专利名称：降血糖药物分子tapa的合成方法
技术领域：
本发明涉及具有降血糖功能的药物分子，尤其是含有2-[ (2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯(TAPA)结构化合物的合成方法。
背景技术：
糖尿病是一种由胰岛素缺乏引起的糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，发病机制复杂，已经成为危害人类健康的第三大疾病。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖尿病患者人数将达到4000万，发病趋势相当严峻，已成为威胁人民健康的重大社会问题。目前， 治疗糖尿病的药物主要有磺尿类、双胍类、噻唑烷二酮类以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等，然而这些抗糖尿病药物临床上仍然存在疗效较较短、副作用较大、治疗成本较高等缺点，因此研发新型结构的抗糖尿病药物十分迫切，而且具有重要的经济效益和社会效益。2-[(2，3，4_三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯结构的药物分子TAPA具有良好的生理活性(参见中国专利CN101891618A)，尤其是2-[(2，3，4-三甲氧基-6-辛酰基)苯基] 乙酸乙酯(TAPAl)可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，并在细胞生物测试实验上证明了其能以的药物浓度达到与二甲双胍同样提高AMPK α膦酸化水平的能力，可以作为抗糖尿病的候选药物，具有良好的抗糖尿病药物的应用前景。
权利要求
1.降血糖药物分子TAPA的合成路线，其特征在于所述降血糖药物分子TAPA为2-[ (2， 3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯，其结构式如下
2.降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于包括以下步骤1)将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮溶于三乙胺甲酸盐溶液中，制成0.2 1. Omol/L溶液，再加入2，3，4_三烷氧基苯甲醛反应后，将反应物经酸化、萃取、洗涤、干燥、 浓缩、纯化后得到3- ，3，4_三烷氧基)苯基丙酸；2)将3-O，3，4-三烷氧基)苯基丙酸与多聚磷酸加热反应，反应物冷却后，经萃取、洗涤，干燥、浓缩、纯化后得到氢化茚酮；3)将氢化茚酮溶于卤代烷溶剂中，制成0.10 0. 30mol/L溶液，加入格氏试剂R2MgX 反应后，反应物经冷却，酸化，萃取、洗涤，干燥、浓缩、纯化后得到氢化茚，在格氏试剂R2MgXR2 = Cl ~ ClO 烷基，X = Cl, Br, I ；4)将氢化茚溶于卤代烷溶剂中，制成0.01 0.lOmol/L溶液，充入臭氧气体后，加入有机碱反应后，经酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化后得到2- [ (2，3，4-三烷氧基-6-酰基) 苯基]乙酸；5)将2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸溶于无水醇中，制成0.1 0. 5mol/ L溶液，再加入氯化亚砜反应后，减压下蒸除过量的醇，纯化后得到降血糖药物分子2-[(2， 3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯。
3.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤1)中， 所述将2，2- 二甲基-1，3- 二噁烷-4，6- 二酮溶于三乙胺甲酸盐溶液中，是在O 120°C下将2，2_ 二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮溶于三乙胺甲酸盐溶液中；所述2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4，6- 二酮的用量是2，3，4-三烷氧基苯甲醛摩尔数的1. 0 1. 2倍；所述反应物的浓度是0. 5 0. 7mol/L。
4.如权利要求2所述的降血糖药物分子ΤΑΡΑ的合成方法，其特征在于在步骤1)中，所述酸化的试剂为无机酸，所述无机酸为盐酸，所述酸化是酸化至pH = 1. 0 2. 0 ；所述萃取选用乙酸乙酯萃取；所述洗涤选用饱和氯化钠洗涤；所述干燥选用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
5.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤幻中，所述反应的温度为0 100°C ；所述多聚磷酸的用量是3- ，3，4-三烷氧基)苯基丙酸重量的17 20倍。
6.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤幻中，所述冷却采用加入冰水冷却；所述萃取选用乙酸乙酯萃取；所述洗涤选用饱和氯化钠洗涤； 所述干燥选用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
7.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤幻中，所述将氢化茚酮溶于卤代烷溶剂中的温度为-20 40°C ；所述加入格氏试剂R2MgX是在惰性气体保护中加入格氏试剂R2MgX ；所述卤代烃溶剂选自Cl C4的卤代烃，最好是二氯甲烷或三氯甲烷；所述氢化茚酮的浓度是0. 15 0. 20mol/L ；所述格氏试剂用量是氢化茚酮摩尔数的3 4倍。
8.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤幻中，所述酸化的试剂选用无机酸，所述无机酸最好是盐酸，所述酸化是酸化至PH = 1. 0 2. 0 ；所述酸化的温度是0 5°C ；所述萃取选用二氯甲烷萃取；所述洗涤选用饱和氯化钠洗涤；所述干燥选用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
9.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤4)中， 所述将氢化茚溶于卤代烷溶剂中的温度为-100 50°C ；所述卤代烃溶剂选自Cl C4的卤代烃等，最好是二氯甲烷或三氯甲烷；所述氢化茚的浓度是0. 03 0. 05mol/L ；所述有机碱选用三乙胺或2，6_ 二甲基吡啶或吡啶，所述有机碱的用量是氢化茚摩尔数的1. 5 2. 0 倍；所述酸化的试剂选用无机酸，最好是盐酸，所述酸化是酸化至pH = 1. 0 2. 0 ；所述萃取选用二氯甲烷萃取；所述洗涤选用饱和氯化钠洗涤；所述干燥选用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
10.如权利要求2所述的降血糖药物分子TAPA的合成方法，其特征在于在步骤5)中， 所述将2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸溶于无水醇中的温度为-20 40°C，所述2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸的浓度是0.2 0.3mol/L;所述氯化亚砜的用量最好是2-[(2，3，4_三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸摩尔数的1.0 1.5倍。
全文摘要
降血糖药物分子TAPA的合成方法，涉及具有降血糖功能的药物分子。以2，3，4-三烷氧基苯甲醛1为原料，先用Meldrum酸转化为3-(2，3，4-三烷氧基)苯基丙酸2；在多聚磷酸作用下，2经分子内酰化得到相应的氢化茚酮3；3与格氏试剂加成再酸化消除得到氢化茚4，4与臭氧气体在有机碱作用下裂解直接得到2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸5；最后在氯化亚砜存在下，5与无水醇反应得到目标产物2-[(2，3，4-三烷氧基-6-酰基)苯基]乙酸酯TAPA。各步骤操作分离简单，路线较短，产率较高，试剂均为常用廉价试剂，适合大量生产。
文档编号C07C69/738GK102351702SQ20111023747
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月18日 优先权日2011年8月18日
发明者张洪奎, 王志刚, 郑剑峰, 黄培强 申请人:厦门大学