专利名称：α干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及α干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用，尤其是α-2a干扰素和α-2b干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用。
背景技术：
湿疹(Eczema-Dermatitis)是由多种复杂的内、外因素引起的一种具有多形性皮损和易有渗出倾向的皮肤炎症性反应。自觉症状瘙痒剧烈，病情易反复，可多年不愈。往往是多种内、外因素相互作用所引起的迟发型变态反应，发病与机体的过敏素质、神经精神因素、变态反应过敏等有关。
湿疹临床表现为(1)急性湿疹可发生于身体的任何部位，常见于头、面、耳后、乳房、四肢远端及阴部等处，常对称分布。损害呈多形性。皮肤上首选出现多数密集的点状红斑及粟粒大小的丘疹和丘疱疹(丘疹的基底潮红，有轻度浮肿)，并且很快变成小水疱，疱破后形成点状糜烂而及结痂等。自觉症状为剧烈瘙痒，有灼痛，常因搔抓或热水洗烫，造成糜面进一步向周围扩散，使皮损境界不清。若处理得当，炎症减轻，出现脱屑，皮疹可在2-3周内消退，如处理不当，病程延长，易发展成为亚急性和慢性湿疹。
(2)亚急性湿疹介于急性和慢性湿疹之间的过渡状态，当急性湿疹的红肿、渗出等急性炎症减轻后，病变有小丘疹，兼有少数丘疱疹、小水疱、轻度糜烂、结痂及鳞屑等。痒感仍甚剧烈。处理得当，数周内可痊愈，否则易发展成慢性湿疹或再次急性发作。
(3)慢性湿疹多由急性和亚急性湿疹转化而来。损害呈慢性炎症。患部皮肤肥厚，皮疹表现为暗红色，表面粗糙有脱屑、结痂，出现苔藓化和皲裂，有色素沉着、抓痕、点状渗出、血痂及鳞屑等。皮损多比较局限，瘙痒较剧或是阵发性，遇热或入睡时瘙痒尤为严重。病程迁延不愈，可迁延数月或数年。
另外，皮炎和湿疹常作为同义词用来指一种皮肤炎症，代表皮肤对于化学制剂、蛋白、细菌与真菌等种种物质的变应性反应。湿疹一词没有特殊的含义，而皮炎则有限定的意义。若用皮炎代替湿疹作为诊断术语，则指的是真皮、表皮联合反应，它可以是急性、亚急性和慢性。这三者可以联合存在。
几种特殊类型的湿疹都有上述的一般病理改变，但还有各自特点a.异质性湿疹(Atopic dermatitis)以慢性皮炎为主的病理改变，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润，肥大细胞增多；b.钱币状湿疹(Nummular eczema)组织象以亚急性皮炎为主，广泛的角化不全，不同的部位有散在的表皮内水疱；c.汗疱性湿疹(Dyshidrotic eczema)在角质层较厚的表皮内可见到海绵水肿型水疱。
湿疹的治疗可分为(1)一般防治发生湿疹后，注意皮肤清洁卫生，避免再刺激，切勿搔抓、热水烫、肥皂洗及涂刺激性强的外用药。
(2)全身治疗可使用抗组织胺类药物、皮质类固醇激素和镇静剂，或进行非特异性脱敏治疗。抗组织胺类药物可以止痒，如息斯敏。急性或亚急性泛发性湿疹，可静注5％溴化钙或10％葡萄糖酸钙。对渗出明显者，可用生地注射液治疗。对有广泛继发感染者，配合用有效的抗生素治疗。；(3)局部治疗应温和、无刺激性。
但是，较长时间或短期大剂量外用激素制剂，还会成瘾导致药物依赖性皮炎，其副作用表现约有20多种，最常见的是用药后病情迅速好转，持续外用一段时间，一旦停药后，在一两天内用药部位(特别是面部)可发生赤红、触痛、瘙痒、裂口、脱屑，以致发生脓疱，原发病变加重，又称之为反跳性皮炎。还可引起肥胖、多毛、痤疮、血糖升高、高血压、钠潴留、水肿、血钾降低、月经紊乱、骨质疏松、无菌性骨质坏死、胃及十二指肠溃疡等併发症，对肾脏也可造成一定损害。还会引起机体糖、蛋白质、脂肪及水电解质等一系列物质代谢紊乱，破坏机体的防卫系统和抑制免疫反应能力。
目前国内外研究多是使用干扰素进行全身治疗的方法，存在对皮肤细胞作用不明显的缺点。众所周知，全身干扰素治疗局部皮肤病不仅起效慢，而且会伴有全身副作用。现在，大规模制备α干扰素的工艺已经成熟，如果能够研究成功治疗湿疹的α干扰素外用药，达到提高药效、方便给药的目的，则不但可以造福人类，而且具有很好的经济效益。
发明内容
本发明提供了α干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用。
在上述的应用中，所述的湿疹可以是急性湿疹、亚急性湿疹或慢性湿疹，也可以是它们中的两种或多种同时或先后存在于同一皮肤区域。
在上述的应用中，所述的α干扰素可以是α-2a干扰素，也可以是α-2b干扰素。α-2a干扰素和α-2b干扰素都可以采用现有的技术来制备，优选基因工程重组人干扰素。
在上述的应用中，所述的外用药可以是制成下列剂型中的任意一种软膏剂、乳剂、溶液剂、气雾剂。这些剂型都可以采用现有的技术来制备，优选软膏剂、乳剂和溶液剂。在各种制剂中，α干扰素的浓度为5×104IU/ml-5×106IU/ml。
本发明中所谓的“软膏剂”，是指药物与适宜基质制成有适当稠度的膏状外用制剂。例如，稳定化处理的α干扰素溶液冻干粉混匀于油脂性基质(如凡士林、液体石蜡、羊毛脂等)制备成油性软膏剂；稳定化处理的α干扰素溶液溶解于水溶性基质(如聚乙二醇)制备成水溶性软膏剂。
本发明中所谓的“乳剂”，是指两种互不相容的液体所组成的非均相的分散体系，系由某一种液体以微球状(分散相)混悬于另一种液体(分散剂)中而制成的液体制剂。根据乳化剂的性质和两相的体积比可得两类不同性质的乳剂，即油/水乳(O/W型)和水/油乳(W/O型)。例如，稳定化处理的α干扰素溶液溶解于水包油型乳化剂(钠皂、三乙醇胺皂类、聚山梨酯类等)或溶解于油包水型乳化剂(钙皂、脂肪醇等)制备成乳膏剂。
本发明中所谓的“溶液剂”，是指非挥发性药物或少数挥发性药物的澄明溶液，大多以水为溶剂，也有以乙醇、植物油或其他液体为溶剂者。
本发明中所谓的“气雾剂”，是指药物(和稳定剂)与适宜的抛射剂装于具有特定阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂；使用时，借抛射剂的压力将内容物呈雾粒喷出。例如，稳定化处理的α干扰素溶液装入喷雾剂装置中制备成喷雾剂。
在具体使用本发明的外用药治疗湿疹时，外用药的剂型应依据临床皮损的表现来酌定如果红肿明显，渗出多者应选溶液剂冷湿敷，3-6次/日；如果为红斑、丘疹、苔藓样变者，可用软膏剂、乳剂、气雾剂等涂抹于患处，2-4次/日；呈水疱、糜烂者需用气雾剂等，2-4次/日；表现为鳞屑、结痂者用软膏剂、气雾剂等，2-4次/日。
外用α干扰素对湿疹治疗时，α干扰素可以刺激局部皮肤细胞产生干扰素，通过调节局部皮肤细胞的细胞平衡来起到治疗作用。按照上述方法施用，用药3天即可明显缓解症状，症状轻者1周可痊愈，症状较重者1月可痊愈，症状重者3月可痊愈。
本发明的外用药治疗湿疹具有如下优点(1)外用药直接涂抹于患处，直接向皮肤渗透，作用直接且不会渗液，使用方便；(2)治疗彻底，不会复发；(3)药性温和，周边皮肤不会发生干燥；(4)不影响睡眠，不需要配合服用抗过敏药，解决了不良反应嗜睡和成瘾性。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本实施例1 制备α干扰素软膏采用常规的软膏制备工艺，分别制得α-2a干扰素软膏和α-2b干扰素软膏，其浓度均为5×104IU/ml。
实施例2 制备α干扰素乳剂采用常规的乳剂制备工艺，分别制得α-2a干扰素乳剂和α-2b干扰素乳剂，其浓度均为5×105IU/ml。
实施例3 制备α干扰素溶液采用常规的溶液制备工艺，分别制得α-2a干扰素溶液和α-2b干扰素溶液，其浓度均为5×106IU/ml。
实施例4 制备α干扰素气雾剂采用常规的气雾剂制备工艺，分别制得α-2a干扰素气雾剂和α-2b干扰素气雾剂，其浓度均为1×105IU/ml。
实施例5 α-2b干扰素制剂的临床效果观察将实施例1-4制备的α-2b干扰素制剂用于临床，进行效果观察。
(1)一般资料50人，其中男20人，女30人；年龄12-16岁13人，17-30岁28人，30-50岁9人；急性湿疹8人，亚急性湿疹15人，慢性湿疹27人。
(2)诊断标准急性湿疹密集的点状红斑及粟粒大小的丘疹和丘疱疹，并且很快变成小水疱，疱破后形成点状糜烂而及结痂等；剧烈瘙痒，有灼痛，使皮损境界不清；亚急性湿疹病变有小丘疹，兼有少数丘疱疹、小水疱、轻度糜烂、结痂及鳞屑等，痒感剧烈；慢性湿疹患部皮肤肥厚，皮疹暗红色，表面粗糙有脱屑、结痂，出现苔藓化和皲裂，有色素沉着、抓痕、点状渗出、血痂及鳞屑等；瘙痒较剧或是阵发性，遇热或入睡时瘙痒尤为严重。
(3)治疗方法本组治疗全部使用α-2b干扰素制剂，外用药的剂型依据临床皮损的表现来酌定如果红肿明显，渗出多者应选溶液冷湿敷，3-6次/日；如果为红斑、丘疹、苔藓样变者，可用软膏剂、乳剂、气雾剂等涂抹于患处，2-4次/日；呈水疱、糜烂者需用气雾剂等，2-4次/日；表现为鳞屑、结痂者用软膏剂、气雾剂等，2-4次/日。
(4)疗效评定标准痊愈(9-10分)患处皮肤恢复为正常状态，与患者的其他正常皮肤无异；显效(4-8分)湿疹症状明显减轻，无痒痛感；无效(0-3分)湿疹症状无明显改善。
实施例1-4制备的α-2b干扰素制剂的临床疗效结果如表1所示。
表1 α-2b干扰素制剂的临床疗效结果治疗时间 显效 痊愈 无效显效率(％)痊愈率(％)无效率(％)3天 28666
1周 1824581月 2264143月 10864从表1的结果可以看出，用药3天即有28％的患者明显缓解症状，同时有6％的患者痊愈；用药1周时，有18％的患者明显缓解症状，同时有24％的患者痊愈，有效率达到42％，见效非常快；用药3个月时，有10％的患者明显缓解症状，同时有86％的患者痊愈，有效率达到96％。
实施例6 α-2a干扰素制剂的临床效果观察将实施例1-4制备的α-2a干扰素制剂用于临床，进行效果观察。
(1)一般资料50人，其中男24人，女26人；年龄12-16岁13人，17-30岁32人，30-50岁5人；急性湿疹5人，亚急性湿疹20人，慢性湿疹25人。
(2)诊断标准与实施例5相同。
(3)治疗方法本组治疗全部使用α-2a干扰素制剂，外用药的剂型依据临床皮损的表现来酌定如果红肿明显，渗出多者应选溶液冷湿敷，3-6次/日；如果为红斑、丘疹、苔藓样变者，可用软膏剂、乳剂、气雾剂等涂抹于患处，2-4次/日；呈水疱、糜烂者需用气雾剂等，2-4次/日；表现为鳞屑、结痂者用软膏剂、气雾剂等，2-4次/日。
(4)疗效评定标准与实施例5相同。
实施例1-4制备的α-2a干扰素制剂的临床疗效结果如表2所示。
表2 α-2a干扰素制剂的临床疗效结果治疗时间 显效 痊愈 无效显效率(％)痊愈率(％)无效率(％)3天 224 741周 1416701月 2052283月 8 6428从表2的结果可以看出，用药3天即有22％的患者明显缓解症状，同时有4％的患者痊愈；用药1周时，有14％的患者明显缓解症状，同时有16％的患者痊愈，有效率达到30％，见效较快；用药3个月时，有8％的患者明显缓解症状，同时有64％的患者痊愈，有效率达到72％。
实施例7 重组人干扰素α-2b凝胶的临床效果观察使用合肥兆峰科大药业有限公司生产的专利产品尤靖安(重组人干扰素α-2b凝胶，专利号ZL 97113357.3)可以明显改善湿疹的症状，降低复发率，临床中的一些实际病例如下。
(1)郭某，女，23岁，办公室文员主诉上肢红斑、疼痛、瘙痒，渗液一年半，伴左小腿加重5个月。
现病史一年前因西北地区过于干燥，空气污染较重，全身皮肤干燥，随后上肢对称性伸侧出现红斑和瘙痒，尤其在夜间、接触热水或者吃辣的食品病情加重，五个月前由于工作上的压力左小腿(两个患处分别面积约3×2cm和3×1cm)及右手(约0.5×0.5cm)从红斑发展为糜烂。无全身不良症状，睡眠和食欲正常，大小便无异常。
既往史无家族遗传史，无传染病史，按时接种疫苗。2002年9月用爱洛松疗效不佳，皮肤干燥重。2002年10月去西安交通大学第二附属医院皮肤科朱教授诊断为湿疹。治疗方案为干扰素肌肉注射每天一次，共一星期；口服皿治林每天一次，一次一粒；该院研发药(具体成分不明)配合滑石粉治疗一月，无红斑和瘙痒，少量色素沉着，无巩固治疗，二月后再次复发。2003年9月使用友谊医院皮肤科研制药(具体成分不明)有效，但是每次使用化学制剂(如洗发水露或沐浴露等)隔天复发。
治疗药物单独使用尤靖安治疗方法早晚各一次，把尤靖安涂于患处，按摩一分钟，共三月。
疗效已经痊愈，无糜烂、疼痛、红斑和瘙痒，左小腿和右手经多次使用洗发露和沐浴露无复发。
(2)王某，女，32岁，医务工作者主诉右手背反复发作皮疹，伴瘙痒，6～7年。
现病史6、7年前右手指外伤后使用创口贴，因自小即对胶质过敏，贴创口贴处发生过敏，皮损未愈时即参加手术，致使手部被手术前消毒用品(灭菌王)致敏，此后手部接触诸如洗洁精、洗衣粉类化学物品，即发生皮肤瘙痒和手背部的小丘疹，常年使用恩肤霜、无极膏等含激素类的药膏进行涂抹，连续使用药物2～3天后皮损处可痊愈，但吃刺激性食物(如辣椒等)及接触上述化学物质后又复发，医院诊断为“右手过敏性湿疹”。半月前因休息日做家务接触了洗衣粉及洗洁精，且忘记及时涂药，右手再次出现3～4处的皮损(小水疱状丘疹)，伴瘙痒，安静时瘙痒更甚。
既往史自幼即对胶质过敏，如局部贴活血止痛膏、医用布胶布等即发生过敏，左腿胫前部曾对外用药“正红花油”过敏。
治疗药物单独使用尤靖安。
治疗方法于2004年2月9日(周一)下午开始在皮损处涂抹尤靖安，2月10日感觉症状未加重且有所好转，且涂药后瘙痒明显减轻。后继续外用尤靖安，每日2～4次，2～3天后丘疹逐渐消退，一直连续用药未停，已坚持用药2周，虽接触化学物品，无复发迹象。
(3)朱某，女，24岁，企业职工主诉右手部反复发作红斑、丘疹伴瘙痒和渗液半年。
现病史2003年9月底右手出现红斑、丘疹和瘙痒，尤其在夜间、接触热水或者吃辣的食品病情加重，10月至北京友谊医院就诊，诊断为“右手湿疹”，给予医院自配制剂(具体成分不清)外用，并口服皿治林每天一次，一次一粒。治疗一月，无红斑和瘙痒，少量色素沉着，未进行巩固治疗。一月后，洗发次日原发病处复发皮疹伴瘙痒，无渗液，又予同样治疗了一周，但洗发后又会复发，后来为避免接触洗发液，每次洗发时均戴手套。
既往史无家族遗传史，无传染病史，按时接种疫苗。
治疗药物单独使用尤靖安。
治疗方法尤靖安涂于患处，并按摩一分钟以促进药物吸收，早晚各一次，用药一周后皮损痊愈，仅局部有少许色素沉着，现共用药三月，再次接触洗发液后无复发。
权利要求
1.α干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的湿疹是急性湿疹、亚急性湿疹或慢性湿疹，或者它们中的多种并存。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的α干扰素是α-2a干扰素或α-2b干扰素。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的α干扰素是α-2a干扰素或α-2b干扰素。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述的外用药是制成下列剂型中的任意一种软膏剂、乳剂、溶液剂、气雾剂。
全文摘要
本发明涉及α干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用，尤其是α－2a干扰素和α－2b干扰素在制备治疗湿疹的外用药中的应用。外用药直接涂抹于患处，直接向皮肤渗透，作用直接且不会渗液，使用方便；治疗彻底，不会复发；药性温和，周边皮肤不会发生干燥。
文档编号A61K9/08GK1559608SQ20041000852
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月11日 优先权日2004年3月11日
发明者李兆羿, 张国辉, 杨中强 申请人:合肥兆峰科大药业有限公司