专利名称：治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均是当今世界上发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是人类健康的头号杀手。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如专利申请号为03113176、名称为“通塞脉浸膏在制备治疗脑中风药物中的应用”和专利申请号为03119593、名称为“注射用脉络宁口服固体制剂的制备方法”均为治疗这方面疾病的药物；但是这两种产品均使用了石斛这种药材；它存在的主要问题是一方面，由于石斛这种药材在长期的进化演变中，种子萌发率低，生长条件苛刻，再加上人类长期大量的采挖，自然界中生存的已经很少，濒临灭绝，已被国家列为二级保护植物；所以它们的药材来源存在一定的问题；另一方面，由于患心脑血管疾病的患者逐年增多，所以需要向市场提供更多的、效果显著的、没有副作用的治疗药品。鉴于这些情况，寻找一种药材配伍简单、治疗效果理想，没有毒副作用，制备工艺合理有效的治疗药物制剂成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法；在这种药品中不使用石斛这种药材，制成的药品同样能够比较有效的治疗心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发的疾病；本发明根据祖国传统中医药理论，采用金银花，牛膝，玄参，灯盏细辛或三七中的一种或两种配伍做成制剂；它具有清热滋阴、活血化淤、通脉舒络，具有扩张血管、改善微循环、增加血流量及抗凝血、溶血栓等作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，配伍合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用；同时本发明还保护了国家二级保护植物，有利于自然环境正常、和谐的发展。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它主要由金银花10-80重量份，牛膝15-85重量份，玄参15-80重量份，灯盏细辛、三七中的一种或两种20-85重量份制作而成。准确的说，它主要由金银花50重量份，牛膝50重量份，玄参50重量份，灯盏细辛、三七中的一种或两种50重量份制作而成。本发明所述的制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。本发明所述的优选制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、微丸剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂。本发明的制备方法将药物粉碎加3～10倍量水浸泡1～5小时，煎煮1～5次，每次1～3小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.20，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20～1.40，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，然后分别制成不同的制剂。准确的说将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加无菌注射用水至全量，再加入10mg/ml甘露醇，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，即得注射剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，再加入0.1％焦亚硫酸钠和注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羟丙基纤维素，加水湿润，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入预胶化淀粉、乳糖的混合粉(预胶化淀粉∶乳糖＝1∶2)与主药比例为1∶1，加入2％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸镁和5％交联聚乙烯吡咯烷酮，压片，即得分散片剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素＝2∶1)，浓度为30～50％乙醇为润湿剂，浓度为3～5％PVP为粘合剂，置包衣造粒机内，调节包衣制粒机主机转速100～120r、min、鼓风量10×10L/ml制备中药微丸，成型时间为10～15min，制备结束后，继续滚圆1h，随即调节热风速度50℃～60℃干燥，即得微丸剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混匀，制成内容物，以明胶为囊材，制丸，干燥，即得软胶囊剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羟丙基纤维素，加水湿润，制成颗粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉钠，压片，即得片剂。
将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为40～70％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为70～90％，静置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纤维素，加水湿润后制粒，混匀，装入胶囊，即得胶囊制剂。
根据中医药理论，金银花清热解毒，凉散风热；牛膝补肝肾，逐瘀通经，两者共为君药；玄参凉血滋阴，为臣药；三者配伍，扩张血管、改善微循环、增加血流量及抗凝血、溶血栓等作用；若佐以灯盏细辛，可起到活血化瘀，通经活络的作用，灯盏花素通过改善血管循环增加脑血流量、降低血管阻力，提高血脑屏的通透性，扩张冠脉血管和外周血管，减轻心肌耗氧量，增加心肌营养性血流，增强机体耐缺氧能力，可以增强组方治疗心脑血管所致的后遗症，例如瘫痪等的作用；若佐以三七，散瘀止血，消肿定痛，其黄酮苷有明显增加冠状脉血流量，减慢心律以及减少心肌耗氧量，配伍使用增强治疗心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。本发明所需的药材来源丰富，而且提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
与现有技术相比较，组方构成简单、制备方法科学、合理，得到的制剂产品能够有效防治心脑血管方面的疾病；尤其是灯盏花素，可以增强组方治疗心脑血管所致的后遗症，例如瘫痪等的作用；三七所含的黄酮苷有明显增加冠状脉血流量，减慢心律以及减少心肌耗氧量，配伍使用增强治疗心绞痛的作用。绿原酸为君药金银花的主要有效成分之一，在水溶液中不稳定，易氧化分解，本申请人通过大量实验发现用焦亚硫酸钠可以解决该制剂稳定性的问题；本申请人还发现PH值直接影响三七所含的黄酮苷在注射剂中的稳定性、澄明度，只有当PH值为7.5-8.0时产品的稳定性、澄明度最好。本发明制剂还可用于治疗肝肾综合症，糖尿病，肺心病等。在方中不再使用石斛这种国家保护的植物；达到了发明的目的。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；实验例1提取工艺筛选君药金银花的主要有效成分之一为绿原酸，具有抗炎、抗病毒、降血脂、免疫调节、保肝利胆之功效等；君药牛膝的主要活性成分之一为齐墩果酸，具有护肝、降糖、降脂、抗炎、抗氧化作用，两者是本发明产品的重要起效成分，提取工艺直接影响产品的疗效和质量。
齐墩果酸％绿原酸％水提醇沉法0.75 0.62回流萃取法0.63 0.52醇提水沉法0.48 0.50结果显示本发明的提取工艺合理可行，有效成分提取率高。
实验例2成型工艺筛选成型工艺直接关系到产品的性状和在体内的吸收利用，是本发明的关键技术。
平均崩解时间采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
溶化性取颗粒剂10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。
(1)颗粒剂
①辅料(用量3％)淀粉浆阿拉伯胶 低取代羟丙基纤维素颗粒外观 溶化变形且粘连潮湿且溶化变形颗粒微潮溶化性 全部溶解t＜30s全部溶解t＞30s全部溶解t＜30s制粒难易程度 易制粒且颗粒均匀 难制粒、颗粒过粘 易制粒且颗粒均匀②低取代羟丙基纤维素对溶化性的影响(n＝3)低取代羟丙基纤维素用量(％) 1 2 3溶化性 全部溶解t＞30s 全部溶解t＝20s全部溶解＝25s(2)胶囊剂①粘合剂 用量％外观崩解时限(min)甲基纤维素 5 颗粒微潮30淀粉 5 潮湿且溶化变形 45低取代羟丙基纤维素 5 颗粒微潮40②甲基纤维素对崩解时限的影响(n＝3)甲基纤维素用量(％)1 2 3 5 9崩解时限(min) 4025203130(3)片剂崩解剂的筛选①崩解剂用量％外观 崩解时限(min)干燥淀粉5 片疏松 29羧甲基淀粉钠5 硬度好，有光泽度 30羧甲基纤维素5 硬度好，光洁 55②羧甲基淀粉钠用量对崩解时限的影响(n＝3)羧甲基淀粉钠用量(％) 1 2 3 5 7崩解时限(min)4222293538(4)注射液绿原酸为君药金银花的主要有效成分之一，在水溶液中不稳定，易氧化分解，抗氧剂的选择对产品的稳定性至关重要。本申请人还发现PH值直接影响三七所含的黄酮苷在注射剂中的稳定性、澄明度。
①抗氧剂的选择(PH7.5-8.0) 0月 3月抗氧剂 用量％色泽澄明度 绿原酸(mg/ml)色泽澄明度 绿原酸(mg/ml)- - 淡黄色 澄明3.48 淡黄色 澄明3.13亚硫酸氢钠 0.1 淡黄色 差 3.42 黄棕色 差 3.22焦亚硫酸钠 0.1 淡黄色 澄明3.50 淡黄色 澄明3.24硫脲 0.1 淡黄色 澄明3.41 淡黄色 澄明3.12
亚硫酸氢钠 0.2淡黄色澄明 3.49 黄棕色 差3.41焦亚硫酸钠 0.2淡黄色澄明 3.45 淡黄色 差3.28硫脲 0.2淡黄色澄明 3.57 黄棕色 差3.21②PH值的选择 0月 3月pH值 澄明度色泽 澄明度色泽6.0 差黄棕色 差黄棕色6.5 差黄棕色 差黄棕色7.0 差淡黄色 差黄棕色7.5 明淡黄色 澄明 淡黄色8.0 澄明 淡黄色 澄明 淡黄色8.5 明淡黄色 差淡黄色(5)粉针剂赋形剂的选择粉针剂更有利于绿原酸的稳定，为确保干燥后的结晶均匀，色泽一致，质地良好，具有良好的物理强度和较快的溶解度，本申请人进行了赋形剂的筛选。
赋形剂 用量(mg/ml) 澄明度 成型性 溶解速度(s)- -差 收缩40甘露醇 5良好稍收缩 35甘露醇 10 良好无收缩 15葡萄糖 5良好粗糙30葡萄糖 10 良好稍收缩 20甘氨酸 5差 粗糙36甘氨酸 10 差 粗糙32(6)分散片分散片是指遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片剂，它兼俱片剂和液体制剂的优点；除了具有普通片稳定性好，便于携带，服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，既可直接吞服，也可投入水中迅速崩解，形成均匀的混悬液后服用，特别适用于吞服困难的患者，本申请人为了提高药物的生物利用度，便于患者服用，研制了分散片。
①初步崩解剂筛选崩解剂均为片剂重量的5％，混匀，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0 5％，压片，测崩解时限。
序号崩解剂崩解时限/min1 交联CMC-Na26.852 CMS-Na27.833 PVPP 30.224 L-HPC 45.015 MCC10246.146 MCC10148.167 HPMC 60.07根据以上结果，选序号1、2、3进一步优化。
②制备工艺改进(外加崩解剂)取浸膏，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入崩解剂均为片剂重量的5％，硬脂酸镁05％，压片，即得。测崩解时限。
序号 崩解剂崩解时限/min1 交联CMC-Na11.062 CMS-Na23.143 PVPP 7.51据实验结果，选PVPP(交联聚乙烯吡咯烷酮)为崩解剂。
③辅料和工艺的进一步筛选序号 制粒方法崩解剂加入方法/％稀释剂/％崩解时限/min内加 外加 预胶化淀粉乳糖1 全粉末直接压片5 4.5 9.172 湿法制粒 5 4.5 5.153 湿法制粒5 5 4.5 17.034 湿法制粒5 4.5 31.325 湿法制粒5 5 2.25 2.252.516 湿法制粒5 5 3.0 1.5 19.037 湿法制粒2 5 1.5 3.0 1.548 湿法制粒5 2 1.5 3.0 7.53结果表明，确定处方7，即处方中稀释剂为预胶化淀粉∶乳糖(1∶2)与主药比例为(1∶1)，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(内加2％，外加5％)，润滑剂为硬脂酸镁(0.5％)制得的分散片性能好。
(7)微丸等量浸膏粉分别加入不同赋型剂、不同粘合剂及润湿剂，采用流化床制粒技术与工艺制备微丸。即浸膏粉加入赋型剂、粘合剂及润湿剂，置包衣造粒机内，调节包衣制粒机主机转速100～120r/min、鼓风量10×10L/ml制备中药微丸。制备结束后，继续滚圆1h。随即调节热风速度50℃～60℃干燥一定时间即可。
浸膏粉赋形剂 润湿剂粘合剂 成型时间(min) 外观性状微丸大小g 种类 用量g 浓度 种类浓度 种类20无 水 30％ 蜂蜜 10～15min 粘连成团不能成型20无 30～50％ 乙醇20％ 蔗糖 15～20min 粘连成团不能成型20无 70～90％ 乙醇1～5％PVP15～20min 粘连成团不能成型20无 30～50％ 乙醇3～5％PVP15～20min 粘连成团不能成型20淀粉 10 30～50％ 乙醇1～5％PVP10～15min 成不规则状 不易成型20微晶纤维素10 30～50％ 乙醇3～5％PVP10～15min 球形圆整100％过18目筛20微晶纤维素10 70～90％ 乙醇3～5％PVP15～20min 成不规则状 不易成型20淀粉 10 30～50％ 乙醇3～5％PVP15～20min 球形圆整88％过18目筛结果表明最佳处方为浸膏粉∶微晶纤维素＝2∶1，浓度为30～50％乙醇为润湿剂，浓度为3～5％PVP为粘合剂，成型时间为10～15min，制得微丸外观性状球形圆整，全部通过18目药典筛，性能良好。
(8)软胶囊将各软胶囊于40℃存放6个月，在37℃，100rpm的人工胃液中测定其崩解时间。
辅料的选择处方号 干浸膏粉(g)填充剂 崩解时间1 10 聚乙二醇6000(550g) 1.1h2 10 聚乙二醇6000(550g)+5％-10％甘油(100g)20min
3 10聚乙二醇6000(400g) 45min4 10三酸甘油酯(550g) 40min5 10三酸甘油酯(550g)±5％-10％甘油(100g) 15min6 10三酸甘油酯(400g) 30min由结果可见，最佳处方为干浸膏粉10g、三酸甘油酯550g、5％-10％甘油100g，甘油可减少聚乙二醇6000的硬化作用。
结果显示，采用本发明所选用的辅料所制得的制剂质量稳定，可控；使得本发明所得的产品成型性好。
实验例3治疗心脑血管所致后遗症的临床疗效对象45例患者均为门诊部住院患者，分为3组，其中男24例，女21例，年龄35-75岁，发病时间2-15天。所有病例均有肢体瘫痪。其中瘫痪肢体肌力0-1级4例，2-4级23例，有失语者15例，语言欠清者22例，有呛咳者8例，有高血压者21例，有头痛头晕者14例。30例全部经头颅CT.检查证实，其中有10例伴脑萎缩。方法治疗1组本发明口服液(金银花、牛膝、玄参、灯盏细辛)1日3次，每次20ml，疗程2周。治疗2组本发明口服液(金银花、牛膝、玄参、三七)1日3次，每次20ml，疗程2周。治疗3组脉络宁口服液(金银花、牛膝、玄参、石斛)1日3次，每次20ml，疗程2周。
疗效判定根据全国第三届脑血管会议所定标准分为①基本痊愈意识恢复正常，肌力达4-5级，生活自理；②显效偏瘫、失语明显恢复，肌力提高2级以上，③有效自觉症状减轻，肌力提高8级，但生活不能自理；④无效前后症状无变化。
结果 基本痊愈显效有效无效治疗1组 10 1 2 2治疗2组 8 4 1 2治疗3组 7 3 1 4结果显示，含有灯盏细辛的本发明制剂，药物组合配伍后能有效的治疗心脑血管所致的后遗症。
实验例4治疗心绞痛的临床疗效一般资料将2000年以来符合WHO关于心绞痛诊断标准的60例患者随机分为3组。治疗1组20例，男10例，女10例；年龄45～74岁；其中稳定型心绞痛12例，不稳定型心绞痛5例，变异型心绞痛3例。治疗2组20例，男11例，女9例；年龄50～81岁；其中稳定型心绞痛14例，不稳定型心绞痛5例，变异型心绞痛1例。治疗3组20例，男12例，女8例；年龄47～74岁；其中稳定型心绞痛12例，不稳定型心绞痛4例，变异型心绞痛4例。两组年龄、性别及心绞痛类型无统计学差异。
治疗方法治疗1组本发明口服液(金银花、牛膝、玄参、三七)1日3次，每次20ml，疗程2周。治疗2组本发明口服液(金银花、牛膝、玄参、灯盏细辛)1日3次，每次20ml，疗程2周。治疗3组脉络宁口服液(金银花、牛膝、玄参、石斛)1日3次，每次20ml，，疗程2周。三组均治疗10d为1个疗程。
疗效评定标准 显效症状消失或基本消失，心电图恢复正常或大致正常。有效症状发作次数、程度、持续时间明显减轻，心电图ST段回升0.05mV以上或倒置T波变浅或由平坦变为直立；无效2个疗程后症状及心电图无明显变化。
组别 显效有效无效治疗1组15 4 1治疗2组11 4 5治疗3组9 5 6结果显示，含有三七的本发明制剂，药物配伍使用后能有效的治疗心绞痛。
实验例5对血瘀模型家兔血液流变性的影响实验1组脉络宁注射剂；实验2组本发明注射剂(金银花、牛膝、玄参、灯盏细辛、三七)；家兔40只，随机分为5组，每组8只，♀♂各半，分别为空白对照组、模型对照组、阳性药对照组及实验组。各组动物先耳缘静脉注射(iv)给药。空白及模型对照组注射生理盐水(NS)1ml/kg，阳性药组iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，实验组分别注射0.25mg/ml的药液(以NF配成)，给药量均为1ml/kg，连续给药两周(14d)，于给药的第2、13d，除空白对照组外，各兔分别经耳缘静脉注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日两次，造成血瘀模型。末次给药后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心脏采取空腹血6ml，进行血液流变学指标检测，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集仪，采用比浊法测定其它采用LBY-N6A+旋转式锥板粘度仪测定。
①对家兔血小板聚集和纤维蛋白原的影响对家兔血小板聚集和纤维蛋白原的影响(x±s，n＝6)组别剂量(ml/kg)体重(kg)血小板聚集(％) 纤维蛋白原(g/L)空白组 - 2.31±0.15 15.54±2.46 2.53±1.16模型组 - 2.45±0.08 38.27±15.052.97±1.41阳性药组3 2.37±0.11 15.74±3.47 2.55±1.83
实验1组2 2.32±0.1514.86±2.382.60±0.94实验2组2 2.43±0.1314.28±3.162.52±1.85②对家兔红细胞聚集性的影响组别 剂量ml/kg聚集指数刚性指数变形指数电泳指数空白组 -1.91±0.22 3.43±0.42 0.71±0.05 4.32±0.46模型组 -2.92±0.70 4.62±2.16 0.76±0.16 6.75±2.14阳性药组 32.35±0.55 2.96±0.88 0.64±0.15 5.38±2.24实验1组22.27±0.21 2.94±0.61 0.66±0.13 5.17±0.64实验2组22.28±0.33 2.93±0.81 0.64±0.12 4.97±0.60结果显示，本发明制剂疗效不低于脉络宁注射剂，并且没有使用药材来源不易的石斛。
实验例6对大鼠实验性肝硬化的治疗雄性Wistar大鼠，体重200～250g，分为3组；实验1组肝硬化模型对照组，实验2组正常对照组，实验3组本发明注射剂组。除实验2组，其余实验组采用复合病因刺激制肝硬化模型，即饲以低蛋白高脂膳食，30％酒精为饮料，静脉注射CCL4。治疗组第二天开始给药，每天一次，腹腔注射本发明注射剂组0.05ml/100g，对照组注射等量生理盐水。于实验第2，4，6，8周末每组处死动物6～8只。取小块肝组织2％二甲胂酸钠缓冲戊二醛固定，作电镜标本观察，其余肝组织95％酒精脱水，丙酮脱脂进行胶原蛋白测定。
对肝硬化程度和肝胶原蛋白含量的影响(8周末)组别肝硬化程度 肝胶原蛋白含量-+++ +++ 平均 mg/g肝100093.0 30.1±6.5260000 14.5±1.8313121.75 20.3±2.7结果显示实验8周末肝硬化对照组动物均形成肝硬化，本发明制剂可以治疗肝硬化。
具体的实施方式实施例1金银花10，牛膝15，玄参15，灯盏细辛20，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纤维素，加水湿润后制粒，混匀，装入胶囊，即得胶囊制剂。本产品口服、一日三次、每次2粒。
实施例2金银花10，牛膝15，玄参15，三七20，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入申基纤维素3％，加水湿润，制成颗粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉钠，压片，即得片剂。
实施例3金银花10，牛膝15，玄参15，灯盏细辛10、三七10，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羟丙基纤维素，加水湿润，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
实施例4金银花80，牛膝85，玄参80，灯盏细辛85，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，再加入0.1％焦亚硫酸钠和注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射剂。
实施例5金银花80，牛膝85，玄参80，三七85，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，即得注射剂。
实施例6金银花80，牛膝85，玄参80，灯盏细辛30、三七55，将药物粉碎加3倍量水浸泡1小时，煎煮1小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10，加乙醇至含醇量为40％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20，加乙醇至含醇量为70％，静置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，加蒸馏水，糖浆，即得口服液。
实施例7金银花50，牛膝50，玄参50，灯盏细辛50，将药物粉碎加10倍量水浸泡5小时，煎煮5次，每次3小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.20，加乙醇至含醇量为70％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.40，加乙醇至含醇量为90％，静置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，滴入以石腊中，即得滴丸剂。
实施例8金银花50，牛膝50，玄参50，三七50，将药物粉碎加3倍量水浸泡1小时，煎煮1小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10，加乙醇至含醇量为40％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20，加乙醇至含醇量为70％，静置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，加入炼蜜，制丸，即得丸剂。
实施例9金银花50，牛膝50，玄参50，灯盏细辛40、三七10，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混匀，制成内容物，以明胶为囊材，制丸，干燥，即得软胶囊剂。
实施例10金银花50，牛膝50，玄参50，灯盏细辛30、三七20，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入预胶化淀粉、乳糖的混合粉(预胶化淀粉∶乳糖＝1∶2)与主药比例为1∶1，加入2％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸镁和5％交联聚乙烯吡咯烷酮，压片，即得分散片剂。
实施例11金银花50，牛膝50，玄参50，灯盏细辛10、三七40，将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素＝2∶1)，浓度为30～50％乙醇为润湿剂，浓度为3～5％PVP为粘合剂，置包衣造粒机内，调节包衣制粒机主机转速100～120r、min、鼓风量10×10L/ml制备中药微丸，成型时间为10～15min，制备结束后，继续滚圆1h，随即调节热风速度50℃～60℃干燥，即得微丸剂。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由金银花10-80重量份，牛膝15-85重量份，玄参15-80重量份，灯盏细辛、三七中的一种或两种20-85重量份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由金银花50重量份，牛膝50重量份，玄参50重量份，灯盏细辛、三七中的一种或两种50重量份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
4.按照权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、软胶囊剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、凝胶剂。
5.如权利要求1-4所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎加3～10倍量水浸泡1～5小时，煎煮1～5次，每次1～3小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.20，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.20～1.40，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，然后分别制成不同的制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加无菌注射用水至全量，再加入10mg/ml甘露醇，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，即得注射剂。
7.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，再加入0.1％焦亚硫酸钠和注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射剂。
8.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羟丙基纤维素，加水湿润，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
9.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入预胶化淀粉、乳糖的混合粉(预胶化淀粉∶乳糖＝1∶2)与主药比例为1∶1，加入2％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸镁和5％交联聚乙烯吡咯烷酮，压片，即得分散片剂。
10.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素＝2∶1)，浓度为30～50％乙醇为润湿剂，浓度为3～5％PVP为粘合剂，置包衣造粒机内，调节包衣制粒机主机转速100～120r、min、鼓风量10×10L/ml制备中药微丸，成型时间为10～15min，制备结束后，继续滚圆1h，随即调节热风速度50℃～60℃干燥，即得微丸剂。
11.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混匀，制成内容物，以明胶为囊材，制丸，干燥，即得软胶囊剂。
12.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为80％，静置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羟丙基纤维素，加水湿润，制成颗粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉钠，压片，即得片剂。
13.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将药物粉碎，加6倍量水浸泡2小时，煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量为40～70％，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.36，加乙醇至含醇量为70～90％，静置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纤维素，加水湿润后制粒，混匀，装入胶囊，即得胶囊制剂。
全文摘要
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它主要由金银花，牛膝，玄参，灯盏细辛、三七中的一种或两种制作而成，与现有技术相比较，组方构成简单、制备方法科学、合理，得到的制剂产品能够有效防治心脑血管方面的疾病；尤其是灯盏花素，可以增强组方治疗心脑血管所致的后遗症，例如瘫痪等的作用；三七所含的黄酮苷有明显增加冠状脉血流量，减慢心律以及减少心肌耗氧量，配伍使用增强治疗心绞痛的作用，本发明制剂还可用于治疗肝肾综合症，糖尿病，肺心病等。
文档编号A61P9/10GK1569161SQ20041002251
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者于文勇 申请人:北京奇源益德药物研究所