专利名称：一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂及其制备，特别涉及用中药骨碎补，菟丝子，补骨脂，枸杞子，覆盆子，阿胶，香附，丹参，牛膝等原料制备的中药制剂。
背景技术：
虽然在40～50岁以后，男女都会出现骨矿含量随年龄增长而逐渐下降的状况，但女性由于绝经后雌激素水平的下降，使骨量丢失明显高于男性，就会出现女性绝经后易发生骨质疏松症。当今，各国妇女的寿命均呈逐年增加的趋势，防止绝经后骨质疏松症的发生已引起世界各国的关注。骨质疏松症是全身性的骨量减少，伴有骨微结构改变和骨骼脆性增加，易发生骨折的疾病。其病理特点为骨矿含量和骨基质成分等比例的减少，骨皮质变薄，骨小梁减少和变细。其中绝经后骨质疏松，主要原因是雌激素缺乏，以女性患者为主，发病年龄在50-70岁之间，表现出骨量迅速丢失，骨松质丢失更明显，骨折多发生在以骨松质为主的椎体，股骨上端及桡骨远端。妇女绝经后能否发生骨质疏松症，主要取决于骨峰值的高低和骨丢失的速度。
绝经后骨质疏松症的病因学骨峰值主要取决于遗传因素，但环境因素也影响骨峰值，如饮食习惯和运动。高钙食品的摄入，可影响成熟骨的骨矿含量的6％。有研究发现，坚持每天锻炼，并且体育活动量高于平均量的人其骨矿含量要高于活动量低于平均量者。大量吸烟和嗜酒者其骨峰值均较低。女性绝经后，雌激素水平急剧下降，骨丢失呈对数增加。
临床上应用激素补充疗法预防骨质疏松症和骨折的发生已有10多年的历史，但2002年美国WHI的一项大规模、多中心、随机对照的临床试验研究结果的公布，引发了许多有关绝经后妇女使用雌激素替代疗法防治骨质疏松症的争议。在WHI的研究中，共随访了平均5.2年50～79岁的绝经后妇女16608名，结果发现连续联合激素替代治疗(HRT)不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防，在预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑到对乳腺和心血管疾病的风险。
西医对本病的治疗一般采用性激素、补钙、活性维生素D等，但长期应用激素会带来严重的副反应，钙和维生素的补充，在剂量上又难以控制。因此中医药治疗骨质疏松症与西医药相比有其明显的特点和优势，现将近几年来中医药在治疗绝经后骨质疏松症方面的研究概况介绍如下祖国医学认为，PMOP乃肾虚所致[1]；因此以补肾为主的中药是目前防治PMOP的研究方向。在祖国医学中，并无骨质疏松症病名，但根据骨与骨质疏松症的相互关系、病理变化、症状描述等，骨质疏松症当属祖国医学之“骨痿”、“骨枯”等范畴。研究发现，龟丝补骨片具有类似雌激素样作用，能改善绝经早期妇女的肾虚证，且具有促进钙代谢、调整钙调节激素的作用[2]。
中医药在防治骨质疏松方面具有较大的潜力与优势。(1)疗效高，不但能使骨质修复，而且还能提高骨质及骨的生物力学[3，4]，缓解或消除症状。(2)副作用小，价格便宜，可以长期服用。(3)作用全面，能够调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，取得综合治疗作用，并且远期疗效稳定。
骨质疏松症的辨证齐氏[5]据中医理论，结合疾病的临床特点，将骨质疏松症分成4个类型进行辨治，即肾阴亏损型、肾阳衰微型、脾胃气虚型、气血两虚型。刘氏[4]将骨质疏松症分为肝肾阴虚、血虚水盛、肾虚寒湿、表虚里饮、外寒内热、髓虚脉痹等6种证型。
骨质疏松症的治疗4.1专方专药的治疗邓氏[6]以补肾阳、滋肾阴、强筋壮骨为治疗原则，以补肾壮骨汤(生地黄、泽泻、茯苓、巴戟天、淫羊藿各10g，山药、山茱萸、骨碎补各15g，肉桂3g，鹿角胶(烊化)、龟板胶(烊化)各6g。对45例骨质疏松症患者进行治疗，治疗半年后总有效率达95.6％。郭氏[7]以自拟益肾壮骨汤加减(熟地20g、鸡血藤25g、五加皮15g、党参15g、骨碎补15g、炙甘草10g、龟鹿二胶各10g(烊化)。)治疗绝经后骨质疏松症85例，脊柱有楔形改变者加三七粉5g；兼挟风湿者加羌、独活各10g、威灵仙15g、苍、白术各15g；兼项背不舒者加葛根25g、羌活10g。结果表明治疗后85例中显效75％；好转21％。尤其是对腰背痛，全身乏力等症状的缓解和消除作用更为明显。4.2改善传统中药剂型施氏等[8]运用补肾填精冲剂(肉苁蓉、何首乌、白术、紫河车、补骨脂、淮牛膝、菟丝子、煅龙骨、煅牡蛎、白菊花等)治疗30例绝经后骨质疏松症；雌激素组20例，用乙烯雌酚治疗；对症治疗组30例采用间断性的补充钙剂或镇痛剂。结果表明补肾填精冲剂能有效地改善肾虚症候，缓解腰背疼痛，增加前臂尺、桡骨的骨密度，且该方还具有抑制骨丧失作用，对防治骨质疏松症有防治意义。刘氏[9]采用骨康胶囊(淫羊藿、肉苁蓉、当归、党参、首乌、丹参、黄芪等)治疗65例绝经后骨质疏松症患者，发现该胶囊对于改善患者疼痛症状、体征和提高前臂桡、尺骨及腰椎骨密度均有较好的疗效。
骨质疏松症的现代动物实验和中药药理研究主要采用去势动物模拟绝经后骨质疏松症，对中药有效成分及复方进行药理学研究。谢氏等[10]以骨组织形态计量学为手段，采用补肾密骨液(淫羊藿、杜仲、胡桃肉、干地黄、大花粉、淮牛膝等)对卵巢切除大鼠进行腹腔注射，同时设立假手术组、雌激素组、卵巢切除组及盐水组对照比较。结果表明，中药组补肾密骨液能有效阻止卵巢切除大鼠骨量的丢失。罗氏等[11]将16只雌性新西兰兔随机分为中药治疗组、模型组及正常对照组，前两组用人工去势的方法6个月后，制成绝经后高转换型骨质疏松症模型。结果表明中药治疗组骨量增加，骨形成率增高，四环素双标记血及骨形成面显著增加，说明健脾补肾法能提高骨代谢转换，增加骨量，延长成骨细胞成骨期，恢复骨骼的正常功能。冯氏等[12]用骨康口服液对去势大鼠生物力学方面的影响，进行了实验研究。结果显示中药骨康中、低剂量组的去势大鼠最大扭矩高于模型组，进而推测骨康口服液可能促进去势大鼠骨结构的再建，改善骨的内部构造，从而提高大鼠骨的机械性能，使骨组织的承载能力增强。
另据现代药理研究表明淫羊藿可活跃成骨细胞，抑制破骨细胞的吸收功能，又能保护性腺组织而维持性激素水平；巴戟天、山茱萸、骨碎补有调节性激素作用；蛇床子有性激素样作用，在雌二醇放免测定中，进一步证明蛇床子的有机提取物中，含有雌二醇类似物质，可以调节机体内分泌功能。并且，蛇床子总香豆素具有预防去势大鼠骨质疏松作用；鹿角胶有降低肌肉疲劳，促进红细胞、血红蛋白、网状细胞的新生，促进骨折愈合的作用。
中医药在绝经后骨质疏松症方面的研究已取得许多重要成果，同时也总结出许多行之有效的用药经验，毋庸置疑，中医药在防治骨质疏松症方面具有较大的潜力与优势，主要因为(1)中医为调动疗法，着重于整体调节，调动内因。(2)疗效高，不但能使骨修复，而且还能提高骨量及骨的生物力学性能，缓解或消除症状。(3)副作用小，价格低廉，可以长期服用。(4)作用全面，能够调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，起到综合治疗的目的，并且远期疗效稳定。
参考文献[1]魏绍斌，杨家林.绝经后骨质疏松症与肾虚的关系.中国老年学杂志，1996，16(6)337～338[2]谢林，郭振球，姚共和，等.绝经后骨质疏松症中医辨证分析.中国医药学报，1999，14(3)35～39[3]丁桂芝，曾天舒，周勇。补肾中药对去势大鼠生物力学影响的研究。中国中医骨伤科杂志，1995，3(1)1[4]刘培。绝经后骨质疏松症的中医药治疗探讨。中国药业。2002，(6)67[5]齐振熙.辨证治疗绝经后骨质疏松症.中国中医骨伤科杂志，1998，6(3)28～29[6]邓伟民，贺杨淑，冯永佳，等.补肾壮骨汤治疗绝经后骨质疏松症的临床研究.中国中医药科技，1997，4(2)70～72[7]郭梅樱，安行芳，王祉厚，等.益肾壮骨汤治疗绝经后骨质疏松症85例.长春中医学院学报，1995，11(2)41～42[8]施杞，谢可永.补肾填精法防治绝经后骨质疏松症的临床研究，上海中医药杂志，1996，(10)2～7[9]刘庆思，陈仲泽，李小侬，等.骨康胶囊治疗绝经后骨质疏松症65例疗效观察.新中医，1995，27(10)31～32[10]谢晶，杜靖远，沈霖，等.补肾密骨液作用于卵巢切除大鼠的骨组织计量学研究.中国中医骨伤科杂志，1995，3(6)1～3[11]罗为民，符诗聪，杜宁，等.健脾补肾法防治绝经后骨质疏松症的计量学研究.中国中医骨伤科杂志，1995，3(2)14[12]冯新送，邵敏，黄宏兴，等.中药骨康对去势大鼠生物力学的影响.广州中医药大学学报，1998，15(3)211～213目前市场上治疗绝经后骨质疏松症的中药，有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物，比现有技术更加优越。
发明内容
本发明提供一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂及其制备，该制剂是用骨碎补，菟丝子，补骨脂，枸杞子，覆盆子，阿胶，香附，丹参，牛膝等中药为原料制备的。
本发明在现有技术基础上，将骨碎补，菟丝子，补骨脂，枸杞子，覆盆子，阿胶，香附，丹参，牛膝配伍开发成功的药物制剂，几种药相加，具有协同作用。
本发明的复方制剂，其中药原料组成如下骨碎补1-20份，菟丝子2-25份，补骨脂2-20份，枸杞子1-22份，覆盆子2-24份，阿胶1-20份，香附3-20份，丹参2-22份，牛膝2-22份。
优选的是骨碎补1-10份，菟丝子1-10份，补骨脂1-10份，枸杞子1＝10份，覆盆子1-10份，阿胶1-10份，香附1-10份，丹参1-10份，牛膝1-10份。
更优选的是骨碎补1-5份，菟丝子1-5份，补骨脂1-5份，枸杞子1-5份，覆盆子1-5份，阿胶1-5份，香附1-5份，丹参1-5份，牛膝1-5份。
特别优选的是骨碎补1-3份，菟丝子1-3份，补骨脂1-3份，枸杞子1-3份，覆盆子1-3份，阿胶1-3份，香附1-3份，丹参1-3份，牛膝1-3份。
最优选的是骨碎补1-2份，菟丝子1-2份，补骨脂1-2份，枸杞子1-2份，覆盆子1-2份，阿胶1-2份，香附1-2份，丹参1-2份，牛膝1-2份。
以上组成中，重量是以生药计算的，如最优选的补骨脂470份，菟丝子250份，阿胶250，枸杞子220份，丹参220份，香附220份，覆盆子220份，骨碎补220份，牛膝220份，其中份表示重量份，每份若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，注射液1000ml，注射剂1000支等。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂每支等，本发明优选的是颗粒剂。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。
以上九味药材，取阿胶粉碎成细粉，备用；补骨脂、丹参用2-10倍量60-95％乙醇回流提取2-5次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，备用；香附适当粉碎，加2-10倍量水，浸泡1-3小时，加热蒸馏3-10小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；补骨脂、丹参、香附药渣与其余骨碎补等五味加4-12倍量水煎煮2-6次，第一次煎煮1-4小时，第二次煎煮1-6小时，合并煎液，分次离心滤过，滤液与上述水溶液合并，合并液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，备用；合并上述清膏，混匀，减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(60℃)的稠膏，真空干燥(60～65℃)，粉碎成细粉，加入阿胶细粉、糊精250g、阿司帕坦25g，混匀，用50-95％乙醇制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀，制成1000g，即得颗粒剂。
本发明制剂的功能主治为补肾益精，强腰坚骨。用于妇女绝经后骨质疏松症属肾虚精亏者，症见腰背疼痛，脚膝酸软，肢软乏力，不耐久立，不能持重，头晕耳鸣，齿摇发疏，夜尿频多，身躯变形变矮等。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1配方补骨脂350g，菟丝子220g，阿胶250g，枸杞子220g，丹参250g，香附220g，覆盆子220g，骨碎补220g，牛膝220g制备方法补骨脂(350g)、丹参(250g)用6倍量50％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，备用；取阿胶(250g)粉碎成细粉，备用；香附(220g)适当粉碎，加4倍量水，浸泡1小时，加热蒸馏5小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；补骨脂、丹参、香附药渣与其余骨碎补等五味(均为220g)加10倍量水煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，分次离心滤过，滤液与上述水溶液合并，合并液减压浓缩至相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，备用；合并上述清膏，混匀，减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(60℃)的稠膏，真空干燥(60～65℃)，粉碎成细粉，加入阿胶细粉、糊精250g、阿司帕坦25g，混匀，用75％乙醇制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀，制成1000g，即得颗粒剂。
实施例2配方补骨脂330g，菟丝子210g，阿胶230g，枸杞子210g，丹参230g，香附240g，覆盆子230g，骨碎补230g，牛膝240g制备方法同实施例1实施例3配方补骨脂340g，菟丝子230g，阿胶210g，枸杞子230g，丹参250g，香附220g，覆盆子220g，骨碎补225g，牛膝230g制备方法同实施例1实施例4配方补骨脂400g，菟丝子240g，阿胶230g，枸杞子220g，丹参235g，香附230g，覆盆子235g，骨碎补225g，牛膝230g制备方法同实施例1实施例5片剂的制备配方补骨脂430g，丹参270g，阿胶260g，香附230g，丹参220g，香附220g，药渣220g，骨碎补220g，牛膝220g制备方法补骨脂(430g)、丹参(270g)用6倍量50％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，备用；取阿胶(260g)粉碎成细粉，备用；香附(230g)适当粉碎，加4倍量水，浸泡1小时，加热蒸馏5小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；补骨脂、丹参、香附药渣与其余骨碎补等五味(均为220g)加10倍量水煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，分次离心滤过，滤液与上述水溶液合并，合并液减压浓缩至相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，备用；合并上述清膏，混匀，减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(60℃)的稠膏，真空干燥(60～65℃)，粉碎成细粉，加入阿胶细粉、糊精250g、阿司帕坦25g，混匀，用75％乙醇制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，压片，即得片剂。
实施例6胶囊剂的制备配方补骨脂450g，丹参260g，阿胶240g，香附230g，丹参210g，香附210g，药渣210g，骨碎补210g，牛膝210g制备方法补骨脂(350g)、丹参(260g)用6倍量50％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，备用；取阿胶(240g)粉碎成细粉，备用；香附(230g)适当粉碎，加4倍量水，浸泡1小时，加热蒸馏5小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；补骨脂、丹参、香附药渣与其余骨碎补等五味(均为210g)加10倍量水煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮2小时，合并煎液，分次离心滤过，滤液与上述水溶液合并，合并液减压浓缩至相对密度为1.10～1.25(60℃)的清膏，备用；合并上述清膏，混匀，减压浓缩至相对密度为1.28～1.30(60℃)的稠膏，真空干燥(60～65℃)，粉碎成细粉，加入阿胶细粉、糊精250g、阿司帕坦25g，混匀，用75％乙醇制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，装胶囊，即得胶囊剂。
权利要求
1.一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂，其特征在于，所述制剂是由中药骨碎补，菟丝子，补骨脂，枸杞子，覆盆子，阿胶，香附，丹参，牛膝为原料制备的。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，其中各组分的重量配比为骨碎补1-20份，菟丝子2-25份，补骨脂2-20份，枸杞子1-22份，覆盆子2-24份，阿胶1-20份，香附3-20份，丹参2-22份，牛膝2-22份。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，其中各组分的重量配比为骨碎补1-10份，菟丝子1-10份，补骨脂1-10份，枸杞子1＝10份，覆盆子1-10份，阿胶1-10份，香附1-10份，丹参1-10份，牛膝1-10份。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，其中各组分的重量配比为骨碎补1-5份，菟丝子1-5份，补骨脂1-5份，枸杞子1-5份，覆盆子1-5份，阿胶1-5份，香附1-5份，丹参1-5份，牛膝1-5份。
5.权利要求1的制剂，其特征在于，其中各组分的重量配比为骨碎补1-3份，菟丝子1-3份，补骨脂1-3份，枸杞子1-3份，覆盆子1-3份，阿胶1-3份，香附1-3份，丹参1-3份，牛膝1-3份。
6.权利要求1的制剂，其特征在于，其中各组分的重量配比为骨碎补1-2份，菟丝子1-2份，补骨脂1-2份，枸杞子1-2份，覆盆子1-2份，阿胶1-2份，香附1-2份，丹参1-2份，牛膝1-2份。
7.权利要求1的制剂，其特征在于，是颗粒剂。
8.权利要求1的制剂的制备方法，其特征在于，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于，其中所述活性物质是通过分别提取中药原料或通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
10.权利要求8的制备方法，其特征在于，经过以下步骤取阿胶粉碎成细粉，备用；补骨脂、丹参用2-10倍量60-95％乙醇回流提取2-5次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，备用；香附适当粉碎，加2-10倍量水，浸泡1-3小时，加热蒸馏3-10小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；补骨脂、丹参、香附药渣与其余骨碎补等五味加4-12倍量水煎煮2-6次，第一次煎煮1-4小时，第二次煎煮1-6小时，合并煎液，分次离心滤过，滤液与上述水溶液合并，合并液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏，备用；合并上述清膏，混匀，减压浓缩至相对密度为1.28～1.30的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，加入阿胶细粉、糊精250g、阿司帕坦25g，混匀，用50-95％乙醇制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀，用制剂学常规技术制备成药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂及其制备，特别涉及用中药骨碎补，菟丝子，补骨脂，枸杞子，覆盆子，阿胶，香附，丹参，牛膝等原料制备的中药制剂。
文档编号A61K9/16GK1899479SQ200610090199
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月5日 优先权日2006年7月5日
发明者王悦, 杨明均, 刘克成, 杨东, 余茹 申请人:王悦, 杨明均, 刘克成