专利名称：醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的新用途，特别涉及醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)的制药新用途。 胃尔狡不
在临床上，骨质疏松是一种常见且容易被忽视的代谢性骨病，多发生于 绝经后的妇女、老年人火并发于其它疾病(例如糖尿病、肾病、胃肠道及环、 骨肿瘤以及严重创伤等)。大量研究证明，性激素对骨组织的合成与肾上腺 素皮质酮对骨组织的抗合成活动动态平衡状态起这重要的作用。随着年龄的 增长，性腺功能的降低和性激素水平的下降是形成骨质疏松的一个十分重要 的原因。因此，在临床上，常用补充性激素的方法(激素替代疗法)预防 和治疗骨质疏松。但是，已有大量的研究证明，补充性激素不仅存在有致癌 的风险和其它多方面的副作用，而且其替代疗效是否最好也还需要今后大量 的临床研究以进一步作出评价(Greenblatt BB， et al: J Am Greiat Soc 27(11) :481， 1979)。所以，在以往激素替代疗法的基础上，继续寻找具有新 的作用靶点和机制的用于预防和治疗骨质疏松的药物仍具有重大的生物学 意义和临床需要。
大量研究证明，大剂量应用时，首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素，它还进一步抑制 卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成。因此， 在临床上常用于性激素依赖性疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症、乳腺癌、 子宫肌瘤、性早熟等)的治疗，有肯定的疗效。
在本发明之前没有还没有关于醋酸亮丙瑞林防治老年性骨质疏松作用 的报道。
发明内容
本发明的目的在于公开醋酸亮丙瑞林在防治老年性骨质疏松中的制药 新用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的
本发明所使用的醋酸亮丙瑞林可以用于治疗老年性骨质疏松，醋酸亮丙 瑞林可以添加高分子化合物或表面活性剂等辅料，按照特定工艺，制成注射 用微乳或微球冻干粉针注射剂。
本发明所述醋酸亮丙瑞林是指经化学合成的原料药物。
本发明所述的醋酸亮丙瑞林注射剂，其中按常规剂量的每单位制剂含醋
酸亮丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
上述醋酸亮丙瑞林注射剂，其中按常规剂量的每单位制剂含醋酸亮丙瑞
林4-30微克。
本发明醋酸亮丙瑞林经药效学实验证实，在一定剂量范围内(20u g/kg、 4iig/kg)能显著增高动物血清碱性磷酸酶、血清骨钙素、尿羟脯氨酸和骨 密度。表明醋酸亮丙瑞林20ug/kg、 4ixg/kg明显改善皮质激素致老年大鼠 骨质疏松血清、尿骨代谢生化标志物，显著增加骨密度，调节实验性老年大 鼠骨质疏松骨大鼠骨代谢作用，对实验性老年大鼠骨质疏松骨有防治作用。 因此，应用小剂量醋酸亮丙瑞林治疗OP，可激动下丘脑释放促性腺激素释放 激素，促进腺垂体分泌促性腺激素，诱发雌二醇或睾酮，以防治性腺功能衰 退、从而恢复下丘脑-垂体-卵巢轴(性腺轴)平衡，可有效的防治骨质疏松。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 实验例1 醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨代谢生化标志物 的影响
取大鼠随机分为正常对照、骨质疏松模型对照、醋酸亮丙瑞林高 (20ug/kg)、中(4ug/kg)、低(0力g/kg)剂量共5组，每组10只。 除正常对照组外，其余各组肌注地塞米松2.5mg/kg体重，每周2次，连续6 周。各给药组分别皮下注射不同剂量醋酸亮丙瑞林，每4周1次，连续12 周。末次给药后2周，代谢笼收集12小时尿液，比色法测定尿钙、尿羟脯 氨酸；乌拉坦麻醉下，下腔静脉取血，分离血清，比色法测定碱性磷酸酶、 放射免疫法测定血清骨钙素。
模型对照组血清AKP、 BGP和尿HOP均显著低于正常对照组；各组尿Ca 与模型对照组比较无显著差异；醋酸亮丙瑞林高、中剂量组血清AKP、尿HOP
显著高于模型对照组;醋酸亮丙瑞林高剂量组血清BGP显著高于模型对照组， 见表l。
表l醋酸壳丙瑞林对骨质疏松大鼠骨代谢生化标志物的影响(x±s)
组 另IJ剂量AKPBGPU-CaU-HOP
(y g/kg)(金氏单位/L)(ng/ml )(mmol/L)(g/ml)
正常对照—42. 5 ±10. 3**4. 43 ±1.22**0. 55±0. 1715.60±3. 13**
模型对照一1+2. 96±0. 850. 48±0. 1211. 34±2. 15
醋酸亮丙瑞林2040.4±12. 3 *3. 62 ±0. 82*0. 52 ±0. 2014. 98 ±3. 06**
438. 5 ±10. 7*3. 22 ±0. 890. 50±0.2114. 21±2. .85*
0.836. 8±9. 63. 24±0. 730. 51±0. 1910. 62±1.97
注与模型对照组比较*P<0. 05，林P〈0. 01
醋酸亮丙瑞林20y g/kg、 4ii g/kg明显改善肾上腺皮质激素致大鼠骨质 疏松血清、尿骨代谢生化标志物，表明醋酸亮丙瑞林具有调节实验性大鼠骨 质疏松大鼠骨代谢作用。
实验例2 醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨密度的影响
取血后各组大鼠均断离右后肢，参考文献方法用排开丙酮法测股骨皮质 骨密度。用骨锯截取右股骨近端1/3，用拨髓针出去骨髓，然后置丙酮中脱 水72小时，每24小时换丙酮1次，脱水后的标本，105匸干燥至恒重，精 密称定，用排开丙酮法测定各标本的骨体积(精确到0.01cm3)，计算标本的 骨密度(BMD)。
模型对照组BMD明显低于正常对照组；醋酸亮丙瑞林高、中、低剂量组 BMD显著高于模型对照组，结果见表2。
表2醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨密度的影响Od:s)
组 别 剂量 BMD
("g/kg) (g/cffl3)
正常对照 - 2. 310±0.272*林
模型对照 - 1.465 ±0.139
醋酸亮丙瑞林 20 1.954±0. 124林*
4 1.605 ±0.136*
0.8 1.582±0. 151*
注与模型对照组比较*P〈0. 05，林朴<0.001
醋酸亮丙瑞林20yg/kg、 g/kg显著增加骨密度，表明醋酸亮丙瑞林
对肾上腺皮质激素致大鼠骨质疏松有防治作用。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨质疏松。本注射剂成人注射 量月计1次， 一次1支， 一支1毫升。
实施例2:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林30微克用于防治老年性骨质疏松。本注射剂成人注射 量月计1次， 一次1支， 一支1毫升。
实施例3:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林120微克用于防治老年性骨质疏松。本注射剂成人注 射量月计1次， 一次1支， 一支1毫升。
实施例4:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸
亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨质疏松。成人注射量月计l次， 一次一支。
实施例5:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸
亮丙瑞林20微克，用于防治老年性骨质疏松。成人注射量月计l次， 一次一支。
实施例6:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸
亮丙瑞林30微克，用于防治老年性骨质疏松。成人注射量月计l次， 一次一支。
实施例7:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸 亮丙瑞林120微克，用于防治老年性骨质疏松。成人注射量月计1次，一
次一支。
实施例8:
醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸 亮丙瑞林150微克，用于防治老年性骨质疏松。成人注射量月计l次， 一次一支。
权利要求
1、醋酸亮丙瑞林在制备治疗老年骨质疏松药物中的应用。
2、 醋酸亮丙瑞林在制备具有预防老年性骨质疏松作用的药物中的应用。
3、 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述治疗老年骨质疏松是指 激动下丘脑释放或替代下丘脑的促性腺激素释放激素，促进和保持垂体促性 腺激素的合成和分泌功能。
4、 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述治疗老年骨质疏松是指 通过下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的上位激素替代，以防止卵巢或睾丸性腺功能 的衰退。
5、 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述治疗老年骨质疏松是指 恢复下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的内分泌平衡。
6、 如权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于所述醋酸亮丙瑞林是 指经化学合成的原料药物。
7、 如权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于使用醋酸亮丙瑞林可 以制成微乳或微球注射剂。
8、 如权利要求7所述的应用，其特征在于注射剂中每单位制剂中含亮 丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
9、 如权利要求8所述的应用，其特征在于注射剂每单位制剂中含醋酸 亮丙瑞林4-30微克。
全文摘要
本发明公开了醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)在防治老年性骨质疏松中的制药新用途。醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)是一种下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的高活性衍生物，应用微量醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)替代随年龄增长日益衰老的下丘脑的促性腺功能，可激活和恢复垂体-卵巢或睾丸性腺轴的内分泌功能，减缓卵巢或睾丸功能随年龄的衰退，恢复下丘脑-垂体-性腺轴的内分泌平衡，从而有效地预防和治疗老年性骨质疏松。
文档编号A61P19/00GK101095941SQ20061009016
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者冯前进, 冯玛丽, 周晓庆, 崔晓星, 卫 梁, 郭光明 申请人:北京博恩特药业有限公司