。
16. 改善有需要的老年人个体中的葡萄糖耐受的方法，所述方法包括向所述老年人个 体施用包含有效量的0 -羟基-0 -甲基丁酸的组合物，从而改善所述老年人个体中的葡萄 糖耐受。
17. 根据权利要求14-16中任一项的方法，其中所述@ -羟基-0 -甲基丁酸在液体营 养组合物中施用，所述液体营养组合物包含约0. 1重量％至约2重量％的0 -羟基-0 -甲 基丁酸。
18. 根据权利要求14-16中任一项的方法，其中所述0 -羟基-0 -甲基丁酸在固体营 养组合物中施用，所述固体营养组合物包含约0. 2重量％至约5重量％的0 -羟基-0 -甲 基丁酸。
【文档编号】A61P31/10GK104411305SQ201380025906
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年3月18日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】S.萨思亚瓦吉斯瓦兰, T.达斯, S.达斯 申请人:雅培制药有限公司