球形体、其制备方法以及药物组合物的制作方法

专利名称：球形体、其制备方法以及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用可弯曲且可变形的膜包被的抗胃酸球形体，以及含有所述球形体的多粒子化片剂。
本发明进一步涉及制备所述肠溶性球形体和含有这些球形体的多粒子化片剂的方法。
本发明最后涉及单-、双-和三甘油酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物的新用途。
所述球形体指的是尺寸在0.1mm至2mm内变化，优选0.1mm至2mm的球形单元。
肠溶衣使含有活性成分的核在pH大约为1到3之间的介质中，在胃中停留的时间内保持大约2个小时的完整不受损。一旦进入小肠的内部，包括十二指肠、空肠和回肠，肠溶衣将在pH值大于4.5并且在末端部分稳步增加至约7.2的介质中迅速溶解。
现有技术中包括大量含有包被颗粒的多粒子化片剂的例子。
但是，已经显示出一般地，通常用于包被颗粒的成膜剂不能吸收应用于压片过程中的机械应力(International Jorunal of Pharmaceutics，No.143，13-23，1996)。
包被颗粒的压片是一个缓和的过程，通过裂缝的表面或者通过破裂改变包被膜的结构；其可能会引起膜性质全部或部分丧失。
颗粒的裂缝不可逆地改变活性成分或者其含有的成分的释放曲线。
仅仅由如EudragitL30D的肠溶性聚合物或共聚物组成的膜具有非常普通的机械性质，以使其不能抵抗压片。
作为一个选择为可以由除了给予使其适于压片的机械性质的其它聚合物的肠溶性膜组成。
Germany 37，No.2(1994)，p.53的文章Drugs说明可以使EudragitL30D和EudragitNE30D结合以获得含有所述包被颗粒的多粒子化片剂。但是，实施例III显示出该方法不适合于所有的活性成分。
为保持压片后颗粒的包被膜性质，在用辅助物质稀释颗粒中存有另一种溶液，其用来吸收压片(粘合剂)的物理应力以及使片剂在液体基质中，即在水溶性溶液或消化液中分解(崩解剂)。
国际申请WO 96/01624(Astra Zeneca)涉及含有抗胃酸微粒的多粒子化片剂，其中片剂中所述颗粒的比例少于片剂总重量的75重量％，优选少于60重量％，剩余物为保护颗粒的稀释剂。在该申请的实施例中，肠溶颗粒的比例不超过片剂总重量的33％。
当加入剂量高时，这些加入的辅助物质使其形式并不非常合适，由于加入了混合步骤而使过程复杂，同时也增加了制剂的成本。
国际申请WO 02/19991(Rohm)涉及多粒子化片剂和抗胃酸微粒，所述微粒含有甲基丙烯酸和丙二醇的共聚物的肠溶包被。片剂中所述微粒的比例占片剂总重量的35％至90％之间，优选40％至70％，剩余物为粘合剂。
申请人申请的国际申请WO99/26608涉及含有一种或多种活性成分的并且不用添加大量辅助物质部分即可直接压片的球形体。
这些球形体由含有活性成分的核组成，所述核用含有至少一种热塑性赋形剂的第一层覆盖，该赋形剂在20℃的规定温度的稠度为糊状至半固体以及其熔化温度在约25℃至约100℃之间，所得到的球形体本身用基于聚合物质的可弯曲且可变形的膜包被。
尽管特别适合于抗胃酸形式的制剂，这些球形体显示出由不同组合物的大多数连续层组成、需要冗长且压缩的制备过程、以及使用在20℃时为糊状至半固体稠度的热塑性赋形剂而使其不易控制的缺点。
因此特别令人感兴趣的是可获得没有任何由热塑性赋形剂组成的保护层但抗制片应力的抗胃酸球形体，以使其可以保持抗胃酸的性质，并且这样做的同时不需要加入大量辅助剂。
申请人已经意识到，与现有技术说明的相比，完全有可能改进肠溶性膜的机械性质，足以在不添加多于约5重量％赋形物质的情况下对具有足够可弯曲性和可变形性的所述膜包被的球形体产物直接进行压片。
令人惊奇地，Gélucire在肠溶性聚合物基包被中的应用使其可以通过下面的方法改进其机械性质来使用这种包被的组合物在随后不添加超过约5重量％辅助物质的情况下对球形体进行直接包被。
本发明提供一种直接压片的抗胃酸球形体，其特征在于其包含-含有一种或多种活性成分和至少一种粘合剂的核，直接包被于，-可弯曲且可变形的膜，该膜含有肠溶性聚合物和饱和的和/或未饱和的其脂肪酸含有至少3个碳原子的聚葡糖基甘油酯的混合物，-含有至少一种崩解剂的可水分散外部层。
“可直接压片的”指的是可以在不需要添加超过约5％辅助物质的情况下以多粒子化片剂的形式对球形体进行压片。
所述核包含一种或多种选自下述组中的活性成分，包括胃肠镇静剂、抗酸剂、镇痛剂、抗炎剂、冠状血管舒张剂、外周和脑部血管舒张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗癌剂、抗焦虑剂、精神抑制药、中枢神经系统兴奋剂、抗抑郁剂、抗组胺药、止泻剂、缓泻药、营养补充剂、免疫镇静剂、血胆固醇过少、激素、酶、解痉剂、抗心绞痛剂、影响心率的药用产物、用于治疗高动脉压的药用产物、抗偏头痛剂、影响血液凝结能力的药用产品、抗癫痫剂、骨骼肌松弛剂、用于治疗糖尿病的药用产物、用于治疗甲状腺功能障碍的药用产物、利尿剂、使食欲不振的物质、平喘药、祛痰药、镇咳药、粘液调节剂(mucoregulators)、减充血剂、催眠药、止恶心药、造血剂、促尿酸尿剂、植物提取物、或造影剂。
本申请中特别优选的活性成分为酸性基质中不稳定的，口服给药时需要胃酸保护的活性成分；例如，质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、帕利拉唑、来明拉唑和雷贝拉唑，以其外消旋的形式或以纯对映体的形式，其本身以碱的形式或以碱金属盐的形式。
其它优选的活性成分为对胃粘膜有刺激以及其的溃疡作用需要延迟给药的活性成分，例如非甾体抗炎药、双氯芬酸如，例如红霉素及其衍生物、以及脱氧土霉素的抗生素。最后，这个形式是与具有特殊的吸收部位、需要延迟释放的活性成分全然相关的。
通过应用于蔗糖和淀粉的混合物、或者微晶纤维素的中性核的表面来应用活性成分或成分，否则，按照另一种方法，通过干燥、湿润或热制粒、或通过滚圆挤出将其分散在大量的核中。
最初以粉末或者微晶的形式，将活性成分以水或有机溶剂中的溶液或者悬浮液的形式应用于中性物质中，并且在其它情况下一般以干躁状态进行使用。
按照本发明的核还包括粘合剂。
所述粘合剂特别选自纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔胶、聚乙二醇，或其混合物。
在纤维素聚合物中，优选乙基纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素，单独或以其混合物的形式使用。
在丙烯酸聚合物中，优选异氨合丁烯酸共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，单独或以混合物的形式使用。
所述粘合剂最高可以达到未包被的核重量的约50％，优选至多约20重量％。
为了得到其活性成分的大小为可使包被操作更为简单的均匀颗粒，其作用是在不损失物质的基础上将活性成分固定在中性物质上，或者“粘合”活性成分和其它的赋形剂的粉末或微晶体。
核任选地含有稀释剂和抗静电剂。
所述稀释剂可以特别地选自纤维素衍生物并优选微晶的纤维素、其独立的淀粉、乳糖、多元醇、优选甘露糖醇和矿物、优选磷酸二钙。
稀释剂含量可以为至多未包被颗粒重量的约95重量％，优选为至多约50重量％。
其作用是增加包被颗粒的总量、并且提供大小均匀的颗粒的总数。
抗静电剂可以特别选自如以商品名Aerosil所得到的硅胶，优选如以商品名SyloidFP244所得到的沉淀二氧化硅，微粒化或未微粒化的滑石粉，及其混合物。
抗静电剂含量可以至多为未包被颗粒重量的约10重量％，优选为至多约3重量％，并且当应用流化空气床，特别是在粉末制粒的情况下增加物质的流化。
为了从聚合物层中分离出活性核，任选地，可以在核和可弯曲且可变形的聚合物膜之间应用聚合物层，因而使其可能增加活性成分的胃酸保护作用。
在这种情况下，聚合物选自用于粘合剂的相同聚合物。其与用于活性核中的粘合剂可以是相同的或者不同的。
应用的聚合物量占使用的活性核量的1重量％至10重量％之间，优选在2％至5％之间。
随后由可弯曲且可变形的膜包被含有活性成分的核，使该膜可以确定从胃酸中保护活性成分，且该膜是由肠溶的聚合物和至少一种增塑剂组成的。
肠溶性聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、纤维素醋酸苯三酸酯、羧甲基纤维素、虫胶或者任何其它的肠溶性聚合物，其单独、或以混合物、或各自结合使用。优选的聚合物为以商品名EudragitL100或EudragitL30D所得到的甲基丙烯酸共聚物。
通过喷雾应用包被组合物以获得覆盖每个颗粒所有表面的连续膜，不管其表面条件如何，都足以确定对活性成分进行保护以使其抗胃酸。
通过由包被形式的溶解曲线组成的二阶试验的方法测量抗胃酸的保护作用，因此，当后者被放置于pH值为1.2的溶解介质中时，120分钟后释放的活性成分的百分比少于10重量％，然后，当将介质的pH值从1.2修正至pH值为6.8之后，在这个pH值下60分钟后释放的活性成分的百分比按重量表示至少为80％。
肠溶性聚合物含量至多可以为包被的核重量的约50％，优选至多为约20重量％。
选择来用于喷雾肠溶性聚合物的溶剂可以为水，如乙醇、异丙醇或者丙酮的有机溶剂，或者溶剂的混合物。
在此情况下，聚合物以溶剂或溶剂混合物中的溶液、悬浮液或胶态悬浮液的形式存在。优选以水中胶态悬浮液的形式存在。
任选地，该聚合物可以与第二种聚合物或共聚物混合，其本身可以为可溶解的或不可溶解，特别为以商品名EudragitNE30D命名的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的中性共聚物。
向包被的组合物中添加第二种聚合物使其可能增加从该混合物中获得的肠溶性膜的机械性质。在这种情况下，以不超过相对于肠溶性聚合物干重100％，优选10％和30％之间的量添加第二种聚合物。
饱和的和/或未饱和的其脂肪酸含有至少8个碳原子的聚葡糖基甘油酯的混合物特别为单-、二-或三甘油酯以及聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物，其具有200和1500之间的分子量，并且任选地为甘油和游离的PEG。
所述混合物为例如以商品名Gé1ucire所得到的混合物。
饱和的和/或未饱和的聚葡糖基甘油酯的混合物的脂肪酸优选含有8至18个碳原子(C8-C18)。
当这些酸是饱和的，以及相应的未饱和酸(C8-C18)时，以有意义的和变化的比例，C8-C18表示辛酸(C8)、癸酸(C10)、月硅酸(C12)、十四酸(C14)、棕榈酸(C16)、以及硬脂酸(C18)的混合物。这些脂肪酸的比例也可能根据初始产品油而变化。
在Gélucire中，优选Gélucire50/13，其因此含有大多数的棕榈酸硬脂酸(palmitosteric acid)(C16-C18)并且其特征在于熔点在46.0和51.0℃之间以及亲水/亲油平衡值(HLB)为13。
饱和的和/或未饱和的聚葡糖基甘油酯混合物的总比例不超过40％，优选在10％和30％之间，按照相对于聚合物干重的重量表示。
饱和的和/或未饱和的聚葡糖基甘油酯混合物的功能是降低膜的玻璃转化温度以及增加聚合包被膜的机械性质；特别地，使其可弯曲且可变形。
任选地，包被膜进一步含有选自柠檬酸三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙烯醇、吐温、以及单-和二乙酰甘油酯的增塑剂。
所使用增塑剂的整体比例不超过40％，优选在10％和30％之间，按照相对于聚合物的干重的重量表示。
增塑剂的功能是降低膜的玻璃转化温度。
包被的组合物任选地进一步包含表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂。
所述表面活性剂选自阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂。
使用抗静电剂以来避免与静电相关的问题。其包括微粒化或未微粒化的滑石粉、胶体二氧化硅(Aerosil200)、处理过的二氧化硅(AerosilR972)、或者沉淀二氧化硅(SyloidFP244)，以及其混合物。
所使用抗静电剂的比例按照重量计不超过约10重量％，优选在0和3％之间，优选少于1重量％。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸钠、微粒化的聚氧乙烯醇、苯甲酸钠，或其混合物。
这些球形体的粒径使其可以用于多粒子化片剂的制造。
有利地，所述球形体具有0.1mm至2mm之间，优选0.3mm至1mm之间的直径。
通过常规技术，例如，借助于一系列的校准筛孔，或者通过激光衍射确定大小。
有利地，用水分散的外层包被按照本发明的球形体。
在制片时，此层确定球形体的相互内聚性并且由此确定片剂的硬度，以及使所得片剂在水溶性介质中进行分解。
由至少一种崩解剂组成水分散外层。
崩解剂选自特别是在现有技术中通过术语交联甲羧纤维素表示的羧甲基交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，或其组合物。
其可以任选地包含选自那些用于组合步骤中的粘合剂、和如多元醇的水溶性的辅助的物质，特别是甘露糖醇。
本发明也涉及制备直接压片的抗胃酸球形体的方法。
根据本发明的方法包括下述步骤-制备含有一种或多种活性成分和至少一种粘合剂的核；-对核进行包被，其通过对含有肠溶性聚合物和饱和的和/或未饱和的其含有至少8个碳原子，优选从8至18个碳原子(C8-C18)的脂肪酸聚葡糖基甘油酯的混合物的包被组合物进行喷雾而获得。
-用含有至少一种崩解剂的水分散的外层包被抗胃酸的球形体；并且使球形体干燥。
按照这个实例方案，可以用不同的仪器或相同的仪器进行所述步骤。
可以通过制粒，通过应用中性的物质，或者通过用滚圆挤压得到含有活性成分的核。
在第一个实施例中，按照下述步骤通过制粒制备含有活性成分的核-任选地，用稀释剂和抗静电剂，以粉末或者微晶的形式干混活性成分；-对混合物进行制粒，其通过喷雾粘合剂溶液而获得；-进行干燥。
为了制粒，有利地使用高能量的造粒机、行星式拌和机或流化空气床。
在含有活性成分的核的第二个实施方案中，通过应用中性物质按照下述步骤制备所述核-将含有溶解的粘合剂和，任选地，润滑剂、抗静电剂的活性成分的溶液或者悬浮液喷雾至中性物质上；-进行干燥。
根据处理的情况，应用的制剂可以是以水性或有机介质中的悬浮液的形式，以溶液的形式，以乳剂的形式，或者以熔化形态。
在应用方法的第一个变化中，将活性成分混入应用的制剂中。
按照应用方法的另一个变化，通过用本申请的制剂将预先湿润的中性核制成粉末来应用活性成分。
可以在全包被涡轮机、在带孔涡轮机或者在流化空气床中进行本发明方法的所有步骤。
根据第三个实施方案，通过用滚圆挤压制备含有活性成分的核。
在此情况下将活性成分混入赋形剂中。润湿混合物以确定令人满意的挤压，因此获得的挤出物为校准的且球形化的(spheronized)。
因此随后用含有成膜肠溶性聚合物、增塑剂和任选地，表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂的组合物对获得的核进行包被。
以该聚合物在水或有机溶剂中的溶液、悬浮液或胶态分散体的形式对包被组合物进行喷雾，随后使其干燥。
将上述技术之一用于水分散外层，而异丙醇是优选使用的溶剂。
在制备抗胃酸球形体方法的实施方案中，在流化空气床中进行所有制备活性核和包被的步骤。
流化空气床装配有位置和喷雾方向均可以选择的喷雾喷嘴。根据本领域技术人员的常规术语，喷雾方式优选为“顶部喷雾”、“底部喷雾”、或者“切线喷雾”，。
与活性成分的性质，粘合剂或者喷雾的包被组合物，以及方法的不同参数(温度、空气压力、例如，溶液的流动速率)有关，喷雾模式的选择可以使其控制颗粒的生长动力以及防止粘滞现象。
本发明还提供含有前述直接压片的球形体和含有按重量计不超过总量约5％辅助物质，如润滑剂、抗静电剂和/或渗透物质的多粒子化片剂。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸钠、微粒化聚氧乙烯醇、苯甲酸钠，或其混合物。
所述抗静电剂用来避免与静电相关的问题。其包括微粒化或未微粒化的滑石粉、胶体二氧化硅(Aerosil200)、处理过的二氧化硅(AerosilR972)、或者沉淀二氧化硅(SyloidFP244)，或其混合物。
所述渗透剂选自特别是对水溶性溶剂具有高亲和力的二氧化硅，如常以商品名Syoid公知的沉淀二氧化硅、麦芽糖糊精、β-环糊精，或其混合物。
所述渗透剂使其可能建立有助于片剂更有效分解的亲水网。
在小于60分钟内，按照本发明的多粒子化片剂在溶液中分解并且还原成独立球形体，以使片剂和构成其的球形体的释放曲线实质上相同。
这是因为在没有其所含有的在压片作用下具有负面的影响的活性成分或成分的释放曲线的情况下，按照本发明的片剂使球形体传递。
按照本发明的片剂可能由按照本发明的单独球形体或者含有一种或多种活性成分的球形体和安慰剂球形体的混合物组成，所述安慰剂球形体是与本发明一致的但不含活性成分的球形体。
按照本发明的片剂可以是用于保护和着色的最后包被。
本发明还涉及制备包含球形体的多粒子化片剂的方法。
按照本发明的方法包括下述步骤-将抗胃酸球形体和按重量计占总体不超过5％的一种或多种辅助物质，如润滑剂、抗静电剂和/或渗透剂混合；-压制混合物以获得整体形式。
可以在交替的或旋转制片机中对球形体进行压片。
在压片步骤中在球形体上施加的压力可以在5kN至50kN之间变化，并且优选在5kN和15kN之间。
根据欧洲药典(2.9.8)中的方法测定的这些片剂的硬度优选在1和10kp之间，更优选在1和5kp之间，1kp等于9.8N。
优选地，调整多粒子化片剂的硬度以获得按照欧洲药典的方法测定的少于2％的脆性。
在水性介质中37℃时片剂的分解时间少于60分钟。
片剂可以具有6mm至17mm之间的直径。其形状可以是圆形、椭圆形、长方形、具有平或凹的表面，并且其具有可分的凹槽或者凸起。
按照本发明的片剂优选具有0.1g至2g之间的质量。
将通过按照本发明的抗胃酸球形体和多粒子化片剂的制备实施例更好地理解本发明。这些实施例仅通过本发明的例证和优选实施例的方式给定，不构成任何限定作用。
分析方法USP-724抗胃酸测试在下述条件下测定抗胃酸球形体的溶解曲线-仪器USP类型II-叶片速度100rpm-体积750ml pH1.2和1000ml pH6.8-温度37.0℃±0.5℃
-检测直接UV分光光度法，在272nm-溶解介质0.1N HCl(pH＝1.2)120分钟(t0至t120分钟)，随后pH6.8中60分钟(t＝121分钟至t＝180分钟)实施例1流化空气床中活性成分的应用在装配有Wurster(“底部喷雾”)管口的GPCG-3型流化空气床中，用含有636.9克茶碱和相当于茶碱重量30％的作为粘合剂的PEG400的悬浮液对318.5克中性核进行喷雾。
包被在上述应用步骤之后，在装配有Wurster插件的Glatt GPCG-3流化空气床中，用含有占多聚物干重30重量％的柠檬酸三乙酯(TEC)的EudragitL30D水分散体进行喷雾来对所获得的1000克颗粒包被。
将对应于相对原始未包膜颗粒重量增加30％的EudragitL30D的总量用于茶碱颗粒。
从包被步骤中获得的包被颗粒G1具有以下的可溶性特征表1
结论所述球形体具有符合抗胃酸测试规定的溶解曲线。
实施例2
再包被用由粘合剂组成但不含崩解剂的外层对实施例1获得的颗粒G1进行包被。
用含有PEG 4000或20/80比例的PEG 4000和HPMC 603混合物，另外含有占多聚物总干重20重量％的微粒化滑石粉的水溶液对颗粒G1进行喷雾。
用装配有直径为10mm的圆形、凸起冲压机的Manesty F3 press分别对每批颗粒进行压片，而使其具有少于2重量％的脆性值。
60分钟后，所获得的片剂没有分解。
结论如说明书所述，不含有崩解剂的可分散外层不会使片剂分解。
实施例3再包被用含有崩解剂Ac-Di-Sol的水分散层对实施例1所获得的G1颗粒进行包被。
通过在常规涡轮中除尘，将与甘露醇25以50/50比例混合的Ac-Di-Sol用于G1颗粒，其中使用含有10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K29的异丙醇溶液的粘合溶液。
将相对于初始G1颗粒重量20％的Ac-Di-Sol用于颗粒。
如此制备的G1/1颗粒具有以下的可溶性特征表2
压片用装备有直径10mm的圆形、凸起冲压机的Manesty F3 press对前述步骤获得的颗粒，G1/1压片，以使得每单位约有50mg剂量的茶碱。
如此获得的片剂(C1/1)具有以下的性质表3
结论含有Ac-Di-Sol的水分散层使得片剂在不到60分钟的时间内分解，但是颗粒的制片会导致聚合物膜破裂并且丧失胃酸保护。
该片剂不符合抗胃酸测试规定。
实施例4再包被用含有崩解剂KollidonCLM的水分散层对实施例1获得的G1颗粒进行包被。
通过在常规涡轮中除尘，将与甘露醇25以50/50比例混合的KollidonCLM用于G1颗粒，其中使用含有10％PVP K29的异丙醇溶液的粘合溶液。
将相对于原始G1颗粒20重量％的KollidonCLM用于颗粒。
如此制备的颗粒(G1/2)具有以下的可溶性特征表4
压片用装配有直径10mm的圆形、凸起冲压机的Manesty F3 press对前述步骤获得的颗粒进行压片，以使得每单位约有70mg剂量的茶碱。
如此获得的片剂(C1/2)具有以下的性质表5
结论
含有崩解剂的水分散层使得片剂在不到60分钟的时间内分解，但是颗粒的制片会导致聚合物膜破裂并且丧失胃酸保护。
该片剂不符合抗胃酸试验的规定实施例5流化空气床中活性成分的应用(RD239)在装配有Wurster管口的Glatt GPCG-3型流化空气床中，用含有636.9克茶碱和相当于茶碱重量50％的作为粘合剂的PVPK29/EudragitRS100混合物的悬浮液对318.5克中性核进行喷雾。
包被上述应用步骤后，在装配有Wurster插件的Glatt GPCG-3流化空气床中，通过用含有75/25比例的EudragitL30D/Gelucire50/13混合物，且另外含有EudragitL30D干重10重量％的柠檬酸三乙酯(TEC)的水分散体对所获得的1000克颗粒喷雾以进行包被。
将相对于原始未包膜颗粒重量增加50％的EudragitL30D/Gelucire50/13混合物用于颗粒。
如此包被获得的包被颗粒G2具有以下的可溶性特征表6
再包被用含有KollidonCLM的水分散层对上述步骤获得的G2颗粒进行包被。
通过在常规涡轮中制除尘，将与甘露醇25以50/50比例混合的KollidonCLM用于G1颗粒，其中使用含有10％PVP K29的异丙醇溶液的粘合溶液。
将相对于原始G2颗粒重量20％的KollidonCLM用于颗粒。
压片用装配有直径12mm的圆形、凸起冲压机的Manesty F3 press对前述步骤获得的包被颗粒(G2/1)进行压片，以使得每单位有约150mg剂量的茶碱。
如此获得的片剂(C1/2)具有以下的性质表7
结论所述球形体符合抗胃酸试验的规定。
所述片剂符合分解与抗胃酸试验的规定。
权利要求
1.一种可直接压片的抗胃酸球形体，其特征在于其包含-含有一种或多种活性成分的核，该核直接包被于，-可弯曲且可变形的膜，该膜含有肠溶性聚合物，以及其脂肪酸含有至少8个碳原子的饱和的和/或未饱和的聚葡糖基甘油酯的混合物，-含有至少一种崩解剂的可水分散外部层。
2.根据权利要求1所述的球形体，其特征在于所述核包含一种或多种选自下述组中的活性成分胃肠镇静剂、抗酸剂、镇痛剂、抗炎剂、冠状血管舒张剂、外周和脑部血管舒张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗癌剂、抗焦虑剂、精神抑制剂、中枢神经系统兴奋剂、抗抑郁剂、抗组胺药、止泻剂、缓泻药、营养补充剂、免疫镇静剂、血胆固醇过少、激素、酶、解痉剂、抗心绞痛剂、影响心率的药用产物、用于治疗高动脉压的药用产物、抗偏头痛剂、影响血液凝结能力的药用产品、抗癫痫剂、骨骼肌松弛剂、用于治疗糖尿病的药用产物、用于治疗甲状腺功能障碍的药用产物、利尿剂、使食欲不振的物质、平喘药、祛痰药、镇咳药、粘液调节剂、减充血剂、催眠药、止恶心药、造血剂、促尿酸尿剂、植物提取物、或造影剂。
3.根据权利要求1和2任一所述的球形体，其特征在于所述活性成分选自质子泵抑制剂，优选奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、帕利拉唑、来明拉唑或雷贝拉唑，以其外消旋的形式或以纯对映体的形式，其本身以碱的形式或者以碱金属盐的形式；非甾体抗炎药、优选双氯芬酸，以其碱或盐的形式；抗生素，优选红霉素及其衍生物，以其碱或盐的形式。
4.根据权利要求1至3任一所述的球形体，其特征在于所述粘合剂选自纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔胶、聚乙二醇，或其混合物。
5.根据权利要求1至4任一所述的球形体，其特征在于所述核任选地含有稀释剂、抗静电剂和/或润滑剂。
6.根据权利要求1至5任一所述的球形体，其特征在于所述肠溶性聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、纤维素醋酸苯三酸酯、羧甲基纤维素或虫胶，其单独使用、或以混合物形式使用。
7.根据权利要求6所述的球形体，其特征在于所述肠溶性聚合物为甲基丙烯酸共聚物。
8.根据权利要求1至7任一所述的球形体，其特征在于所述饱和的和/或未饱和的聚葡糖基甘油酯的混合物的脂肪酸含有8至18个碳原子(C8-C18)。
9.根据权利要求8所述的球形体，其特征在于所述的混合物为单-、二-和三甘油酯与聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物，其具有200到1500之间的分子量，并且任选为甘油和游离的PEG，且主要含有棕榈酸硬脂酸，所述混合物特征在于熔点在46.0和51.0℃之间以及亲水/亲油平衡值(HLB)为13。
10.根据权利要求8所述的球形体，其特征在于所述混合物为Gélucire，特别是Gélucire50/13。
11.根据权利要求1至10所述的球形体，其特征在于所述可弯曲且可变形的膜任选地含有选自柠檬酸三乙酸酯、乙酰柠檬酸三丁酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙烯醇、吐温、或单乙酰甘油酯和二乙酰甘油酯，优选为柠檬酸三乙酸酯的增塑剂。
12.根据权利要求1至11所述的球形体，其特征在于所述包被的组合物任选地含有表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂。
13.根据权利要求1至12所述的球形体，其特征在于所述崩解剂选自在现有技术中由术语交联甲羧纤维素表示的羧甲基交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，或其混合物。
14.根据权利要求1至13所述的球形体，其特征在于所述分散外层任选地包含粘合剂和辅助物质，特别是甘露糖醇。
15.一种制备根据权利要求1至14所述球形体的方法，其特征在于其包括下述步骤-制备含有一种或多种活性成分和至少一种粘合剂的核；-对核进行包被，其是通过将含有肠溶性聚合物以及饱和的和/或未饱和的其脂肪酸含有至少8个碳原子，优选8至18个碳原子(C8-C18)的聚葡糖基甘油酯的混合物对包被的组合物进行喷雾而获得的。-用含有至少一种崩解剂的可水分散外层包被抗胃酸球形体；和-使球形体干燥。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于可以通过制粒，通过应用中性的物质，或者通过用滚圆挤压获得含有活性成分的核。
17.根据权利要求15和16所述的制备方法，其特征在于在流化空气床中制备所述球形体。
18.一种多粒子化片剂，其含有权利要求1至17任一所述的球形体。
19.根据权利要求18所述的多粒子化片剂，其特征在于其含有总重量不超过约5％的一种或多种辅助物质。
20.根据权利要求18和19任一所述的多粒子化片剂，其特征在于辅助物质为润滑剂、抗静电剂和/或渗透剂。
21.根据权利要求18至20任一所述的多粒子化片剂，其特征在于其含有包含一种或多种活性成分的球形体和安慰剂球形体的混合物。
22.制备权利要求18和19任一所述多粒子化片剂的方法，其特征在于其包含下述步骤-将抗胃酸球形体与按重量计不超过总体5％的一种或多种辅助物质混合；-压制混合物以得到整体形式。
全文摘要
本发明涉及可直接压制的抗胃酸球形体。本发明的球形体特征在于其包含(i)含有一种或多种活性物质的核；(ii)用于直接包被上述核的可弯曲、易变形的膜，并且该膜含有肠溶聚合物以及饱和的和/或未饱和的聚葡萄糖基甘油酯的混合物，所述混合物的脂肪酸具有至少8个碳原子；以及含有至少一种崩解剂的外部水分散层。
文档编号A61K9/50GK1713896SQ200380103798
公开日2005年12月28日 申请日期2003年10月3日 优先权日2002年10月4日
发明者P·舍纳维耶, D·马雷沙尔 申请人:爱的发制药集团