专利名称：口服降血糖复方药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服降血糖复方药物制剂，属于药品的技术领域
背景技术：
无论在发达国家还是在发展中国家，糖尿病的发病率都在逐年上升。从世界卫生组织公布的数据来看，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，且据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，患者增幅最快的地区为亚洲和非洲。糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世界各国密切关注的重大公共卫生问题之一，糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿瘤疾病之后的″第三号杀手″。
我国的糖尿病人增加的速度之快令人担忧。随着人民生活条件的不断改善，人口老龄化以及生活改善后的营养调节不当，致使我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来更以每年0.1％的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体，这其中有90％的患者为2型糖尿病患者，即非胰岛素依赖性患者(niddn)对于niddn患者来说，除了饮食疗法、运动疗法外，大多数的患者都会随着年龄的增加、病史的延长使病情逐渐加重，最后不得不采用药物疗法控制。
糖尿病的危害不仅在于它本身，而且还在于它的慢性并发症。由于病人的体内血糖长期处于高水平状态，就会引发多脏器的损坏，如大血管病变所至心脑血管梗塞、肢体血管闭塞引起高血压、冠心病、脑卒中继下肢坏组；微血管病变所至肾脏、视网膜病变；神经系统合并症导致蛋白尿尿毒症、视力下降失明、四肢疼痛、感觉排尿困难、腹部涨痛等。如何改善糖尿病人的生活质量，一直是医患双方均十分关心的问题。因此，开发研究安全有效的降糖药已是摆在药界人士面前的紧要任务了。
罗格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，可增强胰岛素对骨骼肌、肝脏、脂肪组织的作用而直接减轻胰岛素抵抗，称为胰岛素增敏剂，可用于治疗2型糖尿病。20世纪80年代研制出此类药的第一个品种西格列酮(ciglitazone)，以后陆续合成了多种以噻唑烷二酮为基础的衍生物。已进行较多临床研究的为曲格列酮(ciglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone)，前者于1997年以来，出现了一些引起严重肝损害的报道，故已停用。目前使用较多的为罗格列酮。
有资料显示在临床应用上，对于不能依靠饮食和锻炼有效控制高血糖以及单独使用磺酰脲类或二甲双胍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，医生是将磺酰脲类降糖药和胰岛素增敏剂分别给药，以达到降血糖的作用；但是这种方法并不科学，没有准确的给药依据、给药量也比较随意；目前尚没有见到这种复方制剂的研究报道；对于患者来讲，现有的服药方式服用量不易控制、服用次数多，使用不方便。
发明内容
本发明在于提供一种可供口服降血糖复方药物制剂，它由罗格列酮和格列美脲及辅料组成，制成胶囊、缓释片、泡腾片、胃漂浮片、肠溶片等，其目的在于在确保疗效的前提下增强胰岛素的敏感性并减轻对β细胞的刺激，从而尽可能的保护胰岛β细胞；而且提高了疗效，方便患者用药。本新药是复方降血糖制剂，通过两种不同降血糖药物的精致科学组合，达到作用机制互补、相互协同、提高疗效、合理用药的目的。
本发明的技术方案是通过以下方式实现的口服降血糖复方药物制剂，它由罗格列酮和格列美脲及辅料制成。进一步讲按照重量组分计算，它由罗格列酮0.5-10重量份与格列美脲0.1-10及辅料制备而成。优选的组方是按照重量组分计算，它由罗格列酮1-8重量份与格列美脲0.5-8及辅料制备而成。本发明所述的制剂是胶囊剂、片剂包括缓释片、泡腾片、胃漂浮片、肠溶片。本发明中辅料可以为是氯化锌、预胶化淀粉、水溶性淀粉和/或药用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、聚维酮K30乙醇溶液、硬脂酸镁和/或滑石粉、二氧化硅、碳酸钠和/或碳酸氢钠、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、肠溶包衣粉中的部分或全部。
与现有技术相比，本发明的特点在于1、相同疗效的情况下，减少了单独使用罗格列酮或格列美脲的用量(单独使用的常规用量为罗格列酮4.0mg～8.0mg/日，格列美脲1.0mg～6.0mg/日；使用本发明制剂的用量可为罗格列酮1.0mg～4.0mg/日，格列美脲0.5mg～4.0mg/日，即大约减少一半用量)；同时与使用其他降糖药相比减少了副作用。
2、科学配伍罗格列酮和格列美脲有协同作用根据二者不同的药理作用分别对高血糖患者同时发挥治疗作用，即在促进胰岛素分泌的同时，增加组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用；在双重作用下降血糖效果明显提高，为患者/医生直接提供科学的联合用药，以提高疗效，方便了临床/患者。
3、格列美脲为目前最新的磺酰脲类降糖药，与其他磺酰脲类相比其用量小(日用量仅为1.0mg～6.0mg)，(其它的日用量是格列本脲5mg～10mg，格列齐特80mg～240mg，格列吡嗪10mg～30mg，格列喹酮90mg～120mg；它们的共同缺点是由于生物利用度不高而致使用量较大，易出现低血糖症状，而且，剂量不易控制)，单独制成小规格的固体制剂，其生物利用度较低，本发明的复方制剂减少了格列美脲在吸收过程中的流失。
4、本发明的复方制剂中主药的用量较小，辅料用量少，与同规格或同疗效的其他制剂相比，制剂的外观体积也相应较小。便于患者服用。
5、本发明的药物配比是经过申请人反复实验后、按照临床用药的要求确定的；超出选定的范围则要么副作用大，患者不能承受；要么没有明显的治疗作用。
长期的临床实践结果显示糖尿病患者的用药差异比较大，配伍用药及用药量也因人而异，第一、二代磺酰脲类降糖药用于大多数患者时易出现疗效不明显或副作用较大，如低血糖反应、消化道反映、过敏反应等。而格列美脲是一最新的磺酰脲类降糖药，降糖作用最强；与胰岛素增敏剂配伍，可进一步提高其降糖作用(根据二者不同的药理作用分别对高血糖患者发挥治疗作用，即在促进胰岛素分泌同时，增加组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用；在双重作用下降血糖效果明显提高)，可以更好的控制病人的血糖。
本发明制剂选用第三代磺酰脲类降糖药(格列美脲)与胰岛素增敏剂(罗格列酮)制成复方制剂，适用于尚有一定的分泌胰岛素能力的糖尿病患者，克服了前者在临床上出现的缺点。故拟定研制以胰岛素增敏剂(罗格列酮)和格列美脲为主要成份的复方格列美脲片，增加临床处方的选择，满足不同患者的需要。
本发明的科学性是通过以下实验进行验证的1、通过建立测定狗血浆中罗格列酮和格列美脲浓度的实验方法，以市售罗格列酮和格列美脲的普通片为对照，用面积法估算罗格列酮和格列美脲的相对生物利用度，复方制剂的生物利用度分别高于普通片剂。给狗2.0mg∶0.5mg罗格列酮/格列美脲后，达峰时间和峰浓度分别为0.67±0.26小时和566.2±21.5ng/ml、2.15±1.5小时和35.12±1.83ng/ml；给狗2.0mg罗格列酮和0.5mg格列美脲普通片后，达峰时间和峰浓度分别为0.69±0.28小时和542.3±22.1ng/ml、2.28±1.4小时和31.12±1.47ng/ml；具体见表1
表1狗血浆中罗格列酮和格列美脲浓度测定
从表1中的结果可以看出，本发明制剂中的罗格列酮和格列美脲较市售的单成分制剂的达峰时间稍短，血药浓度较高，这表明本发明制剂中的有效成分的生物利用度高于市售的单成分制剂.也就是说本发明制剂在达到一定血药浓度的用量相对较少。
2、通过建立测定狗血液中糖浓度的实验方法，以市售罗格列酮和格列美脲的普通片为对照，考察本发明制剂的降血糖作用，结果见表2表2狗血液中糖浓度的实验结果1
从表2中的结果可以看出，通过对相同血糖浓度的狗给予相同数量的降糖药，结果显示2小时后狗的血糖浓度有明显区别，这表明本发明制剂的降血糖作用较市售的单成分制剂强。
2、通过建立测定狗血液中糖浓度的实验方法，以其它复方制剂作为对照，考察本发明制剂的用药量和副作用，结果见表3。
表3狗血液中糖浓度的实验结果2
从表3中的结果可以看出1、给予较低相同药量2小时后，给予本制剂的狗血糖浓度明显低于其它狗，即本制剂的降血糖作用明显，其他制剂的降血糖作用不明显；2、给予常用剂量的降糖药2小时后，给予其他制剂的狗其血糖浓度明显偏低，即低血糖；而给予本制剂的狗其血糖正常(正常范围3.9-7.8mmol/L)表4配比筛选
从表4看出药物配比经过申请人反复实验后、按照临床用药的要求确定；当选用罗格列酮1-8重量份与格列美脲0.5-8重量份配伍时效果明显；其中选用罗格列酮和格列美脲大于10重量份时会产生低血糖；选用罗格列酮少于0.5重量份和格列美脲少于0.1重量份时效果不明显。所以本发明选用罗格列酮0.5-10重量份与格列美脲0.1-10重量份配伍，具有一定的治疗作用；以上实验结果表明本制剂组方科学合理，两药配伍具有协同增效的作用，与现有药品相比疗效提高、用药量易控制、副作用减少、使用方便。
具体实施例方式
本发明的实施例1含有罗格列酮和格列美脲及辅料的胶囊，其组份及含量为罗格列酮 0.5kg格列美脲 0.1kg辅料 14.1kg辅料是氯化锌0.1kg、水溶性淀粉3kg、乳糖10kg、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1kg。
按常规胶囊剂工艺制作。
本发明的实施例2一种含有罗格列酮和格列美脲及辅料的片剂，其组份及含量为罗格列酮 10kg格列美脲 10kg辅料 105.5kg辅料是氯化锌5kg、水溶性淀粉和/或药用淀粉40kg、乳糖40kg、糊精10kg、羧甲基淀粉钠5kg、羧甲基纤维素钠1kg、羟丙基纤维素1kg、微晶纤维素1kg、硬脂酸镁2kg、二氧化硅0.5kg。
按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂即可。
本发明的实施例3含有罗格列酮和格列美脲及辅料的肠溶片，其组份及含量为罗格列酮0.5kg格列美脲10.0kg辅料51.6kg及肠溶包衣粉适量辅料可以为氯化锌0.1kg、预胶化淀粉2kg、药用淀粉10kg、乳糖20kg、糊精5kg、羧甲基淀粉钠2kg、羧甲基纤维素钠5kg、羟丙基纤维素1kg、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1kg、乙基纤维素1kg、微晶纤维素1kg、甲基纤维素2kg、聚维酮K30乙醇溶液0.5kg、硬脂酸镁1kg。
按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(片芯)，再用肠溶包衣粉包衣即可。
本发明的实施例4含有罗格列酮和格列美脲及辅料的泡腾片，其组份及含量为罗格列酮 8kg格列美脲 8.kg辅料 1.5～500kg辅料氯化锌0.1kg、预胶化淀粉2kg、药用淀粉30kg、乳糖30kg、糊精5kg、羧甲基淀粉钠2kg、羧甲基纤维素钠2kg、羟丙基纤维素1kg、微晶纤维素1kg、碳酸氢钠10kg、滑石粉2kg。
按常规泡腾片工艺制作成所需规格的泡腾片即可。
本发明的实施例5含有罗格列酮和格列美脲及辅料的缓释片，其组份及含量为盐酸罗格列酮 1.0kg格列美脲 0.5kg辅料 22.1kg辅料氯化锌0.1kg、药用淀粉5kg、乳糖5kg、糊精1kg、羧甲基淀粉钠1kg、羟丙基甲基纤维素(HPMC)5kg、乙基纤维素3kg、聚维酮K30乙醇溶液0.5kg、硬脂酸镁0.5kg、二氧化硅1kg。
按常规缓释片工艺制作成所需规格的缓释片即可。
本发明的实施例6含有罗格列酮和格列美脲及辅料的胃漂浮片，其组份及含量为罗格列酮 5kg格列美脲 5kg辅料 50.1kg辅料为氯化锌0.1kg、十八醇5kg、水溶性淀粉20kg、乳糖20kg、糊精1kg、羧甲基淀粉钠1kg、微晶纤维素1kg、聚维酮K30乙醇溶液1kg、硬脂酸镁0.5kg、二氧化硅0.5kg。
按常规胃漂浮片工艺制作成所需规格的胃漂浮片即可。
权利要求
1.一种口服降血糖复方药物制剂，其特征在于它由罗格列酮和格列美脲及辅料制成。
2.根据权利要求1所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由罗格列酮0.5-10重量份与格列美脲0.1-10重量份及辅料制备而成。
3.根据权利要求1或2所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由罗格列酮1-8重量份与格列美脲0.5-8重量份及辅料制备而成。
4.根据权利要求1、2或3所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于所述的制剂是胶囊剂和片剂。
5.根据权利要求1、2或3所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于辅料是氯化锌、预胶化淀粉、水溶性淀粉和/或药用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、聚维酮K30乙醇溶液、硬脂酸镁和/或滑石粉、二氧化硅、碳酸钠和/或碳酸氢钠、十八醇、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、肠溶包衣粉中的部分或全部。
6.根据权利要求4所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于所述的制剂优选为胶囊剂和片剂，包括缓释片、泡腾片、胃漂浮片、肠溶片。
全文摘要
本发明涉及一种口服降血糖复方药物制剂，它由罗格列酮和格列美脲及辅料组成，与现有技术相比，本发明的特点在于相同疗效的情况下，减少了单独使用罗格列酮或格列美脲的用量同时与使用其他降糖药相比减少了副作用，罗格列酮和格列美脲有协同作用根据二者不同的药理作用分别对高血糖患者同时发挥治疗作用，为患者/医生直接提供科学的联合用药，以提高疗效，方便了临床/患者。
文档编号A61P3/00GK1568988SQ20041002251
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司