专利名称：用于肌肉骨骼疾病的成像标记物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用成像方法辅助药品探索和药品开发。本发明也涉及使用成像方法诊断、预测、监控和管理疾病，尤其用于疾病影响肌肉骨骼系统。本发明揭示用于诊断、预测、监控和管理包括肌肉骨骼疾病在内的疾病的新颖成像标记物。
背景技术：
骨质疏松症和骨关节炎是影响肌肉骨骼系统的最常见病症，并且常常诱发运动疼痛和残疾。骨质疏松症可发生在人类及动物体(例如，马)上。
骨质疏松症(OP)和骨关节炎(OA)发生在年龄为五十岁以上的部分人群中。全国骨质疏松症基金(National Osteoporosis Foundation)(www.nof.ore)估计约有4,400万美国人受到骨质疏松症和骨质量低的困扰。1997年，用于与骨质疏松症相关的骨折的费用估计为130亿美元。
2002年，这一数字增加到170亿美元，预计到2040年将增加到2100到2400亿美元。目前，预期二分之一年龄在50岁以上的妇女将遭受与骨质疏松症相关的骨折。
虽然存在社会影响和普遍性，但涉及导致某些个体骨质疏松症和骨关节炎发展比其它人更快的因素的信息极少。以前认为骨质疏松症和骨关节炎为很少需要治疗性干预的疾病，现在越来越将其视为需要新的药理和外科治疗方法的动态过程。
然而，恰当开展和选择对OP和OA的治疗性干预取决于对用于评估病人病症的更好方法的开发。此外，用于评估病人病症的更好方法也可有助于药品探索、药品开发、诊断、预测、疾病监控、治疗监控和病人管理。
本发明揭示用于评估骨骼和/或关节状况的新颖方法和技术。
发明内容
本关明揭示一种用于分析骨矿物质密度、骨结构和周围组织中的至少一个的方法。所述方法通常包括(a)获取受试者的图像；(b)在图像上定位兴趣区；(c)获取兴趣区的数据；和(d)从在步骤c获取的图像数据中导出选自定量和定性组集中的数据。
另外提供一软件包用于辅助对骨骼和关节病症中的至少一个的评估。所述软件包通常包含读取变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个的软件程序。所述软件包也可包含与变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个进行比较的测量值数据库。此外，软件包可包含与变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个进行比较的测量值数据库的子集。
本发明也包括使用成像标记物的自动化和半自动化方法中的至少一个。此自动化或半自动化方法包含获取受试者图像数据；从图像数据中获取数据，其中所获取的数据至少为定性和定量数据中的至少一个；和投药。自动化或半自动化方法可用于药品探索，诊断，疾病分级，疾病监控，疾病管理，预测，治疗监控，药效监控，和疾病预测。
在另一个实施例中提供一个用于监控药效的系统和/或用于药品探索的系统。所述系统包括对受试者投药；获取图像数据；和从图像数据中获取数据，其中所获取的数据为定量和定性数据中的至少一个。
也提供用于诊断疾病、确定疾病分级、监控疾病进展、管理疾病、疾病预测、预报疾病、监控治疗和/或在一组病人中随机选择一位受试者的系统。这些系统中的任何一个可以包括以下步骤(a)获取受试者的图像数据；(b)从图像数据中获取数据，其中所获取的数据为定量和定性数据中的至少一个；和(c)将步骤b中的定量和定性数据中的至少一个与以下中的至少一个进行比较从一组受试者中获取的定量和定性数据中的至少一个的数据库；从受试者中获取的定量和定性数据中的至少一个；和在时间Tn的从受试者中获取的定量和定性数据其中至少一个。
在任何上述发明中提供额外的步骤。所述额外步骤包括，例如，增强图像数据。
适合这些步骤的受试者包括，例如，哺乳动物、人类和马。受试者的适当解剖区域包括，例如，牙、脊骨、臀部、膝和骨芯(bone core)x射线。
可采用各种系统实践本发明。通常在第一计算机上执行任何一个这些方法中的至少一个步骤。然而，可以具有以下安排在第一计算机上执行所述方法中的至少一个步骤，和在第二个计算机上执行所述方法的至少一个步骤。在此假定下，通常将第一计算机和第二计算机相连接。适当的连接包括，例如，对等(peer to peer)网络、直接链路、内联网和国际互联网。
应注意可在重复或不重复众多方法中的其它步骤下相继或同时重复所揭示的本发明的任何步骤或所有步骤。其包括，例如，重复定位兴趣区或获取图像数据的步骤。
也可将数据从2D转换为3D到4D并返回；或从2D转换到4D。
数据转换可在处理信息的多点处进行。例如，数据转换可在模式评估和/或分析之前或之后进行。
本文所描述的过程在未执行投与候选药剂步骤时，适合包括所述投与候选药剂步骤。
合适的药剂包括，例如，投与受试者的物质、受试者摄取的物质、分子、药品、生物药品、农业药品(agropharmaceuticals)、人造转基因物质等。
可将从上述任任何方法中获取、提取或产生的任何数据与数据库、数据库子集、或预先从受试者获取、提取或产生的数据加以比较。
本发明提供虑及从图像(包括电子图像)上分析骨矿物质密度、骨骼和/或软骨骼结构和结构形态和/或周围组织，相应地虑及评估一种药剂(或多种药剂)对骨髂和/或软骨的效果的方法。应注意在预期对骨骼和/或软骨有效(例如，治疗效果)的药剂中以及预期主要对体内其它组织有效但对骨骼和/或软骨具有次生或微弱效果的药剂中，可对骨和/或软骨起效。这些图像(例如x射线图像)可为例如，从任何哺乳动物拍摄的牙、臀、脊骨或其它射线照片。这些图像可为电子格式。
本发明包括从图像中获取有关骨骼结构和/或骨矿物质密度的定量信息的方法，其包括(a)获取图像，其中所述图像视情况包括用以确定骨骼密度和/或结构的外标准；和(b)分析在步骤(a)中得到的图像，以推导出有关骨骼结构的定量信息。所述图像是从兴趣区(ROI)中拍取。合适的ROI包括例如，臀射线照片或牙科x射线胶片的牙用x射线，包括下颚骨、上颌骨或一颗或多颗牙齿。在某些实施例中，以数字化形式获取图像，例如，使用硒探测器系统、硅探测器系统或计算机X线摄影系统。在其它实施例中，可利用胶片或另外的合适源将所述图像数字化，以用于分析。
在一方法中，可测试一种或多种候选药剂对骨骼的效果。同样，所述效果可为主要效果或次生效果。例如，可对受试者投与候选药剂；此后可获取所述受试者的一部分骨骼的电子图像；最后可分析获取图像以取得骨骼结构信息。骨骼结构信息可涉及众多参数，包括下文表1、表2、表3中的参数。然后可将所述图像或数据与图像或数据(例如，“正常”图像或数据)的数据库作比较和/或与在投与候选药剂之前从同一受试者身上取得的一个或多个图像或数据作比较，或与在参考人口中获取的一个或多个图像或数据作比较。所述候选药剂可为，例如，分子、蛋白质、缩氨酸、天然生成物质、化学合成物质或其组合物及其混合物。药剂通常为一种或多种药品。而且，可对药剂对骨疾病例如骨折危险(例如，骨质疏松症性骨折)的效能进行评估。
在本文所述任何方法中，所述分析可包含使用一个或多个计算机程序(或装置)。另外，所述分析可包含在分析图像(例如，为取得有关骨矿物质密度和/或骨骼结构信息)之前、之中或之后识别一个或多个兴趣区(ROI)。
骨骼密度信息可为，例如，最高、最低或中间密度区域。骨骼结构信息可为，例如，表1、表2、表3中的一个或多个参数。可相继或同时执行各种分析。而且，当使用两个或两个以上指数时，每个指数可被相等或不等加权，或其中运用两个以上指数的组合。此外，其中任何方法也可包括使用本文所述任何方法分析图像以取得骨矿物质密度信息。
本文所述任何方法还可以包括将一个或多个校正因数应用于从图像中获取的数据中。例如，可将校正因数编程于计算机装置中。计算机装置可为与执行图像分析相同的装置，或可为不同装置。在某些实施例中，这些校正因数说明个体受试者中的软组织厚度差异。
根据本文内容，所属领域的技术人员很容易了解本发明的这些和其它实施例。
图1A和1B为从图像中提取数据然后从所述图像中推导出定量和/或定性数据的步骤的方块图。
图2A-C为显示从解剖兴趣区拍取的图像并进一步图解用于分析的兴趣区的可能位置的示意图。
图3A-J图解可能发生的各种异常情况，其包括，例如，软骨缺损、骨髓浮肿、软骨下硬化、骨赘和囊肿。
图4A和4B为显示可重复步骤的图1A方法的方块图。
图5A-E为图解关于评估兴趣区图像模式的步骤方块图。
图6A-E为图解关于从图像中获取定量和定性数据以及投与用以评估候选分子或药品的步骤方块图。
图7A-D为图解关于将所获取的定量和定性信息与一数据库或与预先获取的信息进行比较的步骤方块图。
图8A-D为图解关于比较将图像转换为正常和患病组织模式的步骤的方块图。
图9为显示在发展变性模式和使用变性模式数据库过程中的一个或多个设备的示意图。
具体实施例方式
下列描述是为了使所属领域的任何技术人员能够构造和使用本发明。所述实施例的各种修改对所属领域的技术人员而言是显而易见的，并且本文所界定的一般原则在不脱离附属权利要求书中界定的本发明的精神和范畴下可用于其它实施例和申请案中。因此，本发明不仅限于图示的实施例，而应当赋予与本文所揭示的原则和特征一致的更广范畴。为了完全理解所揭示的发明内容，将以引用的方式将本申请案中引用的所有已发布的专利、专利公告和专利申请案的说明书和图并入本文。
除非另有规定，本发明的实践目前运用所属技术领域内的传统成像和图像处理方法。
这些技术在以下文献中得以充分解释。参阅，例如WO 02/22014，X-Ray StructureDeterminationA Practical Guide第二期，编者Stout和Jensen，1989，John WILEY&Sons出版社；Body CTA Practical Approach，编者Slone，1999，McGraw-Hill出版社；TheEssential Physics of Medical Imaging，编者Bushberg，Seibert，Leidholdt Jr & Boone，2002，Lippincott，Williams & Wilkins；X-ray DiagnosisA Physician′s Approach，编者Lam，1998，Springer-Verlag出版社；Dental RadiologyUnderstanding the X-Ray Image，编者Laetitia Brocklebank 1997，Oxford University Press出版社；Digital Image Processing，编者Kenneth R.Castleman，1996 Prentice Hall出版社；The Image Processing Handbook，编者John C.Russ，1998第三期，CRC Press；Active ContoursThe Application ofTechniquesfrom Graphics，Vision，Control Theory and Statistics to Visual Tracking of Shapes in Motion，编者Andrew BLAKE，MICHAEL ISARD，1999 Springer Verlag。所属领域的技术人员将会明白，随着成像领域继续推进，目前运用的成像方法经过一段时间后可得到发展。因此，目前运用的任何成像方法和技术以及未来可能发展的技术适于本发明教示的应用。为避免混淆本发明，将不提供成像技术的详细描述。
如图1A所示，第一步骤为定位用于研究的受试者(例如，人体)的身体部分98。以供研究的定位的身体部分为解剖兴趣区(RAI)。在定位用于研究的身体部分中，要确定例如在身体某特定位置(例如臀、牙、脊骨及其它)拍取一图像或一系列图像。图像包括，例如，传统的x射线图像、层析x射线照相组合、超声波(包括A-扫描，B-扫描和C-扫描)计算断层成像(CT扫描)、磁共振成象技术(MRI)、光学相干断层成像、单光子发射断层成像(SPECT)和正子断层成像，或所属领域的技术人员发现适于实践本发明的其它成像工具。图像经拍取，可将兴趣区(ROI)定位于图像中100。从所述图像中提取图像数据102。最后，从图像数据中提取定量和/或定性数据120。从图像中所提取的定量和/定性数据包括，例如，表1、表2、表3中所示的参数和测量值。
如需要，可一次或多次分别重复99，101，103，121以下每一步骤定位用于研究的身体部分98，视情况定位兴趣区100，获取图像数据102，和推导出数据120。
如图1B中所示，应用图像处理技术(例如，噪声过滤或扩散过滤)可视情况增强图像数据104，以推进进一步分析。类似于图1A所示的过程，若需要，可一次或多次分别重复99，101，103，105，121定位用于研究的身体部分98，视情况定位兴趣区100，获取图像数据102，增加图像数据104和取得数据120。
表1利用定量和定性图像分析方法测量的代表性参数
所述技术领域人员将明了，表1中显示的参数和测量值旨在例示。在不脱离本发明范畴下，可以使用其它参数和测量值、比率、派生值或指数来提取关于ROI的定量和/或定性信息。此外，使用多个ROI或多个数据导数时，在不脱离本发明范畴下，测量的参数可以为相同或不同参数。另外，视情况可以将取自不同的ROI的数据组合或进行比较。
如下文所述，可执行基于待研究的解剖结构而选择的额外测量。
一旦从图像中提取出所述数据，就可对其进行处理以评估疾病的严重性及确定疾病分级(例如，轻微、中度、重度或数值或指数)。也可将所述信息用以监控疾病的发展和/或所采取的任何干涉性步骤的疗效。最后，在临床实验中可将所述信息用于预测疾病发展或随机选择患者组。
图2A图解拍自RAI的图像200，图示为202。如图2A所示，在图像中视为单个兴趣区(ROI)210。ROI210可占据整个图像200，或几乎整个图像。如图2B中所示，可在一图像中识别多个ROI。在所述实例中，在图像200的一个区域中描绘第一ROI 220以及在所述图像中描绘第二ROI 222。在所述情况下，这些ROI均不重叠或相毗邻。所属领域的技术人员将会明白，在图像200中识别的ROI的数量不限于所描绘的两个。现参看图2C，图示了为说明目的显示两个ROI的另一个实施例。在所述实例中，第一ROI230和第二ROI 232部分重叠。所属领域的技术人员将会明白，在使用多数ROI时，可对任何或所有ROI进行组织，以使其不重叠，使其相邻而不重叠，使其部分重叠，使其完全重叠(例如，第一ROI完全位于第二识别ROI内)，及其组合。
另外，每一图像200上的ROI数量与可为1(ROI1)到n(ROIn)，其中n为将要分析的ROI的数量。
可将骨骼密度、微结构、宏观解剖(macro-anatomic)和/或生物化学(例如，使用有限元模型分析推导)分析应用于预定尺寸和形状和位置的范围内。所述兴趣区也可被称为“窗口”。在图像的不同位置可在窗口内重复应用处理。例如，可产生取样点场并在这些点处执行所述分析。可将每个参数的分析结果存储于一矩阵空间，例如，其中其位置对应于进行分析的取样点位置，借此形成所述参数空间分布图(参数图)。取样场可具有规则间隙或不规则间隙，在图像上密度相异。窗口可具有可变的尺寸和形状，例如，以解决不同患者尺寸或解剖。
例如利用所述取样点的间隙或密度(和参数图的分辨率)，可确定窗口之间的重叠数量。因此，在欲得到更高分辨率的区域中，取样点的密度更高；在中等分辨率足够的地方，将分辨率设得更低，以提高处理效率。窗口的尺寸和形状将决定参数的局部特性。适宜将窗口尺寸设为使其包围正在测量的大部分结构。一般避免超尺寸窗口以有助于确保不丢失局部特性。
窗口形状可改变，使其具有与正在测量的局部结构相同的定向和/或几何结构，以最小化切割结构的数量并最大化局部特性。因此，可根据待获取图像和数据的性质，使用2D和/或3D窗口，以及其组合。
在另一个实施例中，可将骨骼密度、微结构、宏观解剖和/或生物化学(例如，使用有限元模型分析推导)分析应用于预定尺寸和形状和位置的范围内。通常选择的区域包括研究中的大部分或全部解剖区域，更适宜基于逐个像素(pixel-by-pixel)(例如，在2D或3D图像情况中)或在横截面或体积图像(volumetric image)情况(例如，使用MR和/或CT取得的3D图像)下基于逐个三维像素(voxel)的方式评估参数。或者，可将所述分析应用于像素或三维像素群集中，其中通常所选择的群集尺寸代表空间分辨率和处理速度之间的折中。各类分析可产生一参数图。
参数图可基于对图像或窗口中的一个或多个参数的测量；然而，也可使用统计方法获取参数图。在一个实施例中，所述统计比较可包括，例如使用Z值或T值对数据与参考人群进行比较。因此，参数图可包括Z值或T值显示。
也可执行与待测量的位置相关的额外测量。例如，测量可针对牙骨、脊骨、臀、膝或骨芯。在表2中显示适当位置特定测量的实例。
表2骨骼参数的特定位置测量
所属领域技术人员应明了测量何图像处理技术适用于微结构和宏观解剖结构。在表3中显示了这些测量的实例。
表3应用于微结构和宏解剖结构上的测量
校准密度通常指对转换为实际实质密度的图像中特性的密度值的测量或被称为密度已知的参考物质的密度。所述参考物质可为金属、聚合物、塑料、骨、软骨等，且可为待成像物体的一部分或为在图像获取期间放置在成像区域的校准模型。提取结构通常称为从图像中获取的特征的简化或扩大化代表。一个实例为由后台扣除和阈值处理产生的横隔片模式的二元图像。另一个实例为通过应用边缘滤器和阈值处理产生的皮层骨的二元图像。
可将二元图像叠加在灰级图像上以产生兴趣结构的灰度级模式。
距离转换能常指应用于二元图像上的操作，其中产生代表各个0像素到最近1像素距离的图。可通过欧几里德(Euclidian)量值、街区距离、La Place距离或棋盘距离计算距离。
提取结构的距离转换通常指应用于提取结构的二元图像的距离转换操作，例如上述与校准密度相关的二元图像。
提取结构的骨架通常指1像素宽模式的二元图像，其代表提取结构的中心线。其通过应用骨架化或中间转换操作、数学形态学或其它方法在提取结构的图像上产生。
通常通过对各个骨架像素执行像素领域(neighborhood)分析可以从提取结构的骨架中推导出骨架片段。所述分析将各个骨架像素分类为节点像素或骨架片段像素。一个节点像素在其8邻接具有2个以上的像素。一个骨架片段为连续8连接骨架片段像素链。至少一节点像素将两个骨架片段加以分离。
所属领域的技术人员熟知，基于分水岭的分割算法常用于灰度级图像以将兴趣结构的灰度级连续性特征化。通过所述过程生成的片段尺寸统计数字为，例如，上述表3中所列内容。而所属领域的技术人员将会明白，可使用其它过程而不会脱离本发明的范畴。
现返回图3A，显示软骨缺损的横截面为300。交叉影线区302对应于软骨缺损区域。图3B为图3A所示软骨缺损的顶视图。
图3C图解第一横截面尺寸的软骨缺损的深度310，其中虚线为原软骨表面312的凸出位置。通过比较所述两值，可计算出软骨缺损深度与软骨缺损宽度的比值。
图3D为软骨深度320及软骨缺损322宽度。可比较所述两值，以确定软骨深度与软骨缺损宽度的比值。
图3E显示软骨缺损深度310及软骨深度320。虚线指示原软骨表面312的凸出位置。类似于上文所作的测量，可计算出各种测量值的比值。
现在返回3F，图为股骨330和胫骨332上的骨髓浮肿。可根据T2加权MRI扫描测量出浮肿的阴影区域或者可根据一个或多个切片测量所述区域。然后使用多个切片或3D采集影像将这些测量扩展到整个关节。根据这些测量值，可以确定或推导出体积。
图3G为髋臼340和股骨342中的软骨下硬化区域。例如可根据T1或T2加权MRI扫描或CT扫描测量所述硬化。可在根据一个或多个切片测量所述区域。然后使用多个切片或3D采集影像可将测量扩展到整个关节上。根据这些值可推导出软骨下硬化体积。为了说明，每个表面上显示有单个硬化。然而，所属领域的技术人员将明白在单个关节表面上可以出现多个硬化。
图3H为股骨350和胫骨352上的骨赘。骨赘图示为交叉阴影区域。类似于图3G所示的硬化，可以根据例如，T1和T2加权MRI扫描或CT扫描测量所述骨赘。可根据一个或多个切片测量所述区域。然后可使用多个切片或3D采集影像将测量扩展到整个关节上。根据这些值，可推导出骨赘体积。此外，单个骨赘354或骨赘356可包括在任何测量中。所属领域的技术人员将会明白骨赘组可取自单个关节表面或相对关节表面，如图所示，但不会脱离本发明范畴。
现在返回图3I，图为软骨下囊肿360，362，364区域。类似于图3G所示硬化，可根据，例如，T1和T2加权MRI扫描或CT扫描测量所述骨赘。可根据一个或多个切片测量所述区域。然后可使用多个切片或3D采集影像将测量扩展到整个关节上。根据这些值，可推导出囊肿体积。此外，单个囊肿366或囊肿组366’可在包括任何测量中。所属领域的技术人员将会明白，如图所示，可从单个关节表面获取囊肿组，或从相对关节表面上取得，而不会脱离本发明范畴。
图3J图解从顶部370俯视以横截面371的撕裂半月板(meniscal)组织区域(交叉阴影)372，374。类似于图3G中所示硬化，同样可根据，例如，T1和T2加权MRI扫描或CT扫描测量所述撕裂半月板组织。可根据一个或多个切片测量所述区域。然后可使用多个切片或3D采集影像将测量扩展到整个关节上。根据这些值，可推导出撕裂体积。可推导出比值，例如，撕裂表面或撕裂体积与正常半月板组织的比值以及撕裂半月板表面与相对关节表面的比值。
如图4A所示，可重复以下过程124视情况定位ROI 100，从ROI 102中提取图像数据，和根据所提取的图像数据推导出定量和/或定性图像数据。或者或此外，可重复定位ROI 100过程124。所属领域的技术人员将会明白如需要可以任何合适顺序一次或多次重复这些步骤，以获取足量的ROI定量和/或定性数据或单独提取或计算参数。此外，所使用的ROI可与在第一过程或图像中最新识别的ROI中使用的ROI相同。此外，如图1A，如需要，可分别一次或多次重复101，103，121以下步骤定位兴趣区域100，获取图像数据102和推导出定量和/或定性图像数据。尽管并未在此对其进行描述，但如上文参考图1A所述，可在定位兴趣区100之前执行定位用于研究的身体部分的步骤98，而不会脱离本发明。此外所述步骤可重复99。
图4B图解图4A所示的过程，其中有增强图像数据的额外步骤104。此外，如需要，可一次或多次重复105增强图像数据的步骤104。如需要，可一次或多次重复126增强图像数据过程104。
现返回图5A，图为一过程，借此视情况定位兴趣区100。尽管并未在此加以描述，但如上文参考图1A所述，在定位兴趣区100之前可执行定位用于研究的身体部分的步骤98，而且未脱离本发明。此外，可重复所述步骤99。一旦定位所述兴趣部分100以及从ROI 102中提取图像数据，那么可将所提取的图像转换成2D模式130、3D模式132或4D模式133，例如，包括速度或时间，以便于数据分析。在转换为2D模式130、3D模式132或4D模式133后，为模式对图像进行评估140。此外，如需要，可将图像从2D转换为3D 131，或从3D转换为4D 131’。虽然为避免混淆所述图未对其进行描述，但所属领域的技术人员将明白在所述过程或本发明中所描述的任何过程中可在2D与4D之间进行类似转换。
正如所属领域的技术人员所明白，转换步骤为可选的，并且直接从自ROI 102中提取图像数据到直接评估数据模式140进行所述过程。评估模式数据包括，例如，执行上文表1、表2或表3中所述的测量。
此外，在所述过程的任一阶段可一次或多次分别执行101，103，141以下步骤定位兴趣区100，获取图像数据102，和评估模式141。所属领域的技术人员将会明白，这些步骤可重复。例如，在评估模式140后，可获取额外图像数据135，或可定位另一兴趣区137。如需要，以达到的理想数据分析的任何组合，视需要频繁重复这些步骤。
图5B图解图5A所示过程的替代过程，其包括在将一图像或图像数据转换为2D模式130、3D模式132或4D模式133之前的增强图像数据的步骤104。如需要可重复105增加图像数据过程104。图5C为图5B中所示过程的替代实施例。在所述过程中，增强图像数据步骤104发生在将一图像或图像数据转换为2D模式130、3D模式132或4D模式133之后。如需要，同样可重复105增强图像数据过程104。
图5D为图5A所示过程的替代过程。在定位用于研究的身体部分98并成像后，接着将图像转换为2D模式130、3D模式132或4D模式133。在转换为2D、3D或4D图像后，视情况可将兴趣区100定位于所述图像内，然后提取数据102。然后以所提取的图像数据评估模式140。正如图5A的过程，所述转换步骤为可选。另外，如需要，可在2D、3D 131和4D 131’之间转换图像。
类似于图5A，如需要可一次或多次重得一些或所有过程。例如，如需要可一次或多次分别重复99，101，103，141以下步骤定位用于研究的身体部分98，定位兴趣区100，获取图像数据102和评估模式140。同样可重复多个步骤。例如，在评估模式140后，可获取额外图像数据135或可定位另一个兴趣区137和/或可定位用于研究的身体的另一部分139。如需要，以实现理想数据分析的任何组合，可频繁重复这些步骤。
图5E为图5D所示过程的替代过程。在所述过程中，可增强图像数据104。增强图像数据的步骤可发生在转换143、定位兴趣区145、获取图像数据102、或评估模式149之前。
类似于图5A，如需要可一次或多次重复一些或所有过程，包括增强图像数据过程104，图示为105。
所述方法也包含获取骨或关节的图像；视情况将图像转换为两维或三维或四维模式；和使用表1、表2和/或表3中详细说明的一个或多个参数评估正常、患病或异常组织的程度，或者评估兴趣区或体积的变性程度。通过在初始时间T1执行所述方法，可推导出用于诊断一个或多个症状，或用于确定病情阶段，或用于确定病情严重性的信息。也可将所述信息用于确定患者患有例如骨质疏松症或关节炎的预测。通过在初始时间T1及在随后的时间T2执行所述方法，可确定，例如，兴趣区或体积的变化，这将便于评估为治疗所采取的适当步骤。而且，如果受试者已接收治疗或治疗已经在时间T1后开始，那么可监控治疗效果。在随后的时间T2-Tn执行所述方法，可取得额外数据，其可便于预测疾病的发展以及所采取的干预步骤的效果。所属领域的技术人员将会明白，可在规则时间间隔或不规则时间间隔或其组合采取随后的测量。例如，可在T1执行分析，并在一月后进行初始后继T2测量。执行一月后继测量持续一年(12个一月间隔)，随后在6个月间隔执行，然后12个月间隔执行后继测量。或者，作为一个实例，最始三次测量可在一个月，然后是单个6个月后继测量，其后又为在开始12个月后继测量之前进行一个或多个一个月后继测量。
规则和不规则时间间隙的组合是无尽的，为防止混淆本发明，不进行进一步讨论。
而且，可测量列于表1、2和3中的一个或多个参数。可单独分析这些测量值或例如，使用例如线性回归模型或线性相关的统计方法可组合这些数据。可比较和联系实际测量值与预测测量值。
用于评估受试者的骨或关节病症的方法可为全自动化，以使在无干扰的情况下自动执行表1、表2或表3中的一个或多个参数的测量。因此自动评估可包括诊断、分级、预测或监控疾病或监控治疗步骤。所属领域的技术人员将会明白，全自动化测量可使用，例如，图像处理技术(例如，分割和配准)。例如基于共同信息可其它类似测量，所述过程可包括例如，种子生长，设定阈值，基于图(atlas)和模型的分割方法，火线(livewire)方法，动态和/或变形轮廓方法，轮廓跟踪，基于结构的分割方法，刚性和非刚性表面或体积配准。所属领域的技术人员将会容易了解用于全自动化评估表1、表2和表3中参数和测量的其它技术和方法。
现翻至图6A，图为一过程，藉此使用者定位ROI 100，从ROI 102中提取图像数据，并从所提取的图像数据中推导出定量和/或定性图像数据，如上文图1所示。在推导出定量和/或定性图像数据的步骤后，给病人投与候选药剂150。候选药剂可为待研究效果的任何药剂。药剂可包括给受试者施用或服用的任何物质，例如，分子，药品，生物制药，农业制药或其组合(包括混合物)，其被认为会影响可在兴趣区中测量的定量和/或定性参数。这些药剂不仅限于意欲治疗影响肌肉骨骼系统的疾病的药剂，但本发明包括任何和所有药剂，不管所述预定治疗位置。所以，合适的药剂为通过成像可探测到效果的任何药剂。如需要，可一次或多次101，103，121，151分别重复步骤定位兴趣区100，获取图像数据102，从图像数据中获取定量和/或定性数据120，和施用候选药剂150。
图6B为增强图像数据的额外步骤104，如需要视情况也可频繁重复105所述步骤。
如图6C中所示，可一次或多次重复这些步骤152，以确定候选药剂的效果。所属领域的技术人员将会明白，重复所述步骤可发生在如图6B所示的定位兴趣区152阶段或如图6D所示的获取图像数据153或从图像数据154中获取定量和/或定性数据的阶段。
图6E为增强图像数据的额外步骤104，如需要视情况可重复所述步骤105。
如上文所述，如需要可一次或多次重复图6A-E中所示的一些或全部过程。如需要可一次或多次分别重复101，103，105，121，141，151以下步骤例如，定位兴趣区100，获取图像数据102，增强图像数据104，获取定量和/或定性数据120，评估模式140和投与候选药剂150。
在图6所述情况中，图像拍摄先于投与候选药剂之前。然而，所属领域的技术人员将会明白，在投与候选药剂之前不可能总是具有一图像。
在这些情况中，经过一段时间后，通过评估提取图像之间的参数变化来确定发展。
现返回图7A，图示为首先投与候选药剂的过程150。然后，在所拍摄的图像中定位兴趣区100并提取图像数据102。一旦提取图像数据，则从图像数据中提取定量和/或定性数据120。在这种情况中，因为首先投与候选药剂，所以将所获得的定量和/或定性数据与一数据库进行比较160或与包含具有类似跟踪参数的受试者的数据的数据库的子集进行比较。如图7B所示，在获取图像数据步骤后，可增强图像数据104。如需要，可视情况重复所述过程105。
或者，如图7C所示，可将所述所获取的定量和/或定性信息与在T1拍摄的图像进行比较162或与在任何其它时间拍摄的图像(如果具有所述类图像)进行比较。如图7D所示，增强图像数据步骤104在获取图像数据步骤102之后。同样如需要可重复所述过程105。
如上文所述，如需要可一次或多次重复图7A-D中所述的一些或所有过程。例如，如需要，可一次或多次分别重复101，103，105，121，151，161，171，173，175以下步骤例如，定位兴趣区100，获取图像数据102，增强图像数据104，获取定量和/或定性数据120，投与候选药剂150，将定量和/或定性信息与一数据库进行比较160，将定量和/或定性信息与在先前时间(例如T1)拍摄的图像进行比较162，监控治疗170，监控疾病发展172，预测病程174。如图7B所示，如需要或适于增强数据收集，可将各个步骤重复一次或多次循环176，177，178，179，180。
现返回图8A，在从ROI 102中提取图像数据的步骤后，可传输所述图像180。传输可为传至所述网络中的另一计算机中或通过万维网传至另一网络中。在传输图像步骤180后，将图像转换为正常和患病组织的模式190。正常组织包括位于选择用于研究的身体部分中的未损伤组织。患病组织包括位于选择用于研究的身体部分中的损伤组织。患病组织也可包括或称为用于研究的身体中缺少正常组织。例如，应将受损或缺失软骨看作患病组织。一旦图像经转换后，将对其进行分析200。图8B图解图8A所示的过程，其中具有增强图像数据的额外步骤104。所属领域的技术人员将会明白，如需要，可重复所述过程105。
如图8C中所示，图8A中所示传输图像步骤180为可选的，且不需在本发明下实践。所属领域的技术人员将会明白，也可在将图像转换为正常和患病模式之前分析图像。图8D图解图8C所示的过程，其中具有视情况而重复105的增强图像数据的额外步骤104(如需要)。
如上文所述，如需要可一次或多次重复图8A-D中的一些或全部过程。如需要可一次或多次分别重复101，103，105，181，191，201以下步骤例如，定位兴趣区100，获取图像数据102，增强图像数据104，传输图像180，将图像转换为正常和患病组织的模式190，分析经转换的图像200。
图9为相连接的两个设备900，920。第一或第二设备皆可发展兴趣区图像的变性模式905。类似地，任一设备可容纳用于产生额外模式或测量值的数据库915。在分析图像、发展图像兴趣区的变性模式和创建模式或测量值的数据集或比较变性模式与模式或测量值的数据库的过程中，所述第一和第二设备可相互通讯。然而，如需要或必需，可在一个或多个设备上执行所有过程。
在所述方法中，可将电子产生或数字化图像或图像部分从传送设备中电子地传送至位于距离传送设备较远的接收设备中；在远端接收传送图像；使用表1、表2和表格中的一个或多个参数将所述传送图像转换为正常或患病或异常组织的模式；和视情况将所述模式传输到一地点进行分析。所属领域的技术人员将白明白，所述传送设备和接收设备可位于同一房间或同一建筑内。这些设备可处于对等网络或内联网上。
或者，可将这些设备分隔较大距离，可通过数据传送的任何合适手段(包括万维网和ftp协议)传送信息。
或者，所述方法可包括从一传送设备中将骨或关节的电子生成图像或图像部分电子地传送到距离所述传送设备较远的接收设备中；在远端接收传送图像；使用表1、表2或表3中指定的一个或多个参数将传送图像转换为变性模式或正常或患病或异常组织的模式；和视情况将变性模式或正常或患病或异常组织的模式传输到一地点进行分析。
本发明的另一方面为辅助评估受试者的骨或关节病情的软件包，所述软件包包含软件程序，当将所述程序安装并在计算机上运行时，其将读取变性模式或使用以标准模式格式存在的表1、表2或表3中所列的一个或多个参数而获取的正常或患病或异常组织的模式，并给出计算机读数。所述软件包还可包括用于校准或诊断受试者的测量值数据库。可提供一个或多个数据库用于使使用者能将获得的特定受试者结果与例如各种受试者或具有与所研究的受试者有类似特征的小的受试者子集受试者进行比较。
提供一个系统，其包括(a)将变性模式或骨或关节的正常、患病或异常组织的模式电子地传送至距离传送设备较远的接收设备中的一设备；(b)用于在所述远端接收上述模式的设备；(c)在远端可存取的用于产生人类骨或关节的额外模式或测量的一设备，其中所述数据库包括例如人类骨或关节的大量受试者模式或数据，其模式或数据被组织化，并且通过参考特征，例如，关节类型、性别、年龄、高度、重量、骨尺寸、运动类型和运动距离，可对其模式或数据进行存取；(d)视情况，将相互关联的模式传回到变性模式或正常、患病或异常组织的出处的一设备。
因此，本文所述方法和系统利用从x射线图像中收集测量值(例如对骨骼结构和/或骨矿物质密度的测量)的数据集。可将记录编制于电子数据表式格式中，例如，包括数据属性，如x射线日期、病人年龄、性别、重量、目前药疗法、地理位置及其它。数据库编制可进一步包含通常使用表1，2和3所列参数或其组合计算来自一个或多个获取数据点的所获取或经计算的数据点。所获取的各种数据点可适合在后来的数据库操作期间提供有关个体或群体的信息，因此在数据库编制过程中通常将其包括其中。所获取的数据点包括但不仅限于下列(1)确定的骨或关节所选区域或出自同一或不同受试者的多个样本中的最大值，例如，骨矿物质密度；(2)确定的骨或关节所选区域或出自同一或不同受试者的多个样本中的最小值，例如，骨矿物质密度；(3)确定的骨或关节所选区域或出自同一或不同受试者的多个样本中的中间值，例如，骨矿物质密度；(4)通过比较所给测量数据点和所选值而确定的异常高或低的测量数量；及其它。所获取的其它数据点包括但不仅限于下列(1)为所选骨区域或在出自相同或不同受试者的多个样本中而确定的所选骨骼结构参数的最大值；(2)为所选骨区域或在出自相同或不同受试者的多个样本中而确定的所选骨骼结构参数的最小值；(3)为所选骨区域或在出自相同或不同受试者的多个样本中而确定的所选骨骼结构参数的中间值；(4)通过比较给定测量数据点和所选值而确定的非常高或低的骨骼结构测量的数量；及其它。根据本说明书的示教，所获得的其它数据点对所属领域的技术人员而言显而易见。现有数据或获自原数据(或通过分析原数据而获得)的数据的数量提供与管理与骨相关的疾病极为相关的空前数量的信息。例如，一段时间后通过检查受试者，可评估药品治疗功效。
分别收集并计算测量和所获得的数据点，并可与一个或多个数据属性相关联以形成数据库。
现有数据或获自原数据(或通过分析原数据而获得)的数据的数量提供与管理与肌肉骨骼相关的疾病(例如骨质疏松症或关节炎)极为相关的空前数量的信息。例如，一段时间后通过检查受试者，可评估药品治疗功效。
可自动将数据属性与电子图像一起输入并且可包括，例如，年代信息(例如，日期和时间)。其它所述类属性可包括但不仅限于所使用的成像器类型、扫描信息、数字化信息及其它。或者，通过受试者和/操作者可输入数据属性，例如，受试者标识符，意即与特定受试者相关的特征。这些标识符包括但不仅限于下列(1)受试者代码(例如数字或字母数字顺序)；(2)人口统计信息，例如，种族、性别和年龄；(3)身体特征，例如，重量，高度和体重指数(BMI)；(4)受试者病史的所选方面(例如，疾病状态或病情及其它)；和(5)与疾病相关的特征，例如，骨骼病征类型(若有)，受试者所使用的药品治疗类型。在本发明的实践中，通常把每个数据点与特定受试者及所述受试者的人口统计特征及其它联系起来。
根据本说明书的示教，其它数据属性对所属领域的技术人员而言是显而易见的。(同样参阅WO 02/30283，其全部内容以引入的形式并入本文)。
因此，使用本文所述方法从正常控制受试者处获取数据(例如，骨髂结构信息或骨矿物质密度信息或关节信息)。通常将这些数据库称作“参考数据库”，并可将其用于辅助分析任何指定受试者的x射线图像，例如，通过比较从受试者处获取的信息与参考数据库。通常将获自正常控制受试者的信息加以平均化或加以统计过程，以提供“正常”测量的范围。根据本文的示教，对于所属领域的技术人员而言，合适的统计过程和/或评估显而易见。可比较受试者的x射线信息与参考数据库，以确定受试者的骨骼信息是否不属于参考数据库中的正常范围或从统计学而言极大地不同于正常控制。
如上所述，例如，可使用大量统计分析过程获自图像的数据以产生有用信息。可根据在界定时期(例如，天、月或年)内收集到的个体或个体群的数据、根据获得的数据和根据数据属性创建或生成数据库。
例如，可利用与数据点相关的属性聚集、分类、选择、筛分、分组和分离数据。存在大量数据挖掘软件，可将其用于执行需要的过程。
可直接查询各种数据的关系和/或通过统计方法分析数据以评估获自数据库过程的信息。
例如，可对所选数据集建立分布曲线，并因此计算平均值、中值和为此算出的模式。而且，可计算数据分布(data spread)特征，例如，可变性、四分位数(quartile)和标准偏差。
通过计算相关系数可检查任何关注变量之间的关系本质。用于所述操作的有用方法包括但不仅限于Pearson积差相关和Spearman等级相关。差异分析允许测试样品组的差异以确定所选择的变量是否对所测量的参数具有明显的效果。
可将非参数测试用作测试经验数据与实验预期之间的差异是否可归结为偶然原因或所检查的一个变量或复数变量的一种手段。这些测试包括卡方检定测试、卡方适合度检定(Chi Square Goodness of Fit)、2×2列联表、符号测试和Phi相关系数。其它测试包括Z值、T值或终身关节炎风险、软骨缺损或骨质疏松性骨折。
在标准数据挖掘软件中有大量可应用于根据本发明而创建的数据库分析的工具和分析。所述工具和分析包括(但不仅限于)群集分析、因数分析、决策树、中性网络、规则归纳、数据驱动模型和数据可视化。数据挖掘技术的一些更复杂方法用于发现比理论驱动更具实际经验和数据驱动的关系。
所属领域的技术人员可轻易地确定统计重要性。在X射线图像分析中使用参考数据库有助于诊断、治疗和监控骨骼病症，例如骨质疏松症。
关于对用于数据分析的统计方法的一般讨论，请参阅Romano著1977年ALLYN和Bacon出版社出版的Applied Statistics for Science and Industry。
更适宜使用一个或多个电脑程序或电脑系统储存和处理数据。这些系统通常具有数据储存能力(例如，磁盘驱动器、磁带储存器、光盘等)。另外，可将电脑系统网络化或其可为单机系统。如果将电脑系统网络化，电脑系统就可将数据传送到与网络化电脑系统相连接的任何设备中，例如，使用标准email软件传送到医生或医疗设施，使用数据库查询和更新软件(例如，数据点、推导数据和从大量受试者获取的数据属性的数据仓库)传送到中央数据库。或者使用接入国际互联网的任何电脑系统，用户可访问医生办公室或医疗设施以查阅用于确定治疗的历史数据。
如果网络化电脑系统包括万维网应用程序，所述程序包括产生数据库语言(例如SQL语言)所需的可执行代码。所述可执行代码通常包括嵌入SQL语言。所述应用程序除包括响应用户请求而可访问的不同外部或内部数据库外还进一步含有指针和用于访问位于数据库服务器上的众多软件实体的地址的配置文件。如果数据库服务器被分配给两个或两个以上不同电脑，如需要，所述配置文件也可将对数据库服务器资源的请求导向合适硬件。
所属领域的技术人员将会明白，在初始时间点T1可使用表1、表2或表3中指定的一个或多个参数以评估骨骼疾病(例如骨质疏松症或关节炎)的严重程度。如果重复在T1使用一个或多个相同参数而得到的测量值，那么在后来时间点T2，病人可将其用作自己的参照对象。
可进行各种数据比较，从而促进药品探索、功效、定量配药和比较，例如，可使用表1、表2、表3中所指定的一个或多个参数以在药品探索期间识别前导药物。例如，可在动物研究中测试不同化合物以及可识别，例如，对骨骼或软骨具有最高治疗功效和最低毒性的前导药物。可在人类患者中执行类似研究，例如FDA I，II或III阶段的试验。或者或另外可将表1、表2或表3中显示的一个或多个参数用于形成新化合物的最佳配量。同样应明白可将表1、表2和表3所示的一个或多个参数用于将新药物与一个或多个现有药物或安慰剂进行比较。
上文对本发明实施例的描述用作描述和阐释目的。其目的并非详尽描述本发明或将本发明限定于所揭示的精确形式。对于所属领域的实践者而言，许多修改和变动是显而易见的。为了更好地解释本发明的原则和其实践应用，我们因而选择和描述所述实施例，借此使所属领域的其他人员可理解本发明和众多实施例并考虑适合特定用途的众多修改。本说明书意欲以下列权利要求及其等效物界定发明范畴。
权利要求
1.一种用于分析骨矿物质密度、骨结构和周围组织中的至少一个的方法，其包括a.获取受试者的图像；b.在所述图像上定位兴趣区；c.从所述兴趣区中获取数据；和d.从在步骤c获取的所述图像数据中推导出选自所述定量和定性组的数据。
2.一种用于辅助评估骨骼和关节中的一个的病症的软件包，其包括读取变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个的软件程序。
3.如权利要求2所述的软件包，其还包括用于与变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个相比较的测量值数据库。
4.如权利要求2所述的软件包，其还包括用于与变性模式、正常组织模式、异常组织模式和患病组织模式中的至少一个相比较的测量值数据库子集。
5.至少一种使用成像标记物的自动化和半自动化方法，其包括获取受试者的图像数据；从所述图像数据中获取数据，其中所获取的数据为定量和定性数据中的至少一个；和投与药剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中将所述自动化和半自动化方法中的一个用于药品探索、诊断、疾病分级、疾病监控、疾病管理、预测、治疗监控、药物功效监控和疾病预报中的至少一个。
7.至少一种用于监控药剂功效的系统和药品探索系统，其包括向受试者投与药剂；获取图像数据；和从所述图像数据中获取数据，其中所获取的数据为定量和定性数据中的至少一个。
8.至少一种用于诊断疾病、确定疾病分级、监控疾病进展、管理疾病、疾病预测、预报疾病、监控治疗和在一组病人中随机选择一受试者的系统，其包括a.获取受试者的图像数据；b.从所述图像数据中获取数据，其中所获取的数据为定量和定性数据中的至少一个；和c.将步骤b中的定量和定性数据中的至少一个与下列至少一个进行比较从一组受试者中获取的定量和定性数据中的至少一个的数据库；从所述受试者中获取的定量和定性数据中的至少一个；和在时间Tn从所述受试者中获取的定量和定性数据中的至少一个。
9.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括增强图像数据的步骤。
10.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
11.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中所述受试者为人。
12.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中所述受试者为马。
13.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中获取图像数据的步骤包括从经测量参数中获取数据，所述经测参数选自由骨骼参数、软骨参数、软骨缺损参数、软骨疾病参数、面积参数和体积参数组成的群组。
14.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中获取图像数据的步骤包括从经测量参数中获取数据，所述经测量参数选自由以下组成的群组存在或不存在骨髓浮肿；骨髓浮肿体积；以宽度、面积、尺寸和体积中的至少一个标准化的骨髓浮肿体积；存在或不存在骨赘；存在或不存在软骨下囊肿；存在或不存在软骨下硬化；骨赘体积；软骨下囊肿体积；软骨下硬化体积；骨髓浮肿面积；骨赘面积；软骨下囊肿面积；软骨下硬化的面积；骨髓浮肿深度；骨赘深度；软骨下囊肿深度；软骨下硬化深度；骨赘、软骨下囊肿、软骨下硬化中的至少一个的体积、面积和深度中的至少一个，其中体积、面积和深度中的至少一个由最接近所述骨赘、软骨下囊肿或软骨下硬化中的至少一个的骨宽度、面积和体积中的至少一个而标准化；存在或不存在半月板裂伤；存在或不存在十字韧带裂伤；存在或不存在侧韧带裂伤；半月板体积；正常半月板组织的体积与撕裂、受损和变性半月板组织中的一个的体积的比率；正常半月板组织的表面积与撕裂、受损和变性半月板组织中的一个的表面积的比率；正常半月板组织与撕裂、受损和变性半月板组织中的一个的表面积与关节或软骨的总表面积的比率；撕裂、受损和变性半月板组织中的至少一个的表面积与关节和软骨中的至少一个的表面总面积的比率；相对关节表面的尺寸比率；以毫米计的半月板脱位/脱臼；组合不同关节参数的指数；软骨下骨的3D表面轮廓信息；在步态周期期间的实际或推测膝弯曲角度；在步态周期期间的推测膝旋转；在步态周期期间的推测膝移位；在步态周期期间软骨表面上的推测承重线和对承重线与软骨缺损和患病软骨中的至少一个之间的距离的测量；在步态周期期间软骨表面上的推测承重面积和承重面积与软骨缺损和患病软骨中的至少之一个之间的距离测量；站立期间软骨表上的推测承重线或膝弯曲和伸展的不同程度和对承重线与软骨缺损和患病软骨中的至少一个之间的距离测量值；站立期间软骨表上的推测承重面积或膝弯曲和伸展的不同程度和对承重面积与软骨缺损和患病软骨中的至少一个之间的距离测量值；承重面积与软骨缺损和患病软骨中的至少一个的面积的比率；受软骨疾病影响的承重面积的百分比；软骨缺损在承重面积内的位置；施加到软骨缺损的负荷，患病软骨的面积；和施加到邻近软骨缺损和患病软骨面积中的至少一个的软骨的负荷。
15.如权利要求14所述的方法，其中组合不同关节参数的所述指数包括所述受试者中存在或不存在十字或侧韧带裂伤；所述受试者的体重指数；所述受试者的重量，或所述受试者的高度。
16.如权利要求1，5，7或8所述的方法，其中所述图像数据取自臀部且获取图像数据的所述步骤包括从经测量参数中提取数据，所述经测量参数选自由以下组成的群组在与应力线平行的结构上的微结构参数；与应力线垂直的结构上的微结构参数；几何形态；轴间角；颈角；股骨颈直径；臀轴线长度；股骨头的最大横截面；至少一个ROI内的平均皮质厚度；至少一个ROI内的皮质厚度的标准偏差；至少一个ROI内的最大皮质厚度；至少一个ROI内的最小皮质厚度；和臀关节间隙宽度。
17.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中所述图像数据取自脊椎的一区域且获取图像数据的所述步骤包括从经测量参数中提取数据，所述测量参数选自由以下组成的群组垂直结构上的微结构参数；水平结构上的微构架参数；几何形态；上终板皮质厚度；下终板皮质厚度；前脊椎壁皮质厚度；后脊椎壁皮质厚度；肉径皮质厚度的上面；肉径皮质厚度的下面；重直高度；垂直直径；内径厚度；最大脊椎高度；最小脊椎高度；平均脊椎高度；前脊椎高度；中间脊椎高度；后脊椎高度；最大椎间高度；最小椎间高度和平均椎间高度。
18.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中所述图像数据取自膝的一区域且获取图像数据的所述步骤包括从经测量参数中提取数据，所述测量参数选自由以下组成的群组平均中间关节间隙密度；最小中间关节间隙密度；最大中间关节间隙宽度；平均侧关节间隙宽度；最小侧关节间隙宽度；和最大侧关节间隙宽度。
19.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中获取图像数据的所述步骤包括提取选自由以下组成的群组的骨骼参数不锈钢等效厚度，其中将所述不锈钢等效厚度定义为表示为具有等效密度的不锈钢厚度的所述兴趣区的平均灰度值；梁小骨对比度，其中将所述梁小骨对比度定义为所述梁小骨等效厚度和骨髓等效厚度中的一个；分形维度；傅里叶谱分析，其中将所述傅里叶谱分析定义为平均换算系数绝对值和平均空间一次阶矩中的一个；空间能量谱的主要方向；梁小骨面积和总面积中的至少一个；梁小骨周长；梁小骨距离换算；骨髓距离换算；梁小骨距离换算区域性最大值；骨髓距离换算地区性最大值；星形体积；梁小骨模式系数；连接骨架计数或树形(T)；节点计数(N)；片段计数(S)；节点至节点片段计数(NN)；节点至自由端片段计数(NF)；节点至节点片段长度(NNL)；节点至自由端长度(NFL)；自由端至自由端片段长度(FFL)；节点至节点总支柱长度(NN.TSL)；自由端至自由端总支柱长度(FF.TSL)；总支柱长度(TSL)；FF.TSL/TSL；NN.TSL/TSL；循环计数(Lo)；循环面积；各连接骨架的平均距离换算值；各片段的平均距离换算值(Tb.Th)；各节点至节点片段的平均距离换算值(Tb.Th.NN)；各节点至自由端片段的平均距离换算值(Tb.Th.NF)；各片段的定向；各片段的角度；片段与片段之间的角度；长度厚度比率(NNL/Tb.Th.NN)和(NFL/Tb.Th.NF)；和互连性指数(ICI)ICI＝(N*NN)/(T*(NF+1))。
20.如权利要求12所述的方法，其中总骨骼参数系数为(P1-P2)/(A1-A2)；另外，其中P1和A1为膨胀之前的所述参数长度和梁小骨面积，且P2和A2对应于单像素膨胀的值，连续性的测量。
21.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中获取图像数据的所述步骤包括提取软骨参数、软骨缺损参数和患病参数中的至少一个，其中所提取的参数选自由以下组成的群组总软骨体积；焦点软骨体积；软骨厚度分布或厚度图；大体总表面上的平均软骨厚度；焦点区域中的平均软骨厚度；中间软骨厚度；最大软骨厚度；最小软骨厚度；3D软骨表面信息；软骨曲度分析；软骨缺损/患病软骨的体积；软骨缺损/患病软骨的深度；软骨缺损/患病软骨的面积；所述关节表面中软骨缺损/患病软骨的2D和3D位置中的至少一个；与承重区域相关的软骨缺损/患病软骨的2D和3D位置中的至少一个；软骨缺损直径、患病软骨直径和周围正常软骨厚度中的至少两个的比率；软骨缺损深度、患病软骨深度和周围正常软骨厚度中的至少两个的比率；软骨缺损体积、患病软骨体积和周围正常软骨厚度中的至少两个的比率；软骨缺损表面积、患病软骨表面积和总关节表面积中的至少两个的比率；和软骨缺损体积、患病软骨体积和软骨总体积中的至少两个的比率。
22.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中自动执行所述多个步骤。
23.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中半自动化执行所述多个步骤。
24.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中在第一电脑上执行所述方法的多个步骤中的至少一个。
25.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中在第一电脑上执行所述方法的多个步骤中的至少一个和在第二电脑上执行所述方法的多个步骤中的至少一个。
26.如权利要求25所述的方法，其中将所述第一电脑和所述第二电脑连接起来。
27.如权利要求26所述的方法，其中通过对等网络、直接联接、内联网和国际互联网将所述第一电脑和所述第二电脑连接起来。
28.如权利要求1所述的方法，其中重复定位一兴趣区的所述步骤。
29.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中重复从一兴趣区获取图像数据的所述步骤。
30.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中将所述图像和图像数据中的至少一个转换为2D模式。
31.如权利要求30所述的方法，其中评估所述2D模式。
32.如权利要求30所述的方法，其中将所述2D模式转换为3D模式。
33.如权利要求31所述的方法，其中将所述2D模式转换为3D模式。
34.如权利要求30所述的方法，其中将所述2D模式转换为4D模式。
35.如权利要求31所述的方法，其中将所述2D模式转换为4D模式。
36.如权利要求33所述的方法，其中将所述3D模式转换为4D模式。
37.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中将所述图像和图像数据的中的至少一个转换为3D模式。
38.如权利要求37所述的方法，其中评估所述3D模式。
39.如权利要求37所述的方法，其中将所述3D模式转换为2D模式。
40.如权利要求39所述的方法，其中将所述3D模式转换为一2D模式。
41.如权利要求37所述的方法，其中将所述3D模式转换为4D模式。
42.如权利要求38所述的方法，其中将所述3D模式转换为4D模式。
43.如权利要求39所述的方法，其中将所述2D模式转换为4D模式。
44.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中将所述模式和模式数据中的至少一个转换为4D模式。
45.如权利要求44所述的方法，其中评估所述4D模式。
46.如权利要求1所述的方法，其还包括投与候选药剂的所述步骤。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述候选药剂为选自由以下组成的群组的至少一药剂投与受试者的物质，受试者食用的物质，分子，药品，生物药品，农业药品。
48.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括将所述图像和图像数据中的至少一个与数据库进行比较的所述步骤。
49.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括将所述图像和图像数据中的至少一个与数据库子集进行比较的所述步骤。
50.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括将定量数据和定性数据中的至少一个与在T1拍取的图像进行比较的所述步骤。
51.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括将定量数据和定性数据中的至少之一个与在分析所述图像之前拍取的图像进行比较的所述步骤。
52.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其还包括将定量数据和定性数据中的至少之一个与在Tn拍取的图像进行比较的所述步骤。
53.如权利要求1所述的方法，其还包括传输从所述兴趣区提取的所述图像数据的所述步骤。
54.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中将所述图像和图像数据中的一个转换为正常模式、患病模式和正常与患病模式中的至少一个。
55.如权利要求1，5，7和8所述的方法，其中获取图像和图像数据中的至少一个包括测量微结构和宏观解剖结构中的至少一个。
56.如权利要求55所述的方法，其还包括测量所述平均密度。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述平均密度测量包括所述兴趣区的被校准密度。
58.如权利要求55所述的方法，其还包括测量有关牙、脊椎、臀、膝和骨心x射线中的至少一个的宏观解剖结构。
59.如权利要求58所述的方法，其还包括测量下列中的至少一个所提取结构的被校准密度；背景的被校准密度；所提取结构的平均强度；背景区域的平均强度，其中所述背景区域包括非提取的结构；结构对比度，其中结构对比度为提取结构的平均强度除以背景的平均强度；校准的结构对比度，其中校准结构对比度为提取结构的校准密度除以背景的校准密度；提取结构的总面积；兴趣区的总面积；以兴趣区的总面积标准化的提取结构的面积；以兴趣区的总面积标准化的提取结构的边长；以兴趣区的面积标准化的结构的数量；梁小骨模式系数；多个结构的凹度和凸度的测量值；提取结构的星形体积；背景的星形体积；和以兴趣区的面积标准化的循环的数量。
60.如权利要求55所述的方法，其还包括测量提取结构的距离换算。
61.如权利要求60所述的方法，其中对提取结构的所述距离换算的所述测量还包括下列中的一个或多个平均区域最大厚度；区域最大厚度的标准偏差；区域最大厚度的最大值；和中间区域性最大厚度。
全文摘要
本发明针对使用成像方法以辅助药品探索和药品开发的方法。本发明也涉及使用成像方法来对肌肉骨骼疾病进行诊断、预测、监控和病人管理的方法。
文档编号A61B8/00GK1689020SQ03824227
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月16日 优先权日2002年9月16日
发明者塞卫·刘, 康坦汀诺斯·托盖拉克斯, 克劳德.D.阿瑞诺德, 菲利普·兰, 丹尼尔·斯泰尼斯, 巴里.J.林德 申请人:成像治疗仪股份有限公司