眼科载体体系的制作方法

眼科载体体系的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于眼科活性物质渗透穿过哺乳动物眼的角膜和/或巩膜和/或用于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物眼的角膜和/或巩膜的眼科载体体系。所述载体体系有助于活性物质穿过眼的角膜和/或结缔组织的输送。所述载体体系适合于预防和/或治疗眼的前部和/或后部的疾病。本发明还涉及眼科试剂盒，其包含特定的眼科组合物以及作为单独制剂的眼科活性物质。本发明还涉及特定的眼科组合物作为用于眼科活性物质渗透穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜和/或用于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜的载体体系、渗透加速剂、渗透促进剂、吸收促进剂/改善剂/加速剂的用途。本发明还涉及包含根据本发明的眼科载体体系的流体分配器。
【专利说明】眼科载体体系
[0001] 本发明涉及一种眼科载体体系，其用于眼科活性物质渗透穿过哺乳动物的眼的角 膜和/或巩膜，和/或用于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物的眼的角膜和/或 巩膜。这种载体体系有助于活性物质穿过眼的角膜和/或硬化组织的输送。该载体体系适 合于眼的前部和/或后部的疾病的预防和/或治疗。同样地，本发明涉及一种眼科试剂盒， 其包含特定的眼科组合物以及作为单独制剂的眼科活性物质。此外，本发明的主题是特定 的眼科组合物作为用于眼科活性物质渗透穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜，和/或用 于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜的载体体系、渗透加 速剂、渗透促进剂、吸收促进剂/改善剂/加速剂的用途。此外，本发明涉及一种流体分配 器，其包括根据本发明的眼科载体体系。
[0002] 局部施用到角膜上的活性物质通常达不到治疗浓度或达不到眼内部，S間艮前部或 后部。生物利用度，即活性物质穿过角膜或巩膜进入房水、分别进入玻璃体、到达活性部位 的有效输送受各种因素影响：
[0003] ?活性物质的物理化学性质，和
[0004] ?解剖学障碍的渗透性，
[0005] ?角膜前因素，如泪液分泌或鼻泪流出。
[0006] 亲脂性的角膜上皮由此形成了亲水活性物质的主要障碍，因为具有紧密连接的紧 密连接带（Zonulaeoccludente)围绕着上皮的表面细胞，使得细胞旁路腔为准密封的。因 此，紧密连接限制了分子在细胞之间的渗透。
[0007] 药物相应的亲脂性是其在角膜上皮跨细胞渗透的先决条件，亲脂性的细胞膜和亲 水性的原生质因此也都需要通过。
[0008]W0 2012/059158A1描述了一种组合物，其包含至少一种《-3脂肪酸和NF-B转录 因子的至少一种调节剂，例如抑制剂、拮抗剂等。该组合物适于作为药物或药物基体制剂， 特别用于炎症的预防或治疗。在该组合物的情况下，含有的《_3脂肪酸的持续释放是已 知的。
[0009] 从W0 95/05163A1已知一种水性脂质组合物，其具有附着效应，如在眼的角膜上， 使得活性物质在施用之后在活性部位保持更长时间，从而可以实现效果的延长。
[0010] 为了改善活性物质的渗透，季铵化合物如苯扎氯铵通常用于眼滴液，同时也作为 防腐剂起作用。已经证明，苯扎氯铵攻击和损害眼角膜更深的细胞层。还有其他渗透促进 齐[J，如DMS0、甘胆酸钠、夫西地酸钠等也具有损害作用。
[0011] 因此，本发明的一个目的是说明一种组合物，其使得能够将有效活性物质输送到 眼并同时避免上述问题。
[0012] 该目的通过以下方案来实现：具有权利要求1的特征的眼科载体体系，具有权利 要求16的特征的眼科试剂盒，以及具有权利要求17的特征的眼科组合物可能的用途。包 括根据本发明的眼科载体体系的流体分配器在权利要求18中表明。从属权利要求由此代 表有利的发展方案。
[0013] 根据本发明，提供了一种眼科载体体系，其用于在眼的前部和/或后部的疾病的 预防和/或治疗中眼科活性物质渗透穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜，和/或眼科活 性物质的活性物质输送穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜，所述眼科载体体系包含：
[0014]a)相对于总组合物，彡30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯，
[0015]b)相对于总组合物，0. 01重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂，以及
[0016]c)药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质，其选自抗生素、肾上腺皮质类固醇 (corticoid)、局部麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制剂、抗菌剂、可的松、抗过敏 活性物质、前列腺素类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活性物质种类的活性物质、抗 过敏活性物质、泛酸衍生物、非留体抗炎药、血管收缩剂和/或抗青光眼活性物质。
[0017] 眼可以分为两个部分：眼后部和眼前部。两个部分通过晶状体和虹膜彼此分开。 根据本发明，术语眼前部和眼后部定义如下：
[0018] 眼前部：
[0019] 包括巩膜、角膜、眼前房、虹膜和晶状体。
[0020] 眼后部：
[0021] 包括睫状体、玻璃体、视网膜、视神经乳头、脉络膜和巩膜。
[0022] 本发明描述了一种制剂，其可逆地降低角膜的屏障功能，从而增加或加速活性物 质穿过角膜的有效渗透和穿透。重要的是，角膜的屏障功能迅速再生并且不被不可逆转的 破坏。
[0023] 制剂的亲脂性基体相对于水性制剂提供以下优点：其在角膜前区具有明显更长的 停留时间，因此在更长的时间内将活性物质释放到眼中。
[0024] 另一优点是制剂的黏弹性能，即在眨眼之间更粘稠（较高的黏性），在眨眼期间更 稀（较低的黏性）。因此，其在眼表面上形成凝胶状保护膜，所述凝胶状保护膜在眨眼时变 薄，从而感觉舒适，并且不妨碍视力。
[0025] 与由于其高折射率导致视力模糊的大多数亲脂性制剂如软膏和油相比，约 1.43 (根据精确的组合物）的本发明制剂的折射率在眼用剂型的推荐范围内（Siebenbrodt 和Keipert，1991)。
[0026] 此外，该制剂无刺激性，并且特征为优异的耐受性，这对于眼科试剂尤为重要。
[0027] -个优选实施方案提供的是，脂肪酸酯选自肉豆蘧酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
[0028] 此外，有利的是，乳化剂为卵磷脂或包含卵磷脂的组合物，优选选自磷脂酰胆碱 含量为至少90重量％、更优选至少95重量％的含磷脂酰胆碱的组合物,特别是Epikuron 200 (磷脂酰胆碱纯度> 98重量％ )或Epikuron100。
[0029] 除了卵磷脂或者作为其替代方案，具有2至7的HLB值的乳化剂同样是合适的，特 别是乙氧基化甘油三酯，如PEG-5蓖麻油（HLB= 3. 9)、PEG-6二蓖麻醇酸酯（HLB= 5. 0)、 PEG-7氢化蓖麻油（Cremophor_;W0 7,HLB= 5. 0);失水山梨醇酯，如失水山梨醇油酸 酯（Spall? 80,HLB= 4. 5)，失水山梨醇硬脂酸酯（HLB= 5. 0)，失水山梨醇倍半油酸酯 (CriUS 43,HLB= 3. 7)、失水山梨醇异硬脂酸酯CriM_ 6,HLB= 4. 7)，失水山梨醇三硬 脂酸酯（Grilf35，HLB= 2. 1);聚乙氧基化脂肪酸和聚乙氧基化脂肪醇，如PEG-2油酸酯 (HLB= 5. 0)、PEG-4二硬脂酸酯（HLB= 3. 0) ;PEG-2硬脂酸酯（HLB= 4. 4)、鲸蜡硬脂醇聚 醚-3 (VolpO?CS3,HLB= 5. 0)、鲸蜡醇聚醚-2 (VtdpO?C2,HLB= 5. 3);及其混合物。
[0030]本发明的一个特别优选的实施方案提供的是，该眼科组合物中仅包含单一乳化 齐U，特别是磷脂酰胆碱（Epikuron200)。
[0031] 一个更优选的实施方案提供的是，相对于总组合物，至少一种脂肪酸酯的总含量 为50重量％至99. 9重量％，优选70重量％至99. 5重量％。
[0032] 同样地，优选的是，相对于总组合物，所述一种或至少一种乳化剂的总含量为0. 05 重量％至15重量％，优选0. 1重量％至15重量％，更优选0. 5重量％至12重量％，更优选 1重量％至10重量％，特别优选2重量％至8重量％，特别是5重量％至7重量％。
[0033] 此外，根据本发明的眼科载体体系可以包含至少一种《_3脂肪酸和/或一种《-3 脂肪酸衍生物，所述《 _3脂肪酸衍生物选自酯，甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，脂质，其 氧化产物，例如醇、醛、酮、环氧化合物等，羧酸盐，酰胺，其他药学上可接受的羧酸衍生物及 其混合物。这类《_3脂肪酸衍生物的实例为消退素（如系列E和D，例如消退素El(RvEl) 和消退素E2 (RvE2)及其同分异构体18S-RvEl和18S-RvE2)，保护素（如系列E和D，例如 保护素D1和D2)，神经前列素，例如A4-NP，异前列素或其合成类似物。
[0034] 至少一种《_3脂肪酸由此可以作为游离酸而被包含，但也可以以衍生的形式即 改性的形式存在。衍生自《-3脂肪酸或包含w-3脂肪酸作为结构单位的所有化合物在本 发明的意义上都应当被理解为《_3脂肪酸衍生物。因此，其中包括例如《_3脂肪酸的盐、 具有共价键合的《_3脂肪酸的物质或者包括《-3脂肪酸作为整体组分的物质混合物。
[0035] ?物脂肪酸是多不饱和脂肪酸，并且属于通常与食物一起摄入并且被引入体内细 胞膜中的必要脂肪酸。
[0036] 这些脂肪酸的二级产物是组织激素，并且作为身体固有的并且以调节方式起作 用的物质。它们影响多种代谢过程和功能。
[0037] 根据特殊的刺激，例如由于中性刺激或其他调节剂、如组胺产生的刺激，《 _3脂肪 酸和《 _6脂肪酸从膜脂中释放出来，并且可用于这些组织激素、类花生酸的生物合成。
[0038] 它们实际上作为调节剂以非常低的浓度（1(T8摩尔每升至KT1(I摩尔每升）直接在 其产生的部位起作用。通过旁分泌路径在相邻细胞处或通过自分泌路径在产生细胞本身处 发挥作用。这些调节剂的范围受几秒最多至几分钟的其非常短的寿命限制。因此，即使利 用局部施用或吸入，对组合物也存在有利的影响，并且实现了局部有限的效果，这对治疗施 用是有利的。此外，脂肪酸组合物还对膜的渗透性和流动性有影响。
[0039] 由此优选的是，至少一种《_3脂肪酸选自a-亚麻酸，硬脂四烯酸，二十碳四烯 酸，二十碳五烯酸（EPA)，二十二碳五烯酸（DPA)，二十二碳六烯酸，消退素，十六碳三烯酸， 二十碳三烯酸，二i^一碳五烯酸，二十四碳五烯酸，二十四碳六烯酸，由其衍生的氧化产物， 如醇、醛、酮、环氧化合物等，及其混合物和组合。
[0040] 同样地，至少一种《-3脂肪酸可以以如下形式被包含：有机醇的酯，优选具有1至 18个碳原子的直链或支化脂肪族一元醇的酯，特别优选甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁 酯、异丁酯、叔丁酯。
[0041]作为其替代方案，同样可以设想，至少一种《 _3脂肪酸以以下形式被包含：植物 油或动物油，所述植物油或动物油除了至少一种《_3脂肪酸之外还包含至少一种《_6脂 肪酸，（〇-3脂肪酸与《-6脂肪酸的摩尔比为100 :1至1 :100,优选20 :1至1 :10,更优选 15 :1至1 :1，特别优选8 :1至2 :1。
[0042] 而且，有利的是，至少一种《-3脂肪酸以选自以下的油的形式存在：海藻油、鱼 油、紫苏子油、ShiCil、亚麻油、亚麻荠石油、印加果油、菜籽油、橄榄油、月见草油、豆油、大麻 油、胡桃油、花生油、芝麻油、玉米油、亚麻籽油和/或其混合物。
[0043] 同样，还可以设想至少一种《_3脂肪酸的酯和油的组合可能性。
[0044] 在眼科载体体系中包含《_3脂肪酸的情况下，有利的是至少一种《-3脂肪酸和 /或其衍生物相对于总组合物的含量为〇. 01重量％至49. 9重量％，优选0. 05重量％至30 重量％，特别优选0. 05重量％至10重量％。
[0045] 如果组合物不含选自以下的化合物，则产生其他优点：季铵化合物，特别是苯扎氯 铵；甘胆酸钠和/或夫西地酸钠。同样有利的是，组合物不包含以下普通软膏基体：石蜡、羊 毛脂、凡士林等。
[0046] 可以设想的是仅包含单一眼科活性物质，然而组合剂型同样是可能的。
[0047] 在这种情况下，相对于总载体体系，优选包含0. 01重量％至40重量％、更优选 0. 05重量％至20重量％、特别优选0. 1重量％至10重量％的至少一种眼科活性物质。由此 可以分别使至少一种活性物质的类型、数目和确切含量适应于各自载体体系的应用领域。 [0048] 对于各个选定的活性物质，适用以下优选的浓度范围：
[0049] 对于抗生素、病毒抑制剂、肾上腺皮质类固醇、可的松：
[0050] 相对于总载体体系，至少一种眼科活性物质优选为0. 01重量％至10重量％，更优 选为0. 05重量％至5重量％，特别优选为0. 1重量％至3重量％。
[0051] 抗过敏剂，非留体抗炎药：
[0052] 相对于总载体体系，至少一种眼科活性物质优选为0. 01重量％至5重量％，更优 选为0. 05重量％至3重量％，特别优选为0. 05重量％至2重量％。
[0053]由此活性物质可以选自天然的、合成的或生物技术生产的活性物质。其具体实例 在下文表面：
[0054] 抗生素：
[0055] ?多肽抗生素：杆菌肽、多粘菌素B、短杆菌肽，
[0056] ?氣基糖式类：新霉素、新霉素b、庆大霉素、妥布霉素，
[0057] ?磺胺类：乙酰磺胺，
[0058] ?喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星，
[0059] ?其他抗生素：氯霉素、夫西地酸。
[0060] 可替代地，单独地或与眼睛糖皮质激素组合，
[0061] ?减充血剂，如萘甲唑啉、苯肾上腺素、四氢唑啉、曲马唑啉、丁苄唑啉；
[0062] ?非留体消炎剂，如双氯芬酸，D引哚美辛；
[0063] ?病毒抑制剂，如阿昔洛韦；
[0064] ?抗菌剂，如可的松，如氢化可的松，瑞美松龙；
[0065] ?抗过敏活性物质，其选自抗组胺、皮质类固醇、合成的肥大细胞脱粒抑制剂和白 三烯受体拮抗剂；
[0066] ?前列腺素类似物，抗生素；
[0067] ?选自抗组胺活性物质种类的至少一种活性物质，和/或选自皮质类固醇活性物 质种类的至少一种活性物质；
[0068]?抗组胺的组：酮替芬、松齐拉敏、美吡拉敏、西那利定、曲吡那敏、氯吡那敏、异丙 嗪、托普帕敏、二甲讳定、克立马丁（clemastin)、巴米品、氮异丙嗪、苯海拉明、甲溴苯海拉 明、氯苯沙明、苯批胺、二苯拉林、二氧丙嗪、乘晕宁、硫乙拉嗪和氯苯甲嗪、氮卓斯汀、左卡 巴斯汀、阿司咪唑、美海洛林、特非那定、美喹他嗪、西替利嗪、依美斯汀、咪唑斯汀、奥洛他 定、依匹斯汀和安他唑啉；
[0069]?皮质类固醇的组：去炎松、地塞米松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可 的松、丁丙酸氢化可的松、泼尼松龙、倍他米松、甲基强的松龙、氯倍他松、氟米松、氟可丁、 氟培龙、氟米龙、氟泼尼定、地索奈德、曲安西龙、阿氯米松、地塞米松、氯可托龙、倍他米松、 氟氯奈德、去羟米松、氟轻松、氟可龙、二氟可龙、氟氢缩松、醋酸氟轻松、布地奈德、双氟拉 松、安西奈德、卤米松、莫米松、醋酸丙酸甲基泼尼松龙、倍氯米松、醋酸丙酸氢化可的松、氟 替卡松、泼尼卡酯、强的松、泼尼松龙、二氟泼尼酯、乌倍他索、氯倍他索、哈西奈德、甲羟松、 地奈德、福莫可他、瑞美松龙、马泼尼酮、氟尼缩松和替可的松；
[0070] ?至少一种抗过敏活性物质，其选自色甘酸、司谷氨酸、洛度沙胺、奈多罗米、孟鲁 司特和扎鲁司特；
[0071] ?泛酸衍生物：右泛醇、DL-泛醇、泛酸的盐（例如泛酸钠，泛酸钙）、泛酸的酯（如 乙酯、甲酯）、泛醇醚（如乙基醚或甲基醚）、泛醇硫醚和泛醇三乙酸酯，特别优选右泛醇 (=D- (+)-泛醜醇）；
[0072] ?或者，非留体抗炎药（"NSAID"），例如氨基芳基羧酸衍生物（例如因法来酸、 依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、 托芬那酸）、芳基缩醛酸衍生物（如乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美 丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替 酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸（ionazolac)、甲吩噻嗪乙 酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、苏灵大、噻拉米特、甲苯酰吡啶乙酸、托品酸 酯（tropesin)、佐美酸）、芳基丁酸衍生物（如布马地宗、布替布芬、苯布芬、联苯丁酸）、芳 基羧酸（如环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定）、芳基丙酸衍生物（如阿明洛芬、苯恶洛芬、柏莫 洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚布洛芬、酪洛 芬、氯索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、皮洛芬（pirofen)、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛 芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬）、吡唑（例如二苯咪唑、依匹唑）、吡唑酮类（如阿扎 丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非保松、吗拉宗、羟布宗、苯基丁氮酮、哌保松、异丙安替比林、 雷米那酮、琥保松、噻唑丁炎酮）、水杨酸衍生物（例如醋氨沙洛、阿司匹林、扑炎痛、溴水杨 醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、咪唑水杨酸、乙 酰水杨酸细胞溶解酶、氨水杨酸、吗啉水杨酸、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉秦、帕沙米特、苯乙 酰水杨酸酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酰胺、水杨酰胺氧乙酸、水杨基硫酸、双水杨酯、柳氮磺 胺吡啶）、噻嗪甲酰胺类（例如安吡昔康、屈恶昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔 康）、e-乙酰胺癸酸、S(5' -腺苷基）-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达 酸、苄达明、a-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、纳布 美通、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐 留通，其生理上可接受的盐，及其组合物和混合物。
[0073] 除此之外在根据本发明的组合物中可以包含的其他非留体抗炎药（"NSAID"） 包括环氧酶抑制剂，如II型环氧酶的选择性抑制剂，例如塞来昔布和依托度酸；PAF(血小 板活化因子）拮抗剂，例如阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、纽帕泛和莫地帕泛；roE(磷酸二酯 酶）-IV抑制剂，例如西洛司特、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱和罗 氟司特；细胞因子形成抑制剂，例如NF-KB转录因子的抑制剂；或其他已知的抗炎剂。
[0074] 根据本发明的药物组合物可以包含血管收缩剂作为活性物质组分，所述血管收缩 齐_如为羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、曲马唑啉和/或其衍生物。
[0075] 此外，根据本发明的组合物还可以包含具有抗血管生成作用的活性物质，例如 VEGF抑制剂，如VEGF适体或抗体，作为治疗与年龄相关的黄斑变性（AMD)的药物，例如，尤 其是哌加他尼钠、雷珠单抗、阿瓦斯汀。
[0076] 除了脂肪酸之外，为了甚至更大地影响效果，还可加入抗青光眼的活性物质，如
[0077] ?P受体阻滞剂：噻吗洛尔、左布诺洛尔，
[0078] ?胆碱能药物：碳酰胆碱、匹鲁卡品，
[0079] ?a-2-肾上腺素能受体-激动剂：氯压定、溴莫尼定，
[0080] 碳酸酐酶抑制剂：布林佐胺、多佐胺和乙酰唑胺，
[0081] ?前列腺素：拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素。
[0082] 本发明中包含的替代添加试剂的浓度可以根据试剂和疾病类型变化。浓度应该足 以治疗或预防例如被治疗的组织中的炎症。通常，浓度由此在〇. 0001%至约5%重量/重 量（或者0. 01 %至约2 %重量/重量，或者约0. 05 %至1 %重量/重量，或者约0. 01 %至约 0.5%重量/重量）的范围内。
[0083] 同样地，还可以包含抗体、适体、siRNA或其他"小分子"以预防或治疗眼部疾病。
[0084] 同样地，还可以包含调节剂，如抑制剂、拮抗剂，特别是NF-kB转录因子的调节 剂。
[0085] 在刺激、炎症和愈合过程的情况下，免疫过程、炎症过程和伤口愈合过程形成紧密 交织的相互作用，并且不可避免地相互联系。调节剂是在该复杂的相互作用中具有调节/ 调制的作用并且由此帮助免疫体系发挥最佳功能和/或在预防或治疗刺激、炎症和/或伤 口愈合中发挥积极作用的物质。
[0086] 下列生理过程如刺激、炎症进程和/或伤口愈合的调节剂是从现有技术已知的， 并且被上述使用的术语调节剂涵盖：
[0087] ?辅酶Q10(Q10,泛醌-10)。Q10在线粒体水平上对免疫体系的最佳功能是必不 可少的（FolkersK,ffolaniukA:ResearchoncoenzymeQlOinclinicalmedicineand inimmunomodulation.DrugsExp.Clin.Res.l985;ll(8):539_45)。Q10 在基因表达水 平上在炎症过程中起作用。它尤其通过对依赖NF-kB的基因表达的影响来发挥抗炎作 用(SchmeltzerC,LindnerI,RimbachG,NiklowitzP,MenkeT,DnkeTtz,Functions ofcoenzymeQlOininflammationandgeneexpression,Biofactors2008 ；32 (1-4)： 179-83)。Q10可以以liim至lOOiim的浓度、优选2iim至10iim的浓度使用。
[0088] ?牛磺酸。牛磺酸存在于免疫细胞中，并且调节特定免疫细胞功能，如调节免疫反 应的炎症方面。它还作为抗氧化剂起保护作用（FazzinoF，0bregoF症，LimaL.Taurine andproliferationoflymphocytesinphysicallyrestrainedrats.J.Biomed. Sci. 2010年8月24日；17增刊1 :第24页）和作为渗透调节剂（ShiodaR.，Reinach P. S. , Hisatsune T. , Miyamoto Y. Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cells. I0VS，2002年 9 月，第 43卷，第 9 期）。牛 磺酸可以以〇.lmM至50mM的浓度、优选0.ImM至5mM的浓度使用。
[0089] ?羧甲基纤维素（CMC)。CMC结合至人类上皮细胞，并且是角膜上皮伤口愈合的调 节剂（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 2007 年 4 月；48 (4) : 1559-67)。结合至基质的CMC刺 激HCEC中的角膜伤口的上皮再生、迁移和黏附；
[0090] ?消退素（特别是E和D系列）。消退素El(RvEl)诱发细胞迁移的增加，并因此 加速上皮伤口愈合（Zhang等人，I0VS，第51卷，第11期，2010年11月）；和
[0091] ?保护素。保护素，如同消退素，是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的衍生 物，且发挥抗炎作用（Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab.Care. 2011 年 3 月；14(2) : 132-7。 Docosahexaenoicacid,protectinsanddryeye,CortinaMS,BazanHE)〇
[0092] 出乎意料地，已经发现，利用根据本发明的载体体系，在预防和/或治疗眼前部和 /或后部的疾病中，还可以有效地进行消除和避免出现由过敏或炎症引起的组织刺激和损 害。此外，在已经发生的损害的情况下，可以对炎症过程进行干预，从而能够实现改善可能 存在的眼上皮的损伤或创伤的愈合过程。
[0093] 如果产生组织刺激或损害，不管是由环境毒素，机械刺激如摩擦、压力产生的，还 是由于细菌、外伤、化学品、热和/或过度的免疫反应如过敏等产生的，结果都是首先改变 特定细胞信号通路的活动，进而导致特定的基因表达模式改变。
[0094] 在受影响的组织中，各种炎症介质被释放，引入并维持炎症过程。这些复杂的组织 变化的总体称为炎症。以受调节的方式发生的炎症在伤口愈合的过程中起重要作用。
[0095] 优选的用于避免、调制或抑制的含调节剂的载体体系以多个水平干扰这些复杂的 过程：
[0096] 通过与NF-kB转录因子的调节剂如抑制剂、拮抗剂等结合的本发明载体体系，促 进抗炎介质的产生以预防性或治疗性地消除炎症，使得促进进一步改善现有的眼损伤的愈 合，这是因为可以抑制对愈合产生不利影响的炎症。然而，在已经存在的炎症的情况下同样 地也观察到了愈合。
[0097] 最重要的炎症反应的细胞内调控因子之一是转录因子NF-kB，其由各种形式的细 胞应激，如化学-物理毒素、细菌和病毒抗原、细胞因子等激活，并且可以迅速和完全地改 变受影响细胞的基因表达。在相应被高度调节的基因中，特别地发现了细胞因子，如IL-1、 TNF-a、酶如C0X-2、iN0S、细胞黏附分子等，这确保炎症反应传播至其他细胞及其放大，通 常为正反馈意义上的放大。
[0098]NF-kB的活化的调节代表另一可能性，即根据本发明的载体体系可以干预炎症活 动。
[0099]NF-kB转录因子的调节剂可以直接影响例如NF-kB，或通过信号级联间接影响 NF-kB。例如抗氧化剂可以抑制NF-kB信号转导路径的部分，包括TNF受体和蛋白酶体。
[0100] 通过调节NF-KB，可以产生肿瘤坏死因子a(TNF-a)的调节（特别是抑制）。 TNF-a是免疫系统的信号物质，并且在疾病，如干燥综合征、干燥性角膜结膜炎、睑板腺疾 病中起重要作用。
[0101] 在炎症过程期间，形成大量的活性氧和氮物质，它们在炎症过程中尤其以调节方 式进行干预。因此，例如免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞和多形核白细胞中的超氧化物自 由基是由膜抵抗的NADPH氧化酶类形成的，并且被释放到细胞外环境中。在被炎症刺激活 化的细胞中，通常只有低过氧化物形成增加十倍（"氧化迸发"）。这些物质的形成不仅负 责杀死细菌，还用来对炎症中心补充白细胞，因而具有炎症放大的功能。此外，活性氧物质 在转录水平上干预酶、如NOS-II的形成。它们还活化转录因子，例如NF-kB-B家族和蛋白 激酶，同时它们使蛋白质-酪氨酸磷酸酶灭活。
[0102] 在一系列的组织中还以酶促且严格地控制的方式形成活性氮化合物一氧化氮。起 始物质是氨基酸L-精氨酸，从L-精氨酸通过酶N0合成酶（N0S)形成自由基。在免疫细胞 中，尤其是在巨噬细胞和粒细胞中，在刺激之后可以表达可诱导的NOS(iNOS)。刺激由此是 炎症反应的重要引发物，所述刺激例如是细菌或其组分、炎性细胞因子等。
[0103] 猝灭和捕获这种活性的氧和氮物质可以中断反应链，因此在转录水平和酶催化水 平具有调节作用。此外，可以避免组织损伤，如由活性氧物质造成的脂质过氧化。
[0104] 因此在过程的各个水平上产生预防或治疗效果。
[0105] 因而，通过形成一种保护层，避免了例如机械刺激或与过敏原或细菌的接触。因 此，根据本发明的载体体系相应地优选包含例如亲脂性和形成凝胶的组份、稠度提供剂、增 黏剂，其可以在上皮、如角膜上形成湿润的保护膜。在油凝胶中的凝胶形成剂的实例尤其为 乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、高度分散的Si02、硬脂酸铝、硬脂 酸锌、琼脂（和）海藻酸。
[0106] 稠度提供剂的实例尤其为蓖麻油、霍霍芭油、棕榈酸鲸蜡醇酯、牛油树脂/可可豆 月旨、油酸油醇酯。
[0107] 此外，所述含有调节剂的载体体系的组分在一个或多个水平，如基因转录、调节剂 分子释放的定性和/或定量调节、信号转导调节等水平上以调节方式干预例如炎症活动和 /或放大的过程。
[0108] 通过载体体系中《-3脂肪酸的选择和组成，可以促进产生抗炎症调节剂，以预防 性地或治疗性地消除失调或疾病。疾病的实例为刺激、黏膜的刺激和肿胀、眼炎症、伤口愈 合、干燥综合征的角膜结膜炎的治疗。
[0109] 在一个优选的载体体系中，所述至少一种调节剂为NF-KB转录因子的抑制剂或 拮抗剂，并且优选选自：
[0110] ?天然来源，特别是蒜素、姜黄素、EGCD、染料木黄酮、褪黑激素、槲皮素、白藜芦醇、 水飞蓟素、萝卜硫素或其混合物，和/或
[0111] ?合成抑制剂，特别是吡咯烷二氨基甲酸酯、2-氯_4_(三氟甲基）嘧 啶-5-N- (3'，5' -双（三氟甲基）苯基）-甲酰胺和/或其混合物。
[0112]来自天然来源的NF-kB活化的调节剂（拮抗剂和/或抑制剂）的其他实例 为：a-硫辛酸（硫辛酸）和二氢硫辛酸、2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4, 5-b]吡啶 (PhIP)、N-乙酰基多巴胺二聚体（来自P.cicadae)、别嘌呤醇、茴香脑二硫醇硫酮、夹竹 桃麻素、黄花蒿P7F(5, 6, 3' 5' -四甲氧基7, 4' -羟基黄酮）、虾青素、秋橄榄提取物；橄 榄叶提取物、燕麦蒽酰胺（aventhramides)(来自燕麦）、竹杆提取物、贝尼地平、二丁香 酚、木榄（Bruguieragymnorrhiza)化合物、丁基化轻基苯甲醚（BHA)、千金藤素、咖啡酸 苯乙基酯（3, 4-二轻基肉桂酸，CAPE)、鼠尾草酚（carnesol)、类胡萝卜素（例如胡萝 卜素）、卡维地洛、儿茶酚衍生物、矢车菊（CentaureaL)(菊科）提取物、查尔酮、绿原酸、 5_氯乙酰基-2-氨基-1，3-硒唑、红曲、色烷-2-羧酸、N取代的苯酰胺、例如来自可可 豆或山楂（Crataeguspinnatifida)的多酚、咖啡提取物（3-甲基-1,2-环戊丙酮）、姜黄 素（二阿魏酰甲烷）；二甲氧基姜黄素；ER24类似物、脱氢表雄酮（DHEA)和DHEA硫酸酯 (DHEAS)、二节基丁内酯木脂素、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC)、二铁胺（diferoxamine)、 二氢异丁香酚；异丁香酚；环氧假异丁香酚-2-甲基丁酯、二氢硫辛酸、地拉卓+非诺贝 特酸（dilazep+feno-fibricacid)、二甲基二硫代氨基甲酸酯（DMDTC)、双硫仑、依达拉 奉、EPC-K1 (维生素E和维生素C的磷酸二酯化合物）、表没食子儿茶素-3-没食子酸 酯（EGCG;绿茶多酚）、麦角硫因、乙二醇四乙酸（EGTA)、异泽兰黄素、非瑟酮、类黄酮（山 楂；黄细心（Boerhaaviadiffusa根；黄腐酌?；泽兰（Eupatoriumarnottianum);染料木 黄酮；樟脑油；槲皮素、黄豆苷；黄酮；异鼠李素；柚皮素；花葵素；finestin;苦参（Sophora flavescens);沙棘果楽果），倍半廠烯内酯如菊内酯，例如来自山金车提取物；叶酸、 谷氨酰半胱氨酸合成酶（Y-GCS)、灵芝（Ganodermalucidum)多糖、山竹子素（来自 印度藤黄（Garciniaindica)果壳）、银杏（Ginkgobiloba)提取物、谷胱甘肽、愈创木 酚（2-甲氧基苯酚）、苏木因、扁柏酚、对苯二酚、23-羟基熊果酸、IRFI042(维生素E样 化合物）、四铁（irontetrakis)、异黄酮、异甜菊醇、异牡荆素、异甘草素、kallistatin、 kangen-karyu提取物、L-半胱氨酸、拉西地平、拉扎洛依、越橘（ligonberry)、lupeot、叶 黄素、厚朴酚、麦芽酚、褪黑激素、芒果（MangiferaindicaL.)莖皮提取物、21 (a, 0)-甲 基苦楝子二醇、21 (a，0)_甲基苦楝子二醇、桑葚花青素、N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC)、 nacyselyn(NAL)、去甲二氢愈创木酸（NDGA)、金银花双黄酮（ochnaflavone)、洋葱提取物 (2, 3-二氢-3, 5-二羟基-6-甲基-4H-吡喃酮）、邻二氮菲、N-(3-氧-十二烷酰）高丝 氨酸内酯、N-(3-氧-十二烷酰）高丝氨酸内酯、帕立骨化醇、小白菊内酯、倍半萜烯内酯、 萜烯和倍半萜烯内酯、小白菊内酯、酚类抗氧化剂（对苯二酚和叔丁基氢醌）、来自胡椒 (Piperobliquum)的烯基苯酚、a-苯基-正叔丁基硝酮（PBN)、氧化苯胂（PA0,酪氨酸磷 酸酶抑制剂）、叶下珠（Phyllanthusurinaria)、阿魏酸植物留醇酯（米糠）、荜拨（Piper longumlinn.)提取物、匹伐他汀原花翠素（Pitavastatinprodelphinidin)B2、3,3'_二氧 没食子酸酯、紫檀芪、吡咯啉二硫代氨基甲酸酯（PDTC)、槲皮素、ref-1 (氧化还原因子1)、 ref-1 (氧化还原因子1)鱼藤酮、罗红霉素、芦丁、S-烯丙基-半胱氨酸（SAC，大蒜化合 物）、Salogaviolide(矢车菊（Centaureaainetensis))、三白草酮、水飞蓟素、螺内酯、花 旗松素、四甲基哌啶、替泊沙林（5-(4-氯苯基）-^羟基（4-甲氧基苯基）-^甲基-111-吡 唑-3-丙酰胺）、百里香醌、三烯生育酚（棕榈油）、香草醛（2-羟基-3-甲氧基苯甲醛）、维 生素B6、a-生育酚琥拍酸酯（a-torphrylsuccinate)、a-生育酚琥拍酸酯、2-生育酚 乙酸酯（2-torphryl3〇6七&七6)、？1?：(2,2,5,7,8-五甲基-6-羟基色原烷）、益智酮六和8、 来自各种类型姜（生姜）的花姜酮（zerumbon)。
[0113] 作为合成来源的其他实例，应当提及以下物质：可的松和糖皮质激素，及其酯，例 如16a，17-[(R)_环己基亚甲基二氧]-110，21-二羟基羟基孕甾-1,4-二烯-3, 20-二 酮-21-异丁酯）、水杨酰苯胺抑制剂、3, 4-二氢-1，1-二甲基-2H-1, 2-苯并硒嗪 (benzoselenazine);地氯普胺和得利普坦（dexlipotam)、N_(乙酰苯基）_2_轻基-5-碘 苯基甲酰胺；N-(2, 4-二氟苯基）-2-轻基-5-硝基苯基甲酰胺；N-(2, 4-二氟苯基）-2-轻 基-5-碘苯基甲酰胺，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0114]此外，还可以含有C0X-2的调节剂，例如罗勒、小檗碱、姜黄素、EGCG、姜、啤酒花(Humuluslupulus)、鱼油、牛至、槲皮素、白藜芦醇、迷迭香。
[0115] 在根据本发明的眼科载体体系中使用的特别优选的活性物质为抗炎物质，例如 乙酰水杨酸和衍生物，例如L-赖氨酸；抗菌剂，例如铋溴酚；抗生素，例如氨比西林、磺乙 酰胺、脱氧土霉素、庆大霉素或环丙沙星；抗过敏剂，例如色甘酸；抗组胺剂，例如左卡巴斯 汀、氮卓斯汀和/或右泛醇。
[0116] 根据本发明的眼科载体体系优选不含防腐剂，例如不含硫柳汞等。在含有防腐剂 的情况下，特别优选且充分的是仅存在银离子载体体系。由此，可以以lppb至2ppm、更优 选lOppb至lppm的浓度范围包含银离子。银离子的存在可以通过向载体体系外部添加银 盐、如硝酸银来实现，但也可以通过以下方式实现：载体体系与由银合金或固体银制成的物 体接触，结果一小部分银被溶解并转移进入到载体体系中。可能的含银物体可以为例如银 螺旋体，如在用于液体或糊状物的计量装置中存在的。相应的计量装置是已知的，例如由专 利申请EP1 466 668A1已知。以上提及的低银浓度足以对载体体系起到防腐作用，例如 杀菌作用。
[0117] 特别地，在载体体系包含银离子或意图使载体体系与含银物体接触的情况下，有 利的是优选以相对于总载体体系〇. 0001重量％至5重量％、优选0. 0001重量％至1重 量％、优选0. 001重量％至0. 5重量％的量向载体体系添加选自以下的至少一种复合物形 成剂：含硫有机化合物，特别是硫代水杨酸钠、硫代山梨醇、半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨 酸、半胱氨酸盐酸盐、半胱胺、胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、S-乙酰谷胱甘肽、硫代甘油、硫脲、 硫代乳酸盐；和/或EDTA，EGTA及其组合。
[0118] 然而，作为其替代方案，载体体系也可以包含相对于总组合物0. 001重量％至1重 量％、优选0. 01重量％至0. 5重量％、更优选0. 01重量％至0. 04重量％的量的防腐剂，例 如眼科中常用的至少一种防腐剂，优选选自以下的防腐剂：聚季铵盐（Polyquad)、过硼酸 钠、黄铁矿（purite);醇类，例如氯丁醇、苯甲醇、苯氧乙醇；羧酸类，例如山梨酸；酚类，例 如对羟基苯甲酸甲酯/乙酯；脒类，例如二葡萄糖酸氯己定；季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄 索氯铵和氯化十六烷基吡啶、苄基溴和/或其组合。
[0119] 根据本发明的载体体系可以另外包含以下组分中的一种或更多种：
[0120]a)相对总组合物优选为0. 01重量％至5重量％的量的至少一种抗炎作用物质和 /或抗氧化作用物质和/或抗过敏作用物质，其选自类黄酮（例如芦丁、槲皮素、姜黄素）、 异黄酮（例如水飞蓟素）、多酚（例如白藜芦醇）、花色素苷、三萜烯、单萜烯醇、酚羧酸、类 胡萝卜素（例如P-胡萝卜素、a-胡萝卜素、番茄烯、P-隐黄素、叶黄素、玉米黄质）、类 视色素（例如维甲酸）、生育酚（维生素E)和生物素、维生素A、C、D、K、辅酶Q( =Q10)肉 毒碱、N-乙酰基肉毒碱、谷胱甘肽、鼠尾草酚、泛醌和/或牛磺酸，和/或优选来自迷迭香、 沙棘、没药、小米草（eyebright)、甘菊、山金车、万寿菊、百里香、紫锥花、金盖花、茶树、茶树 丛、北美沙果（野樱梅）、银杏、人参、蓝莓、接骨木、薰衣草、大茴香的属或种的植物的植物 单一物质、物质混合物、液体或固体提取物、蒸馏物或油或者油或醚油，
[0121] b)相对总组合物优选为0. 01重量％至5重量％的量的至少一种凝胶形成剂，其选 自天然或合成聚合物，
[0122] c)相对总组合物优选为0. 5重量％至5重量％的量的至少一种增稠剂，
[0123]d)至少一种水分保持剂，
[0124]e)至少一种助剂，尤其是选自无机缓冲物质、有机缓冲物质、无机盐、有机盐、黏度 调节剂、溶剂、溶解促进剂（例如卵磷脂、聚乙二醇甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻酸 酯、聚乙烯单硬脂酸酯（例如Myrj49)、聚山梨醇酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油 月桂酸酯、甲基纤维素、Polychol、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇 棕榈酸酯、失水山梨醇三油酸酯，
[0125]f)溶解加速剂、盐形成剂、黏度和稠度控制剂、增溶剂、润湿剂、增量剂、填充和载 体物质、渗透性调节剂及其混合物，以及
[0126]g)前述组分的组合。
[0127] 使用所述至少一种抗炎作用物质和/或抗氧化作用物质和/或抗过敏作用物质主 要因为其在眼中的生理作用。这些物质例如停止组织中的氧化损伤，例如在过度免疫反应 的情况下由活性氧物质引起的氧化损伤；它们部分地作为为抗炎剂等。此外，它们还保护 ? -3FS在制剂中在氧化分解前不被氧化。
[0128] 在此，维生素A包括维生素A1 (视黄醇），维生素A2 (3-脱氢视黄醇），维生素A酸， 维生素A衍生物（视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯等），全反式视黄酸（ATRA、aRA、维甲酸）， 13-顺式-维甲酸或13-顺式视黄酸（异维甲酸），维生素A类似物，例如全反式视黄酸。
[0129] 维生素C包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸乙酸酯，而维生素E包括 Y-生育三烯酚和6-羟基-2, 5, 7, 8-四甲基色满-2-羧酸（trolox)。
[0130]抗氧化剂的实例为：萜类（单萜、倍半萜、二萜、三萜）、类胡萝卜素胡萝卜素 和胡萝卜素）、羟基酪醇、zeathin、叶黄素、蕃茄红素、花青素、隐黄质、叶黄素、表儿茶 素、槲皮素、石榴多酚和鞣花酸；绿原酸、没食子酸、阿魏酸、咖啡酸、a-生育酚、a-生育酚 酯、抗坏血酸、抗坏血酸酯（肉豆蘧酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯）、胡萝卜素、半胱氨酸、 乙酰半胱氨酸（N-乙酰基-L-半胱氨酸同时也为化痰剂）、辅酶Q、艾地苯醌（类似Q10的 合成醌类）、叶酸（维生素B2组）、植酸、顺式和/或反式咪唑丙烯酸、肌肽（N-0 _(丙氨 酸-L-组氨酸）、组氨酸、黄酮、类黄酮、番茄烯、牛磺酸、酪氨酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽酯、 a-硫辛酸、泛醌、烟酸、去甲二氢愈创木酸、没食子酸酯（没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没 食子酸辛酯、没食子酸月桂酯）、磷酸衍生物（单磷酸酯、多磷酸酯）、丁基羟基甲苯、丁基羟 基苯甲醚、四氧二甲基联苯、三烯生育酚（维生素E物质组的一部分）、多元醇、多酚、柠檬 酸、酒石酸、乙二胺四乙酸（作为二Na盐或二NaCa盐的EDTA)、松柏醇苯甲酸酯和/或其作 为抗氧化剂的衍生物。
[0131] 抗氧化剂可以直接添加或者以油或醚油的形式添加。
[0132] 麦胚油包含例如：生育酚、类胡萝卜素、麦角钙化留醇、叶酸（维生素B9)、泛酸、植 物甾醇和酚，例如二氢槲皮素等。
[0133] 适合用于根据本发明的载体体系的凝胶形成剂优选包括天然或合成的聚合物。天 然聚合物优选选自琼脂、海藻酸、海藻酸盐、酰胺化果胶、海藻酸丙二醇酯、卡波姆、角叉菜 胶、酪蛋白、纤维素衍生物（甲基纤维素钠、羟乙基纤维素钠、羧甲基纤维素钠）、达马树脂、 糊精、帚叉藻聚糖、明胶、瓜尔豆胶、瓜尔豆胶、吉兰糖胶、印度树胶（ghattigum)、阿拉伯胶 (Gummiarabicum)、来自云杉树液的树胶、角豆胶、刺梧桐树胶、角蛋白、魔芋粉、L-HPC、槐 树豆胶、乳香脂、果胶、虫胶、（可能经改性的）淀粉、塔拉胶、胺黄树胶、黄原胶及其衍生物。
[0134] 在根据本发明的载体体系中可以优选含有的增稠剂包括例如：小烛树蜡和巴西棕 榈蜡以及微晶蜡、卡波姆、聚氧化乙烯增稠剂、泊咯沙姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙甲纤维素、聚维酮、透明质酸、聚乳酸及其衍生物。所述增稠剂优选以相对于根据本发明 的药物组合物总重量的0. 5重量％至5重量％的量使用。
[0135]因此，其中可以存在本发明的眼科载体体系的优选制剂为液体、黏稠、或半固体形 式，特别是凝胶，触变凝胶，脂质体凝胶，油凝胶，有机凝胶，微乳凝胶，喷雾凝胶，油包水乳 齐U、特别是油包水微乳剂或纳米乳剂，原位凝胶，霜剂或油的形式。
[0136]由此，微乳凝胶为其中平均粒径d5(l小于0. 1ym的乳剂凝胶。
[0137] 本发明的眼科载体体系特别适合用于预防和/或治疗炎症（例如葡萄膜炎（前葡 萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎）、虹膜炎、绒膜炎、azoor(急性区域性隐匿 性外层视网膜病变）、视神经炎）、白内障（greystar)、青光眼、视网膜病、黄斑变性（AMD)、 视网膜脱离、成视网膜细胞瘤和/或脉络膜黑色素瘤，和/或用于眼外科手术的前处理和/ 或后处理，特别是选自眼前部的外科手术、利用晶状体植入的白内障摘除术、屈光性外科手 术、角膜和角膜移植的手术和/或巩膜的手术的外科手术。
[0138] 由此，眼科载体体系可能的施用特别为对眼的局部施用，例如通过将液滴置于眼 中或置于眼表面上，通过喷雾到眼中或喷雾到眼上或喷雾到眼表面上，或者通过以液滴或 作为凝胶沉积物置于结膜囊中，或者作为插入物。
[0139] 优选地，本发明的载体体系可以每天一次至每小时一次、优选每天一次至四次地 施用。
[0140] 此外，本发明涉及一种眼科试剂盒，其包含
[0141]a)包含相对于总眼科试剂盒彡30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯，和 相对于总眼科试剂盒0. 001重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂的眼科体系，以 及
[0142]b)包含药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质的眼科活性物质制剂，所述眼科 活性物质选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、局部麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制 齐IJ、抗菌剂、可的松、抗过敏活性物质、前列腺素类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活 性物质种类的活性物质、抗过敏活性物质、泛酸衍生物、非留体抗炎药物、血管收缩剂和/ 或抗青光眼活性物质，
[0143] 作为单独的制剂。
[0144] 因此，根据本发明的眼科试剂盒适合于与之前描述的眼科载体体系相同的适应 症。与眼科载体体系相比，所述试剂盒由至少两种单独的组分即制剂组成，所述制剂例如可 以彼此同时地施用至眼，但是也可以以任何顺序基本上连续地施用，然而优选先施用载体 体系。同样地，可能的施用因而与前面描述的眼科载体体系相同。
[0145] 在一个优选的实施方案中，作为眼科试剂盒组分的眼科体系不含活性物质，即除 了眼科体系外，活性物质在试剂盒中单独提供。这使得能够提供宽的应用范围，使得可以实 现将各活性物质与眼科体系一起特别针对性地施用到眼，从而改善活性物质的渗透。此外， 各制剂的最佳储存条件可以单独选择。因此，眼科载体体系可以在优选的条件下储存，另外 眼科活性物质制剂为此同样地在最佳储存条件下储存，使得可以保证眼科试剂盒总的长耐 久性。
[0146] 同样地，可以设想，眼科体系实际上包含作为试剂盒组分的一种或更多种眼科活 性物质，以及能够与另外的眼科活性物质制剂结合的至少一种另外的活性物质。
[0147] 试剂盒的组分可以混合到一起，例如在施用到眼之前立即混合，并且混合物可以 通过前文描述的优选施用类型施用到眼上或眼中；然而，同样地，将试剂盒的组分各自施用 至IJ眼上或眼中也是可能的。特别地，优选的是首先施用眼科体系，使得在相应的施用部位进 行去除上皮的紧密连接。然后，可以施用活性物质组合物。
[0148] 试剂盒中的眼科体系由此可以与之前描述的眼科载体体系相同地配置，特别是在 考虑其稠度或者可能存在的另外的成分时。在这方面，参考前文描述的眼科载体体系的优 选实施方案，并且将其类似地应用于试剂盒的眼科体系。
[0149] 前文在眼科载体体系的情况中提及的所有活性物质同样适合作为用于眼科试剂 盒的合适的活性物质。
[0150] 试剂盒体系中的眼科活性物质制剂可以包含"持续释放"的药物递送体系，例如可 降解的聚合物、微球、胶束、脂质体。
[0151] 试剂盒体系中的眼科活性物质制剂可以以水性或油性制剂存在，如水凝胶、油凝 胶、喷雾凝胶、微乳剂等。
[0152] 试剂盒也可以与用于增加渗透的眼科体系和市售的活性物质制剂组合。
[0153] 同样地，本发明的主题为包含以下组分的组合物的用途：
[0154]a)相对于总组合物彡30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯，
[0155]b)相对于总组合物0. 05重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂，
[0156] c)药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质，其选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、 局部麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制剂、杀菌剂、可的松、抗过敏活性物质、前列 腺素类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活性物质种类的活性物质、抗过敏活性物质、 泛酸衍生物、非留体抗炎药物、血管收缩剂和/或抗青光眼活性物质，
[0157] 和/或前述眼科试剂盒作为用于眼科活性物质渗透穿过哺乳动物的眼的角膜和/ 或巩膜和/或用于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜的载 体体系、渗透加速剂、渗透促进剂、吸收促进剂/改进剂/加速剂。
[0158]由此，前述组合物以与前述关于眼科载体体系或眼科试剂盒相同的方式施用和/ 或应用于与其相同的应用可能性。由此，所使用的上述组合物的优选物质组成同样地对应 于如上所述的眼科载体体系的物质组成。
[0159] 此外，本发明涉及一种用于无菌流体的流体分配器，其具有
[0160]a)连接进入口和流出口并在其中具有与流体接触的至少一种微量作用的活性物 质的通道，所述进入口用于由柔性材料制成的储存容器中包含的流体，所述流出口用于分 配流体；
[0161]b)在没有压缩空气补偿的情况下操作的计量泵，其包括用于关闭进入口的进给 阀，所述进给阀具有可以通过微量作用的活性物质与流体相互作用的材料；和
[0162] c)可以与流体接触的弹簧机构，
[0163] 进给阀和弹簧机构具有不锈钢材料作为微量作用的活性物质，并且在出口通道的 上部中设置有去污染机构，所述去污染机构具有可以通过微量作用物质与流体相互作用的 材料，所述微量作用物质选自银、银盐、其他银化合物、其合金、和金属形式或盐形式或者作 为其化合物的其纳米物质，储存容器中包含的流体为根据本发明的眼科载体体系。
[0164] 在根据本发明的流体分配器的情况下，弹簧可以与流体接触，例如通过位于通道 中的弹黃。
[0165] 关于根据本发明的其中可以储存眼科载体体系的这种流体分配器，参考专利申请 EP1 466 668A1。关于该专利申请的流体分配器的所有实施方案参考该专利申请的主题 来完成。
[0166] 然而，同样地，可以的是所述弹簧不能与流体接触或不与流体接触。根据该同样优 选的实施方案，例如，弹簧不位于通道中，例如设置在通道之外。
[0167] 参照之后以举例的方式给出的制剂更详细地说明本发明，但是不将本发明限制于 其所表示的具体参数。
[0168] 以举例的方式给出的根据本发明的以下成分适合作为用于眼科活性物质渗透穿 过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜和/或用于眼科活性物质的活性物质输送穿过哺乳动物 的眼的角膜和/或巩膜用来预防和/或治疗眼前部和/或眼后部疾病的眼科载体体系。
[0169] 实施例1-用于各种活性物质的制剂的透明微乳凝胶基体
【权利要求】
1. 一种眼科载体体系，其包含： a) 相对于总组合物，> 30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯， b) 相对于总组合物，0. 001重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂，以及 c) 药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质，其选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、局部 麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制剂、抗菌剂、可的松、抗过敏活性物质、前列腺素 类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活性物质种类的活性物质、抗过敏活性物质、泛酸 衍生物、非留体抗炎药、血管收缩剂和/或抗青光眼活性物质， 所述眼科载体体系用于在预防和/或治疗眼的前部/或后部的疾病中至少一种眼科活 性物质渗透穿过哺乳动物眼的角膜和/或巩膜，和/或至少一种眼科活性物质的活性物质 输送穿过哺乳动物眼的角膜和/或巩膜。
2. 根据权利要求1所述的眼科载体体系，其特征在于 a) 所述脂肪酸酯选自肉豆蘧酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，和/或 b) 所述乳化剂选自 -卵磷脂，优选磷脂酰胆碱含量为至少90重量％、更优选至少95重量％的含磷脂酰胆 碱的组合物，特别是Epikuron 100或Epikuron 200; -具有2至7的HLB值的乳化剂，特别是乙氧基化甘油三酯，例如PEG-5蓖麻油（HLB =3. 9)、PEG-6 二蓖麻醇酸酯（HLB = 5. 0)、PEG-7 氢化蓖麻油（Cremophor# WO 7, HLB =5.0);失水山梨醇酯，例如失水山梨醇油酸酯（SpanK: 80, HLB = 4. 5)、失水山梨醇硬 脂酸酯（HLB = 5. 0)、失水山梨醇倍半油酸酯（Crilf6 43, HLB = 3. 7)、失水山梨醇异硬脂 酸酯（Crillκ 6, HLB = 4. 7)、失水山梨醇三硬脂酸酯（Crilf 35, HLB = 2· 1);聚乙氧基 化脂肪酸和聚乙氧基化脂肪醇，例如PEG-2油酸酯（HLB = 5. 0)、PEG-4二硬脂酸酯（HLB = 3. 0) ;PEG-2硬脂酸酯（HLB = 4. 4)、鲸蜡硬脂醇聚醚-3 ( Volpo ; CS3，HLB = 5. 0)、鲸蜡醇 聚醚-2 ( VolpO? C2, HLB = 5. 3);以及其混合物。
3. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于， a) 相对于总组合物，所述至少一种脂肪酸酯的总含量为50重量％至99. 9重量％，优选 70重量％至99. 5重量％，和/或 b) 相对于总组合物，所述一种或至少一种乳化剂的总含量为0. 05重量％至15重量％， 优选0. 1重量％至15重量％，更优选0. 5重量％至12重量％，更优选5重量％至10重量％, 特别优选5重量％至8重量％，特别是5重量％至7重量％。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其包含至少一种ω-3脂肪酸和/ 或选自酯、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、脂质、氧化产物、羧酸盐、酰胺、其他药学上可接 受的羧酸衍生物及其混合物中的一种ω-3脂肪酸衍生物。
5. 根据权利要求4所述的眼科载体体系，其特征在于，所述至少一种ω-3脂肪酸选 自α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（ΕΡΑ)、二十二碳五烯酸（DPA)、 二十二碳六烯酸、消退素、十六碳三烯酸、二十碳三烯酸、二i^一碳五烯酸、二十四碳五烯 酸、二十四碳六烯酸、由其衍生的氧化产物、及其混合物和组合。
6. 根据权利要求4和5中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，所述至少一种 ω-3脂肪酸是以以下形式被包含的： a) 有机醇的酯，优选具有1至18个碳原子的直链或支化脂肪族一元醇的酯，特别优选 甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯，和/或 b) 植物油或动物油，所述植物油或动物油除所述至少一种ω-3脂肪酸外还包含至少 一种ω-6脂肪酸，所述ω-3脂肪酸与所述ω-6脂肪酸的摩尔比为100 :1至1 :100,优选 20 :1至1 :10,更优选15 :1至1 :1，特别优选8 :1至2 :1。
7. 根据权利要求4至6中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，所述至少一种 ω-3脂肪酸以选自以下的油的形式存在：海藻油、鱼油、紫苏子油、Shidk亚麻油、亚麻荠 油、印加果油、菜籽油、橄榄油、月见草油、豆油、大麻油、胡桃油、花生油、芝麻油、玉米油、亚 麻籽油和/或其混合物。
8. 根据权利要求4至7中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，所述至少一种 ω-3脂肪酸和/或其衍生物相对于总组合物的含量为0. 01重量％至60重量％，优选0. 05 重量％至30重量％，特别优选0. 1重量％至10重量％。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，所述组合物不含选 自季铵化合物的化合物，所述季铵化合物例如苯扎氯铵；甘胆酸纳和/或夫西地酸纳。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其包含选自以下的至少一种另 外的组分： a) 相对总组合物优选为0. 01重量％至5重量％的量的至少一种抗炎作用物质和/或 抗氧化作用物质和/或抗过敏作用物质，其选自类黄酮（例如芦丁、槲皮素、姜黄素）、异黄 酮（例如水飞蓟素）、多酚（例如白藜芦醇）、花色素苷、三萜烯、单萜烯醇、酚羧酸、类胡萝 卜素（例如β -胡萝卜素 、α -胡萝卜素、蕃茄烯、β -隐黄素、叶黄素、玉米黄质）、类视色 素（例如维甲酸）、生育酚（维生素 Ε)和生物素、维生素 A、C、D、K、辅酶Q( = Q10)肉毒碱、 N-乙酰基肉毒碱、谷胱甘肽、鼠尾草酚、泛醌和/或牛磺酸，和/或优选来自迷迭香、沙棘、没 药、小米草、甘菊、山金车、万寿菊、百里香、紫锥花、金盏花、茶树、茶树丛、北美沙果（野樱 梅）、银杏、人参、蓝莓、接骨木、薰衣草、大茴香的属或种的植物的植物单一物质、物质混合 物、液体或固体提取物、蒸馏物或者油或醚油， b) 相对总组合物优选为0. 01重量％至5重量％的量的至少一种凝胶形成剂，其选自天 然或合成聚合物， c) 相对总组合物优选为0. 5重量％至5重量％的量的至少一种增稠剂， d) 至少一种水分保持剂， e) 至少一种助剂，其选自无机缓冲物质、有机缓冲物质、无机盐、有机盐、黏度调节剂、 溶剂、溶解促进剂、溶解加速剂、盐形成剂、黏度和稠度控制剂、增溶剂、润湿剂、增量剂、填 充和载体物质、渗透调节剂及其混合物，以及 f) 前述组分的组合。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其为液体、黏稠、或半固体形式， 特别是凝胶、触变凝胶、脂质体凝胶、有机凝胶、微乳凝胶、喷雾凝胶、油包水乳剂、原位凝 胶、霜剂或油的形式。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，所述眼科载体体系 不含防腐剂，例如不含硫柳汞。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其用于预防和/或治疗炎症（例 如葡萄膜炎、虹膜炎、绒膜炎、az〇〇r(急性区域性隐匿性外层视网膜病变）、视神经炎）、白 内障、青光眼、视网膜病、黄斑变性（AMD)、视网膜脱离、成视网膜细胞瘤和/或脉络膜黑色 素瘤，和/或用于眼的外科手术的前处理和/或后处理，特别是选自眼前部的外科手术、利 用晶状体植入的白内障摘除术、屈光性外科手术、角膜和角膜移植的手术和/或巩膜的手 术的外科手术。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其用于对眼的局部施用，特别是 通过将液滴置于眼中或置于眼表面上，通过喷雾到眼中或喷雾到眼上或喷雾到眼表面上， 或者通过以液滴或作为凝胶沉积物置于结膜囊中，或者作为插入物。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的眼科载体体系，其特征在于，每天1次至每小时 1次，优选每天1至4次地进行施用。
16. -种眼科试剂盒，其包含： a) 包含相对于总眼科试剂盒>30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯，和相对 于总眼科试剂盒0. 001重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂的眼科体系，以及 b) 包含药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质的眼科活性物质制剂，所述眼科活性 物质选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、局部麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制剂、 抗菌剂、可的松、抗过敏活性物质、前列腺素类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活性 物质种类的活性物质、抗过敏活性物质、泛酸衍生物、非留体抗炎药物、血管收缩剂和/或 抗青光眼活性物质， 作为单独的制剂。
17. 包含以下组分的组合物： a) 相对于总组合物> 30重量％至99. 95重量％的至少一种脂肪酸酯， b) 相对于总组合物0. 05重量％至< 50重量％的一种或至少一种乳化剂， c) 药学上有效浓度的至少一种眼科活性物质，其选自抗生素、肾上腺皮质类固醇、局部 麻醉剂、减充血剂、非留体消炎剂、病毒抑制剂、抗菌剂、可的松、抗过敏活性物质、前列腺素 类似物、来自抗组胺和/或皮质类固醇类活性物质种类的活性物质、抗过敏活性物质、泛酸 衍生物、非留体抗炎药物、血管收缩剂和/或抗青光眼活性物质， 和/或根据前述权利要求所述的眼科试剂盒作为用于至少一种眼科活性物质渗透穿 过哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜和/或用于至少一种眼科活性物质的活性物质输送穿过 哺乳动物的眼的角膜和/或巩膜的载体体系、渗透加速剂、渗透促进剂、吸收促进剂/改进 齐U/加速剂。
18. -种用于无菌流体的流体分配器，其具有 a) 连接进入口和流出口并在其中具有与流体接触的至少一种微量作用的活性物质的 通道，所述进入口用于由柔性材料制成的储存容器中包含的流体，所述流出口用于分配流 体， b) 在没有压缩空气补偿的情况下操作的计量泵，其包括用于关闭所述进入口的进给 阀，所述进给阀具有可以通过微量作用的活性物质与流体相互作用的材料；和 c) 可以与流体接触的弹簧机构， 所述进给阀和所述弹簧机构具有不锈钢材料作为微量活性的活性物质，并且在出口通 道的上部中设置有去污染机构，所述去污机构具有可以通过微量作用物质与流体相互作用 的材料，所述微量作用物质选自银、银盐、其他银化合物、其合金、和金属形式或盐形式或者 作为其化合物的其纳米物质， 其特征在于， 储存容器中包含的流体为根据权利要求1至15中任一项所述的眼科载体体系。
【文档编号】A61K31/355GK104394859SQ201380025808
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年5月14日 优先权日:2012年5月15日
【发明者】犹特·斯坦因费尔德, 弗兰克·霍尔泽, 李赫熙, 马库斯·马勒 申请人:F·霍尔泽股份有限公司