专利名称：一种治疗妇女绝经期综合症的药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药，特别地，涉及一种治疗妇女绝经期综合症的药及其制备方法。
背景技术：
妇女的生命三分之一以上的时间是绝经后渡过的，妇女绝经后，体内的孕激素水平可降至正常卵泡期水平的30％，雌激素水平低于20pg/ml，并保持相对稳定，由此会不同程度地产生一系列生理和病理性的变化，常见有潮热、盗汗、失眠、精神压抑、神经质、烦躁不安、感觉异常、肌肉痛、头痛、关节痛、皮肤干燥等，称之为绝经期综合征。调查表明，绝经期综合征的发生率在17-47％，症状持续一年以上为82％，其中56％持续1-5年，26％持续5年以上。由于绝经后引起的心脑血管疾病、骨质疏松、乳腺癌、子宫内膜癌以及老年性阴道炎等[3-5]疾病的发生率和死亡率大幅上升。绝经是女性生命的转折点，是人生的必经之路，目前我国已有五分之一的妇女进入绝经期，防治绝经期综合征成为广大妇女预防疾病、提高生活质量、延长寿命所必需面对的。
20世纪50年代中期，国外开始对雌激素代替疗法(ERT)进行了大量的、长期的临床和流行病学研究，在这些研究中发现ERT可以缓解相关疾病，同时也找出了ERT的禁忌症和慎用症，长期ERT可能增加的乳腺癌危险性，即使加用了孕激素，并非所有情况下均能克服雌激素所致子宫内膜癌、子宫肌瘤、内膜异位症的危险；限制了长期应用ERT的可能性，而且人工合成雌激素，对肝脏有不良损害作用，并可能导致某些妇女出现和加重高血压。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗妇女绝经期综合症的药及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种治疗妇女绝经期综合症的药，其特征在于，它主要由重量配比为40～60％的清膏粉和40～60％的辅料组成；所述清膏粉由下列重量配比的原料制成地黄10～15％、石决明15～20％、合欢皮8～12％、赤芍10～15％、黄芪16～24％、淫羊霍10～15％、仙茅10～15％用本发明的治疗妇女绝经期综合症的药进行毒理学安全性实验1.长期毒性实验该药以60、30、15g(生药)/kg三个剂量给予大鼠连续灌胃3个月，对大鼠的外观体征、体重、摄食量均无明显影响；给药3个月后处死动物进行的血常规，肝、肾功能等血液生化测定，脏器系数检测，也无明显影响；对主要脏器病理切片检查，无明显病理变化；停药后对剩余大鼠为期2周的恢复期观察，各项指标均正常。
2.急性毒性实验一日内分二次给小鼠灌胃，每次200g(生药)/Kg，观察小鼠给药后的反应及活动情况，连续观察七天，未发现有与药物有关的中毒反应。
用本发明治疗妇女绝经期综合症的药进行有关镇静安神、催眠、调节内分泌的实验。
一.镇静安神实验1.实验方法取小鼠80只，雌雄各半，体重在20g-24g，随机分成四组对照组、大剂量组、中剂量组和小剂量组。除对照组外，每只小鼠均灌胃给药，对照组小鼠灌胃等量常水。以上各组，灌胃前将小鼠置于40cm×60cm敞口的盒子里，让小鼠自主适应5分钟后，以小鼠在盒子里的活动时间及其前肢抬起次数为指标，记录2分钟内小鼠活动时间及前肢抬起次数；各小鼠灌胃给药30分钟后将其置于同一盒子里，同样适应5分钟后，观察记录2分钟内小鼠活动时间及前肢抬起次数。
2.实验结果表1 各组小鼠的活动时间(s)及前肢抬起次数(次)(X±S)剂量 给药前 给药后组别 n(g/kg) 活动时间 前肢抬起次数 活动时间 前肢抬起次数对照组20 / 62.25±6.32 30.06±6.49 61.83±6.91 31.00±5.52大剂量20 10 59.16±9.01 30.13±3.74 45.1±15.93*20.81±7.66中剂量20 5 68.34±13.8 32.82±7.63 44.93±14.52 21.24±8.22
小剂量 20 2.5 63.05±9.83 31.53±7.10 48.10±9.97 26.18±5.99从表1中结果可见(1)大、中、小剂量各组给药后小鼠的活动时间比给药前明显减少，小鼠前肢抬起次数比给药前有明显降低；而对照组给药前后小鼠活动时间与前肢抬起次数无明显变化。(2)大、中、小剂量各组与对照组比较，小鼠的活动时间和前肢抬起次数均有显著差异。
3.实验结论本药对小鼠自发活动具有明显的抑制作用，呈现一定的剂量相关性。实验表明，本药对小鼠具有较好的镇静安神作用。
二.催眠实验1.实验方法取雌雄小鼠各半，共80只，随机分成四组对照组、大剂量组、中剂量组、小剂量组。除对照组外，每只小鼠均灌胃给药，对照组小鼠灌胃等量常水。给药半小时后，各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg，以翻正反射消失1分钟以上为入睡标准，观察20分钟内小鼠的睡眠情况，记录20分钟内各组小鼠入睡个数，并计算各组小鼠的入睡百分率。
2.实验结果表2 对睡眠的影响组别n剂量 入睡鼠数 入睡鼠数 入睡小鼠数 入睡百分率(g/kg) ♀ ♂ 合计 (％)对照组 20 0 0 0 00大剂量 20 10 8 9 17 85中剂量 20 5 4 5 945小剂量 20 2.52 3 525从表2中结果可见大、中、小剂量各组与对照组比较，小鼠入睡率均有明显差异。
3.实验结论本药具有协同戊巴比妥钠对小鼠的催眠作用，且随剂量增大作用增强，具有较好的剂量相关性。
三.去势大鼠生殖内分泌-免疫实验1.实验方法取60只雌性大鼠，先随机取10只作为对照组，其余全部去势。以35mg/kg戊巴比妥钠溶液给大鼠腹腔注射麻醉，腹位固定，无菌条件下手术切除双侧卵巢后缝合，对照组大鼠做同样操作但不切除卵巢(假手术)。术后第10天开始，用阴道涂片法观察去势大鼠的动情周期，连续一周以证明去势彻底。选择去势彻底的大鼠40只分为4组模型组、大剂量组、中剂量组、小剂量组，加上对照组共5组，每组10只。各给药组灌胃给药，对照组和模型组灌胃等量蒸馏水。每天1次，连续30天。
最初和最后给药前给大鼠称重。至第30天，给药后30min从大鼠颈静脉取血，之后摘出胸腺、脾脏、肾上腺、子宫称重，计算脏器系数。血样本分成两部分，一部分为非抗凝血5ml，另一部分为抗凝血2ml(注入含10％EDTA二钠30μl和抑肽酶20μl的试管中，置冰水浴中)。非抗凝血样本3000rpm离心10min分离血清，用放射免疫法测定血清中E2、FSH、LH、PRL、BGP、IL-2含量；抗凝血3000rpm离心10min分离血浆，用放射免疫分析法测定血浆中的ACTH含量。具体操作方法按各药盒规程进行。其中，脏器系数＝脏器湿重(mg)/每100g体重(g)×100％2.实验结果表3 对去势大鼠体重的影响(X±S)剂量 动物数 体重(g)组别(g·kg-1) (只)给药前 给药后对照组 010 290.6±18.7 317.9±24.6模型组 010 312.4±18.6 372.3±27.1大剂量 10 10 312.7±18.5 378.6±27.5中剂量 510 314.2±18.8 371.5±28.8小剂量 2.5 10 312.7±18.5 376.0±18.9由表3可见，卵巢摘除前，即去势前各组大鼠体重无明显差异，实验结束时模型组和各给药组大鼠体重较对照组明显增加，说明去势能使大鼠增重。各给药组体重与模型组比未见差异，说明给药对去势大鼠体重无明显影响。
表4 对去势大鼠有关脏器系数的影响(X±S)剂量 动物数组别 胸腺系数 肾上腺系数子宫系数(g·kg-1) (只)对照组0 10127.6±27.2 28.0±4.6***189.8±35.4模型组0 10184.2±38.8 17.7±2.8 31.5±6.2
大剂量10 10178.4±33.0 24.0±3.6 47.3±5.9中剂量5 10188.±28.9 23.6±3.9 40.1±8.7小剂量2.511175.0±36.4 20.8±2.5 32.7±5.6由表4可见，大、中剂量组均能显著提高去势大鼠的子宫和肾上腺系数，小剂量组能明显提高去势大鼠肾上腺系数；各组对去势大鼠的胸腺系数无明显影响。
表5 对去势大鼠血清中E2、PRL含量的影响(X±S)剂量组别 nE2(pmol/ml) PRL(ng/ml)(g·kg-1)对照组 0 10 27.50±10.033** 8.903±5.572模型组 0 10 15.226±6.43111.207±3.536大剂量 1010 20.687±10.550 7.236±4.302中剂量 5 10 17.434±6.2839.123±3.646小剂量 2.5 10 16.060±5.38411.222±6.463由表5可见，去势后大鼠E2、显著降低，PRL有升高趋势，但不明显。本药有提升去势大鼠低水平E2的趋势，但包括大剂量组的各剂量组与模型组比差异不显著。大剂量组与模型组比PRL下降明显。
表6 对去势大鼠血清中FSH、LH含量的影响(X±S)剂量组别 nFSH(mIU/ml)LH(mIU/ml)(g·kg-1)对照组 0 10 6.262±0.425 6.827±1.883模型组 0 10 6.764±0.823 12.635±1.286大剂量 1010 5.993±0.572 8.973±1.404中剂量 5 10 6.161±0.735 9.382±2.378小剂量 2.5 10 6.465±0.720 10.354±1.608由表6可见，去势后大鼠LH大幅升高，模型组与对照组比较差异非常显著，大、中、小三个剂量组与模型组比较，其血清LH含量显著降低。去势对FSH含量仅有升高趋势，大剂量组与模型组比较，FSH含量有明显降低表7 对去势大鼠血清中IL-2及BGP含量的影响组别 剂量(g·kg-1) nIL-2(ng/ml)BGP(ng/ml)对照组 0 10 4.554±0.851 4.064±1.097模型组 0 10 4.671±0.783 2.524±0.677大剂量 10 10 4.256±0.994 4.441±0.855中剂量 5 10 4.744±1.015 4.395±1.481小剂量 2.510 4.819±1.120 4.006±1.087由表7可见，大鼠去势后IL-2无明显变化，而BGP明显降低。各剂量均能明显升高去势大鼠血清中的BGP含量，且作用十分显著。各给药组对IL-2含量未见明显影响。
表8 对去势大鼠血浆中ACTH含量的影响组别 剂量(g·kg-1) n ACTH(pg/ml)对照组 1036.272±10.3720模型组 1015.279±7.293大剂量10.0 1021.446±8.589中剂量5.0 1022.020±14.326小剂量10.0 1018.275±11.071由表8可见，去势后大鼠血浆中的ACTH含量显著下降，模型组与对照组比较差异非常显著。但各给药组与模型组比较，仅大剂量组和中剂量组有升高趋势，对ACTH含量影响不显著。
3.实验结论绝经期综合征发病机制复杂。西医普遍认为是由于年龄增长卵巢功能退行性改变，导致生殖内分泌失调，进而影响到全身各系统而产生一系列综合症候群。而中医则认为本病是年龄增长肾气渐衰，精血不足，冲任亏虚，阴阳失衡所致。实验结果表明，本发明提供的药能增加去势大鼠的子宫和肾上腺系数，减轻子宫组织萎缩程度，显著降低大鼠去势后升高的LH，具有升高去卵巢大鼠低水平E2的趋势。说明本药对大鼠因去势造成的生殖内分泌紊乱具有一定的调节归正作用。同时，实验还表明，本药能提高去卵巢大鼠血清BGP水平，提示其对去势大鼠的骨代谢具有潜在的改善作用。
四.老年大鼠生殖内分泌-免疫实验1.实验方法取清洁级SD种大鼠，♀，45周龄老年大鼠40只，15周龄成年大鼠10只，购自中国科学院上海动物中心，合格证号为中科动管第003号；40只老年大鼠分为4组老年组、大剂量组、中剂量组、小剂量组，加上10只成年大鼠组，共5组。各给药组均灌胃给药，成年组和老年组均灌胃等量蒸馏水，每天1次，连续30天。
最初和最后给药前给大鼠称重。至第30天，给药后30min从大鼠颈静脉取血，分成两部分，一部分为非抗凝血5ml，另一部分为抗凝血2ml(注入含10％EDTA二钠30μl和抑肽酶20μl的试管中，置冰水浴中)。非抗凝血样本3000rpm离心10min分离血清，用放射免疫法测定血清中E2、FSH、LH、PRL、BGP、IL-2含量；抗凝血3000rpm离心10min分离血浆，用放射免疫分析法测定血浆中的ACTH含量。具体操作方法按各药盒规程进行。
2.实验结果表9 对老年大鼠血清中E2、PRL含量的影响(X±S)组别 剂量(g·kg-1) n E2(pmol/ml) PRL(ng/ml)成年组01027.50±10.033 6.681±3.212老年组01015.862±6.431 15.273±8.725大剂量10.0 1026.201±9.269 10.970±6.900中剂量5.0 1018.304±7.538 13.473±8.439小剂量2.5 1016.276±7.775 14.197±3.929由表9可见，老年大鼠与正常成年大鼠比较，血清E2含量明显降低，PRL则有明显的升高趋势。大剂量组具有提升老年大鼠低水平E2的作用。对PRL的影响不明显。
表10 对老年大鼠血清中FSH、LH含量的影响(X±S)组别 剂量(g·kg-1) n LH(mIU/ml) FSH(mIU/ml)成年组 010 6.827±1.8836.262±0.425老年组 010 11.574±1.627 7.246±1.203大剂量 10.0 10 9.003±1.2506.240±0.852中剂量 5.0 10 8.339±1.5386.406±0.928小剂量 2.5 10 9.548±1.7197.111±1.907由表10可见，老年大鼠与正常成年大鼠比较，血清LH和FSH含量明显升高，特别是老年大鼠血清LH含量大幅升高，老年组与对照组比较差异非常显著，大、中、小三个剂量组与老年组比较，其血清LH含量均显著降低。老年大鼠血清FSH含量也明显升高，大剂量组与老年组比较，FSH含量明显降低。
表11 对老年大鼠血清中IL-2及BGP含量的影响(X±S)组别 剂量(g·kg-1) n IL-2(ng/ml) BGP(ng/ml)成年组010 4.554±0.8514.064±1.097老年组010 2.055±0.9661.735±0.567大剂量10.0 10 4.802±1.4612.301±0.499中剂量5.0 10 4.882±2.8342.383±1.154小剂量2.5 10 3.303±0.8041.720±0.852由表11可见，与正常成年大鼠比较，老年大鼠血清IL-2和BGP含量大幅度降低，统计学意义非常之显著。大、中、小各剂量均能明显升高老年大鼠血清中较低水平的BGP含量，作用显著程度与剂量具有一定的相关性。对老年大鼠血清中较低水平的BGP含量，大剂量具有明显的升高作用，中剂量仅有提高趋势。
表12 对老年大鼠血浆中ACTH含量的影响(X±S)组别 剂量(g·kg-1) n ACTH(pg/ml)成年组 01036.272±10.372老年组 01023.768±10.358大剂量 10.0 1034.275±10.365中剂量 5.0 1032.536±6.002小剂量 10.0 1032.214±13.388由表12可见，与正常成年大鼠比较，老年大鼠血浆中的ACTH含量明显下降，两组的统计学意义显著。各剂量组与老年组比较，ACTH均有明显升高趋势，大剂量组和中剂量组作用明显。
3.实验结论上述实验结果显示，本发明提供的药能使老年大鼠降低的E2水平升高，显著降低老年大鼠升高的FSH、LH，说明本药对大鼠因年老造成的生殖内分泌紊乱具有调节归正作用。本药能提高老年大鼠血清IL-2含量，表明它能增强老年大鼠细胞免疫能力。本药能提高老年大鼠血清BGP水平，提示对老年大鼠的骨代谢可能有改善作用。ACTH是垂体前叶分泌的具有39个氨基酸的一种多肽激素，随年龄增长而明显降低，它不仅影响神经元的兴奋和抑制，而且参与学习记忆功能的调节。本药可明显提高老年雌性大鼠血浆中ACTH含量，说明它能对神经内分泌发挥调节作用。其是否能改善提高小鼠学习记忆功能有待实验的进一步研究。
本发明具有以下技术效果综合以上试验结果，可以认为本发明提供的治疗妇女绝经期综合症的药具有较好的镇静安神作用和调节归正紊乱的神经内分泌，提高免疫功能的作用，能有效地治疗妇女绝经期综合症。
具体实施例方式
下面详细说明本发明的具体实施例。
按重量比4∶5∶3∶4∶6∶4∶4分别称取地黄444克，石决明555克，合欢皮333克，赤芍444克，黄芪666克，淫羊霍444克，仙茅444克。
取石决明，煎煮30分钟。加入其余六味，加水煎煮2次，每次1.5小时。过滤，舍弃药渣。将过滤得到的药液浓缩至相对密度为1.01～1.02(65℃时测定)，即密度为1.01～1.02g/ml。将浓缩液高速离心，再次浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏(65℃时测定)，即密度为1.15～1.20g/ml。加入辅料500g，包括乳糖300克，糊精100克，糖粉100克。沸腾制粒，整粒，可得833～1250g产品，其中含活性成分清膏粉333～750g，辅料500g，即活性成分的重量配比为40～60％，辅料的重量配比为40～60％。以6g/袋分装成品。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
权利要求
1.一种治疗妇女绝经期综合症的药，其特征在于，它主要由重量配比为40～60％的清膏粉和40～60％的辅料组成；所述清膏粉由下列重量配比的原料制成地黄10～15％、石决明15～20％、合欢皮8～12％、赤芍10～15％、黄芪16～24％、淫羊霍10～15％、仙茅10～15％；
2.根据权利要求1所述的药，其特征在于，所述原料的最佳重量配比为地黄13.3％、石决明16.7％、合欢皮10％、赤芍13.3％、黄芪20％、淫羊霍13.3％、仙茅13.3％。
3.根据权利要求1所述的药，其特征在于，辅料包括乳糖，糊精和糖粉，它们的重量百分比分别为60％、20％和20％。
4.根据权利要求1所述的药，其特征在于，该药能有效地治疗妇女绝经期各种症状。
5.一种权利要求1所述药的制备方法，其特征在于，该方法包括(1)取石决明，煎煮。(2)加入地黄、合欢皮、赤芍、黄芪、淫羊霍、仙茅，加水煎煮。(3)过滤。(4)将过滤得到的药液浓缩至相对密度为1.01～1.02。(5)将浓缩液高速离心，再次浓缩至相对密度为1.15～1.20。(6)加入乳糖，糊精，糖粉，沸腾制粒。(7)整粒。(8)分装成品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，石决明煎煮30分钟。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，加入地黄、合欢皮、赤芍、黄芪、淫羊霍、仙茅后，加水煎煮2次，每次1.5小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗妇女绝经期综合症的药及其制备方法，它主要由重量配比为40～60％的清膏粉和40～60％的辅料组成；所述清膏粉由下列重量配比的原料制成地黄10～15％、石决明15～20％、合欢皮8～12％、赤芍10～15％、黄芪16～24％、淫羊霍10～15％、仙茅10～15％；该药能有效地治疗妇女绝经期各种症状。
文档编号A61P15/00GK1586511SQ20041005318
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月20日 优先权日2004年7月20日
发明者杨苏蓓, 王溶溶, 杨明华, 冯瑛, 汤建成 申请人:浙江省中药研究所