专利名称：一种治疗肺心病中药复方制剂及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肺心病中药复方制剂及其制备，特别涉及用人参，赤芍，丹参等中药为原料制备的中药复方制剂。
背景技术：
慢性肺源性心脏病(简称慢性肺心病)是以慢性呼吸系统疾病，慢性缺氧，X线或心电图示右心室肥厚、扩张、呼吸衰竭和心力衰竭为特征的一组疾病，急性发作多因呼吸道感染引起，具有病情重、并发症多、病死率高的特点。临床使用洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、抗生素等治疗，但疗效较差，且易引起毒副作用，在常规治疗基础上加上刺五加注射剂、参附注射剂、葛根素注射剂、黄芪注射剂、丹参注射剂、生脉注射剂、灯盏细辛注射剂、灯盏花素注射剂、川芎嗪注射剂等中药注射剂辅助治疗常可取得满意疗效。
近年来将大量的中药静脉制剂应用于肺心病的治疗，为本病的治疗开辟了新的途径。主要有①补益药制剂如黄芪针、生脉针、参附针等；②活血化瘀药制剂如丹参针、川芎嗪针、血栓宁针、刺五加针等；③清热药制剂如双黄连针、川琥宁针、清开灵针等。研究表明，其作用机制主要表现为1.即时降压作用孙氏[1]用赤芍注射液治疗18例慢性肺心病肺动脉高压，肺动脉收缩压、舒张压、平均压都有显著降低。在肌注赤芍注射液后5分钟即显示降压作用，多于15分钟达到高峰，少数于30分钟达到高峰，且用药前后体循环血压无明显改变。李氏等[2]观察当归注射液对肺心病肺动脉高压的作用，在10例观察对象中有9例肺动脉平均压(mPAP)下降超过15％。静脉注射当归注射液后10分钟即产生明显降压作用，20分钟后平均下降34.8％，用药后120分钟恢复到用药前水平，对体循环血压则无明显影响。林氏等[3]研究了毛冬青提取物青心酮的降肺动脉高压作用，11例临床缓解期慢性阻塞性肿疾病患者治疗后mPAP下降了15.4％，以60分钟变化最为显著，用药后体循环平均压亦有下降，但程度轻于肺循环平均压，说明青心酮对肺循环有一定的选择性。刘氏等[4]用益气活血的红参、生黄芪、当归、川芎、赤芍组成的“肺压宁”治疗40例慢性肺心病患者，结果在静脉注射肺压宁后即刻～8分钟右心室收缩压(RVSP)显示不同程度的降低，10～25分钟显示最大降压效果，30分钟时效果仍明显。肺压宁有效成分的半衰期较川芎嗪长。肺压宁治疗后体循环动脉血压虽有一定程度降低，但未引起低血压状态。
2.慢性降压作用马氏等[5]用赤芍治疗30例肺心病代偿期患者，心电图和心阻抗血流图显著改善，mPAP和肺血管阻力明显下降。彭氏等[6，7]以静脉滴注川芎嗪治疗失代偿期慢性肺心病24例，5天后观察mPAP显著下降；静脉滴注川芎嗪治疗慢性肺心病1个月后，mPAP下降了31％，而体循环平均压的变化无统计学意义，说明川芎嗪对肺循环的选择性较强。朱氏等[8]观察黄芪注射液对10例肺原性心脏病急性期患者血流动力学的影响，用常规治疗加黄芪注射液静脉滴注8天后，mPAP显著下降，而单用常规治疗的对照组则无明显改变；体循环收缩压和舒张压亦明显下降，但与常规治疗组无显著差异，说明黄芪对肺循环有一定的选择性。李氏等[9]在西药抗感染、改善呼吸功能、调节酸碱平衡及一般支持疗法基础上加用清热解毒、活血化瘀中药治疗急性发作期肺心病患者80例，结果治疗20天后mPAP显著下降。扬氏等[10]用益气固表的玉屏风散加丹参、川芎制成清宁口服液合用复方甘草合剂、长效氨茶碱治疗老年慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压20例，并与单用复方甘草合剂、长效氨茶碱的20例患者对照，30天后，治疗组mPAP显著低于治疗前和对照组治疗后的水平，体循环血压无明显变化。郭氏等[11]用三子养亲汤治疗缓解期肺心病肺动脉高压30例，结果在服药20天后，肺动脉平均压显著降低，心肺功能也得到了改善，而用抗生素的对照组则未见明显改变。
主要参考文献[1]孙培宗，孙殿阁，张庆宪，等.赤芍注射液治疗慢性肺心病肺动脉高压观察[J].中国中西医结合杂志，1994，14(3)164. 李景周，李国民，隗有武，等.当归对肺心病肺动脉压的作用[J].中华结核和呼吸杂志，1992，15(3)169. 林春龙，张珍祥，徐永健，等.青心酮对慢性阻塞性肺病肺循环的选择性作用及血浆肾素、血管紧张素II水平变化[J].同济医科大学学报，1996，25(2)124. 刘升明，汤泰秦.肺压宁治疗肺心病肺动脉高压的临床及实验研究[J].中国中西医结合杂志，1994，14(8)469. 马秀凤，马浩如，钱翠萍，等.赤芍治疗肺心病的临床观察和防治肺动脉高压的实验研究[J].中西医结合杂志，1988，8(11)660. 魏东光，李国顺，孙本韬.川芎嗪对慢性肺心病患者血流动力学的影响[J].中国中西医结合杂志，1996，16(12)730. 彭伟，段生福.川芎嗪治疗失代偿期慢性肺心病的临床观察[J].中西医结合杂志，1987，7(1)26. 朱卫华，李伯埙，徐启勇.黄芪注射液对肺原性心脏病急性期患者血流动力学和血液流变学的影响[J].中西医结合实用临床急救，19974(10)433. 李廷谦，陈文彬，黄素珍，等.中西医结合治疗肺心病患者的阻抗肺血流图变化[J].中西医结合杂志，1987，7(2)78. 扬荣时，扬静，曾玉兰，等.清宁口服液治疗老年慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压的临床观察[J].中国中西医结合杂志，1998，18(2)85. 郭传勇，宋爱英，韩波，等.三子养亲汤治疗肺心病肺动脉高压30例临床观察[J].实用中西医结合杂志，1994，7(8)501.
目前市场上治疗肺心病的中药，有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物，比现有技术更加优越。
发明内容
本发明提供一种治疗肺心病的中药复方制剂及其制备，该制剂是用人参，赤芍，丹参等中药为原料制备的。
本发明在现有技术基础上，将人参，赤芍，丹参配伍开发成功的药物制剂，三药相加，具有协同作用，同时在制备过程中解决了注射剂不稳定的问题，提高了稳定性。
本发明的复方制剂，其中药原料组成如下人参∶赤芍∶丹参＝1-20∶1-20∶1-20(重量比例)优选的是人参∶赤芍∶丹参＝1-10∶1-10∶1-10(重量比例)更优选的是
人参∶赤芍∶丹参＝1-5∶1-5∶1-5(重量比例)特别优选的是人参∶赤芍∶丹参＝1-2∶1-2∶1-2(重量比例)最优选的是人参∶赤芍∶丹参＝2∶1.75∶1.75(重量比例)以上组成中，重量是以生药计算的，如最优选的人参∶赤芍∶丹参＝400份∶350份∶350份，其中份表示重量份，每份若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，注射液1000ml，注射剂1000支等。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂每支等。
本发明优选的是注射剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此活性物质悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。
处方人参1-20丹参2-22赤芍1-2制法取人参切片，用50-90％乙醇回流提取2-8次，每次用2-12倍量提取2-8小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10左右(60℃)，至室温，用1/8-1/2量乙醚萃取1-5次，弃去乙醚液，加热煮沸，挥去残留乙醚，过滤，滤液冷至室温，用水饱和的等体积仲丁醇萃取2-6次，合并仲丁醇，用1/8-1/2量的水萃洗2-6次，弃去水液，减压回收仲丁醇，浓缩至相对密度1.10(60℃)，加乙醇使乙醇浓度达20-60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml(每1ml相当于药材5g)，即得红参提取液，冷藏备用；丹参加水煎煮2-5次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50-95％，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08(78℃)的清膏，用20-60％氢氧化钠溶液调节pH值至7-10，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13(78℃)的清膏。加注射用水稀释1-5倍，用盐酸调节pH值至2-6，滤过。滤液煮沸后，加入0.01-0.5％(g/ml)的活性炭，加热煮沸10-60分钟，滤过，滤液备用；赤芍用30-75乙醇加热回流2-5次，第一次2-8倍量1-4h，第二次、第三次各加2-7倍量1-5h，合并提取液，减压回收乙醇至干，分成3或4份，加水溶解，用仲丁醇或乙酸乙脂萃取2-6次，合并仲丁醇或乙酸乙脂液，回收仲丁醇或乙酸乙脂，浓缩至相对密度1.10(60℃)，加乙醇使乙醇浓度达30-75％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml，即得赤芍提取液，冷藏备用；合并上述提取液，用2-20％氢氧化钠溶液调节pH值至3-7，煮沸后加0.05-0.5％(g/ml)的活性炭，滤过，加注射用水至500ml，用2-20％氢氧化钠溶液调节pH值至2-9，加注射用水至规定量1000ml，滤过，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。
本发明的中药制剂，其功能主治如下益气固表，活血化瘀。用于慢性肺源性心脏病急性发作期瘀血阻肺所致的喘促气短，心悸不宁，面色晦暗，唇甲紫绀，舌质紫暗或兼有瘀斑瘀点，舌底脉络青紫等症。对降低血液粘稠度，改善血液高凝状态，改善肺部血液循环，降低肺动脉高压，改善右心功能有一定的辅助治疗作用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果治疗方法对照组按西医常规治疗，包括吸氧，抗感染，解痉平喘，止咳化痰，扩血管，利尿，纠正水、电解质和酸碱平衡失调等。治疗组在常规治疗的基础上给予本发明注射液20ml加入5％葡萄糖250ml中静滴，每日1次。疗程为14日。
疗效治疗组显效18例，有效13例，无效4例，总有效率88.6％；对照组显效15例，有效9例，无效1l例，总有效率68.6％。治疗组总有效率明显高于对照组，有显著性差异，P＜0.05。
表1有效率分析
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1人参∶丹参∶赤芍＝400g∶350g∶350g制法取人参400g，切片，用60％乙醇回流提取4次，每次用6倍量提取3小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10左右(60℃)，至室温，用1/3量乙醚萃取2次，弃去乙醚液，加热煮沸，挥去残留乙醚，过滤，滤液冷至室温，用水饱和的等体积仲丁醇萃取3次，合并仲丁醇，用1/4量的水萃洗3次，弃去水液，减压回收仲丁醇，浓缩至相对密度1.10(60℃)，加乙醇使乙醇浓度达60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml(每1ml相当于药材5g)，即得红参提取液，冷藏备用；丹参350g，加水煎煮3次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16(70℃)的清膏，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08(78℃)的清膏，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13(78℃)的清膏。加注射用水稀释3倍，用盐酸调节pH值至5，滤过。滤液煮沸后，加入0.3％(g/ml)的活性炭，加热煮沸30分钟，滤过，滤液备用；赤芍350g，用75％乙醇加热回流2次，第一次3倍量2h，第二次、第三次各加2倍量3h，合并提取液，减压回收乙醇至干，分成3或4份，加水溶解，用仲丁醇或乙酸乙脂萃取3次，合并仲丁醇或乙酸乙脂液，回收仲丁醇或乙酸乙脂，浓缩至相对密度1.10(60℃)，加乙醇使乙醇浓度达75％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml，即得赤芍提取液，冷藏备用；合并上述提取液，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至5，煮沸后加0.1％(g/ml)的活性炭，滤过，加注射用水至500ml，用5％氢氧化钠溶液调节pH值至7，加注射用水至规定量1000ml，滤过，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。
实施例2人参∶丹参∶赤芍＝40g∶350g∶350g制备方法见与实施例1相同。
实施例3
人参∶丹参∶赤芍＝400g∶35g∶350g制备方法见与实施例1相同。
实施例4人参∶丹参∶赤芍＝400g∶350g∶35g制备方法见与实施例1相同。
实施例5人参∶丹参∶赤芍＝400g∶35g∶35g制备方法见与实施例1相同。
实施例6人参∶丹参∶赤芍＝40g∶35g∶350g制备方法见与实施例1相同。
实施例7人参∶丹参∶赤芍＝40g∶35g∶35g制备方法见与实施例1相同。
实施例8人参∶丹参∶赤芍＝800g∶35g∶35g制备方法见与实施例1相同。
实施例9人参∶丹参∶赤芍＝40g∶700g∶700g制备方法见与实施例1相同。
实施例10人参∶丹参∶赤芍＝40g∶700g∶350g制备方法见与实施例1相同。
实施例11人参∶丹参∶赤芍＝800g∶35g∶350g制备方法见与实施例1相同。
实施例12人参∶丹参∶赤芍＝800g∶350g∶35g制备方法见与实施例1相同。
权利要求
1.一种治疗肺心病的中药复方制剂，其特征在于，所述制剂是由中药人参，赤芍，丹参为原料制备的。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，其中人参，赤芍，丹参的重量配比为人参∶赤芍∶丹参＝1-20∶1-20∶1-20。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，其中人参，赤芍，丹参的重量配比为人参∶赤芍∶丹参＝1-10∶1-10∶1-10。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，其中人参，赤芍，丹参的重量配比为人参∶赤芍∶丹参＝1-5∶1-5∶1-5。
5.权利要求1的制剂，其特征在于，其中人参，赤芍，丹参的重量配比为人参∶赤芍∶丹参＝1-2∶1-2∶1-2。
6.权利要求1的制剂，其特征在于，其中人参，赤芍，丹参的重量配比为人参∶赤芍∶丹参＝2∶1.75∶1.75。
7.权利要求1的制剂，其特征在于，是注射液或注射粉针。
8.权利要求1的制剂的制备方法，其特征在于，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于，其中所述活性物质是通过分别提取中药原料或通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
10.权利要求8的制备方法，其特征在于，经过以下步骤1)人参切片，用50-90％乙醇回流提取2-8次，每次用2-12倍量提取2-8小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，至室温，用1/8-1/2量乙醚萃取1-5次，弃去乙醚液，加热煮沸，挥去残留乙醚，过滤，滤液冷至室温，用水饱和的等体积仲丁醇萃取2-6次，合并仲丁醇，用1/8-1/2量的水萃洗2-6次，弃去水液，减压回收仲丁醇，浓缩至相对密度1.10，加乙醇使乙醇浓度达20-60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml，即得红参提取液，冷藏备用；2)丹参加水煎煮2-5次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16的清膏，加乙醇使含醇量达50-95％，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08的清膏，用20-60％氢氧化钠溶液调节pH值至7-10，搅匀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13的清膏。加注射用水稀释1-5倍，用盐酸调节pH值至2-6，滤过。滤液煮沸后，加入0.01-0.5％的活性炭，加热煮沸10-60分钟，滤过，滤液备用；3)赤芍用30-75乙醇加热回流2-5次，第一次2-8倍量1-4h，第二次、第三次各加2-7倍量1-5h，合并提取液，减压回收乙醇至干，分成3或4份，加水溶解，用仲丁醇或乙酸乙脂萃取2-6次，合并仲丁醇或乙酸乙脂液，回收仲丁醇或乙酸乙脂，浓缩至相对密度1.10，加乙醇使乙醇浓度达30-75％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，加水稀释至600ml，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至400ml，即得赤芍提取液，冷藏备用；4)合并上述提取液，用制剂学常规技术制备成药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肺心病中药复方制剂及其制备，特别涉及用人参，赤芍，丹参等中药为原料制备的中药复方制剂。
文档编号A61P11/00GK1899393SQ200610090198
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月5日 优先权日2006年7月5日
发明者杨明均, 王悦, 刘克成, 杨东, 余茹 申请人:杨明均, 王悦, 刘克成