包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物的制作方法
【专利摘要】液体组合物包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。该液体组合物可以用于制备活性成分在纤维素醚中的固体分散体。
【专利说明】包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含有机稀释剂和纤维素醚的液体组合物，并且涉及活性成分在纤维 素醚中的固体分散体。
【背景技术】
[0002] 大量目前已知的药剂在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。大 量研究致力于使用制药可接受的水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂的组合。使用水 溶性聚合物旨在降低药剂的结晶度，从而使溶解药剂所必需的活化能最低，以及旨在建立 药剂分子周围的亲水环境，从而改善药剂本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被个体 摄入后由个体的体内吸收率。但是，将水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂简单共混 通常不会降低药剂的结晶度。
[0003]G.VandenMooter的"Theuseofamorphoussoliddispersions:A formulationstrategytoovercomepoorsolubilityanddissolutionrate，'，Drug DiscovToday:Technol(2011)，doi: 10. 1016/j.ddtec. 2011. 10. 002,讨论了制备无定形固 体分散体以通过改善溶解性差的药剂的溶解速率和程度来提高它们的生物利用度。两种最 常用的制备无定形固体分散体的方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前一种方法起始于药剂 和载体在常用有机溶剂或溶剂混合物中的溶液。该溶液使用喷嘴雾化，然后将溶剂快速蒸 发（数量级为毫秒）。极快的溶剂蒸发有助于形成固体分散体的无定形状态。
[0004]DallasB.Warren等人（JournalofDrugTargeting，2010 ;18 (10) : 704 - 731)已 经研究了使用水溶性纤维素醚作为聚合物沉淀抑制剂以改善水中溶解度差的药剂的吸收 率，所述纤维素醚例如为羧基甲基纤维素（CMC)，甲基纤维素（MC)，羟基乙基纤维素（HEC)， 和羟基丙基甲基纤维素（HPMC)。
[0005]S.L.Raghavan等人(InternationalJournalofPharmaceutics 212(2001)213 - 221)已经研究了羟基丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基纤维素（MC)、聚乙烯基 吡咯烷酮（PVP)和聚乙二醇（PEG400)对醋酸氢化可的松（HA)的结晶的影响。
[0006] 国际专利申请WO01/85135公开了含伊曲康唑（itraconazole)的药物组合物，其 通过将溶液喷雾干燥获得，在该溶液中伊曲康唑和与pH无关的水溶性聚合物溶解于溶剂 中。WO01/85135教导了将伊曲康唑与水溶性聚合物喷雾干燥可改善伊曲康唑在水中的溶 解度及其药学功效。在其它水溶性聚合物中，WO01/85135提出使用纤维素衍生物，例如甲 基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基 甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，和羧基甲基乙基纤维素。据说甲基纤维 素、羟基丙基甲基纤维素、和羟基丙基纤维素可显著增加伊曲康唑的水中溶解度。
[0007] 国际专利申请W02008/047201公开了固体分散体，其包含水溶性差的可电离的药 齐U、阳离子物质、和分散体聚合物例如羟基丙基甲基纤维素（HPMC)。根据实施例，将药剂和 HPMC(E3PremLV;Meth〇Cel?，购自TheDowChemicalCompany，Midland，MI)与水和甲 醇混合以形成喷雾溶液。制备了药剂在HPMC中的固体喷雾干燥的分散体。
[0008] 鉴于水溶性差的药剂的高度重要性和较大的数目，本发明的目的是提供新型的液 体组合物，其包含有机稀释剂和纤维素醚，其中活性成分例如水溶性差的药剂可以混入到 该组合物中，并且可以将该液体组合物喷雾干燥以制得活性成分在纤维素醚中的固体分散 体。本发明的优选目的是提供新型液体组合物，由该组合物可以制备活性成分在纤维素醚 中改善的喷雾干燥的固体分散体。本发明的另一个优选目的是寻找活性成分在纤维素醚中 的新型固体分散体，其能够将活性成分的水溶解度改善到比已知羟基丙基甲基纤维素大的 程度。
【发明内容】
[0009] 已经出乎意料地发现，活性成分的水中溶解度可以如下显著改善：提供活性成分 在纤维素醚中的固体分散体，如果选择纤维素醚，其中醚取代基具有特定的分布模式。
[0010] 因此，本发明的一个方面是液体组合物，其包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚， 所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的 不同于甲基的烷基作为取代基，使得
[0011] 葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
[0012] s23/s26为0· 29或更小，
[0013] 其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位 的两个羟基由甲基取代，
[0014] 其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位 的两个羟基由甲基取代。
[0015] 本发明的另一个方面是如上所述的液体组合物用于制备至少一种活性成分在至 少一种纤维素醚中的固体分散体中的用途。
[0016] 本发明的再另一个方面是至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散 体，其中所述纤维素醚如上定义。
[0017] 本发明的再另一个方面是涂布剂型的方法，其包括以下步骤：使如上所述的液体 组合物与剂型接触。
[0018] 本发明的再另一个方面是制造胶囊的方法，其包括以下步骤：使如上所述的液体 组合物与浸渍插针（dippingpin)接触。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的液体组合物包含至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基 连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基。羟基 烷基可以彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一种或两种类型的羟基烷基，更优选为一 种或多种类型的羟基-Cp3-烷基，例如羟基丙基和/或羟基乙基。有用的任选烷基是，例如， 乙基或丙基，其中优选乙基。优选的三元纤维素醚是乙基羟基丙基甲基纤维素，乙基羟基乙 基甲基纤维素，或羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚是羟基烷基甲基纤维素， 特别是羟基-Cp3-烷基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。
[0020] 纤维素醚的一个本质特征是甲基在葡糖酐单元上的独特分布，使得S23/S26为 〇.29或更小，优选为0. 28或更小，更优选为0. 26或更小，最优选为0. 24或更小，特别为 0. 22或更小。通常，s23/s26为0. 05或更大，更典型为0. 08或更大，最典型为0. 11或更 大。
[0021] 在比率s23/s26中，s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位 和3-位的两个羟基由甲基取代，s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的 2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。为确定s23,术语"葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡 糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代"表示6-位不由甲基取代；例如，它们可以 是未取代的羟基或者它们可以由羟基烷基，甲基化的羟基烷基，不同于甲基的烷基或烷基 化的羟基烷基取代。为确定s26,术语"葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位 和6-位的两个羟基由甲基取代"表示3-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基 或者它们可以由轻基烧基，甲基化的轻基烧基，不同于甲基的烧基或烧基化的轻基烧基取 代。
[0022] 本申请使用的术语"由甲基取代的羟基"或"由羟基烷基取代的羟基"表示羟基上 的氢原子由甲基或羟基烷基替代。
[0023] 以下式I说明葡糖酐单元中羟基的编号方式。式I仅用于说明性目的并且不表示 本发明的纤维素醚；由羟基烷基取代未显示于式I。
【权利要求】
1. 一种液体组合物，其包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由 1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为 取代基，使得 葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得 s23/s26为0. 29或更小， 其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两 个羟基由甲基取代， 其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两 个羟基由甲基取代。
2. 权利要求1的液体组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选的一种或多种辅 料。
3. 权利要求1或2的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的MS(羟基烷基）为 0. 05 至 0. 55。
4. 权利要求1至3任一项的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的甲基取代程度 DS (甲基）为1.6至2. 5。
5. 权利要求1至4任一项的液体组合物，其中MS (羟基烷基）和DS (甲基）之和为至 少 1. 8。
6. 权利要求1至5任一项的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的粘度为2. 4至 200mPa_s，作为2wt%在水中的溶液在20°C根据ASTMD2363-79(2006年重新批准）测量。
7. 权利要求1至6任一项的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚是羟基丙基甲基 纤维素且s23/s26为0. 24或更小。
8. 权利要求1至7任一项的液体组合物，其中所述组合物另外包含水，且所述组合物包 含多于50wt%的有机稀释剂和小于50wt%的水，基于有机稀释剂和水的总重量。
9. 权利要求2至8任一项的液体组合物用于制备至少一种活性成分在至少一种纤维素 醚中的固体分散体的用途。
10. 至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体，所述纤维素醚具有由 1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为 取代基，使得 葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得 s23/s26为0. 29或更小， 其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两 个羟基由甲基取代， 其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两 个羟基由甲基取代。
11. 权利要求10的固体分散体，其已经通过将权利要求2至8任一项的液体组合物喷 雾干燥来制备。
12. 权利要求10的固体分散体，其已经通过将所述至少一种活性成分、所述至少一种 纤维素醚和任选的一种或多种辅料共混并熔融挤出来制备。
13. 权利要求11或12的固体分散体，其中已经将所述固体分散体配制成小丸、颗粒、丸 齐IJ、片剂、囊片、胶囊微粒、胶囊的填充物，或配制成粉末、糊剂、乳霜、悬浮液或浆料。
14. 涂布剂型的方法，包括以下步骤：使权利要求1至8任一项的液体组合物与所述剂 型接触。
15. 制造胶囊的方法，包括以下步骤：使权利要求1至8任一项的液体组合物与浸渍插 针接触。
【文档编号】A61K9/48GK104364329SQ201380030562
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月8日 优先权日:2012年4月11日
【发明者】R·阿登, R·L·萨姆勒, M·布拉克哈根, N·S·格拉斯曼, O·彼得曼, S·J·纪尧多 申请人:陶氏环球技术有限责任公司