专利名称：一种防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种防治心脑血管疾病等代谢综合症疾病的多成分复合药片或复合制剂。
背景技术：
代谢综合症改革开放以来，由于国民经济迅速发展，人民的生活水平得到了极大的提高，生活方式也发生了巨大的变化，一些疾病也随着出现。虽然，传染性疾病仍然在一定的范围内流行，不容忽视，但是，一些非传染性疾病在发达国家中已成为一种常见病多发病，例如高血压，动脉粥样硬化，心脑血管疾病，糖尿病，肥胖病，血脂异常病，高尿酸血症等，这一类疾病总称为代谢综合症，它严重的危害人民健康，不但可导致病残，而且还引起死亡，增加政府和家庭的负担，危害性极大，已引起了各国政府及医学家的高度重视。
据世界卫生组织公布的数据显示，心脑血管疾病已经成为危害人类健康的第一杀手。目前，我国约有1.1亿人患有高血压、动脉硬化等心脑血管疾病，6000万人患有冠心病，7000万人患有脑梗塞或者脑溢血，40岁以上的人中，约有57％的人患有不同程度的心脑血管疾病。并且，心脑血管疾病(如中风、脑出血、心梗、冠心病)发病前没有任何征兆，病来如风，兼有高死亡率、高复发率、高致残率的特点，给无数家庭带来巨大痛苦。加之糖尿病发病率不断上升，而且糖耐量减低这部份人经过预防性控制饮食、体育锻炼及药物治疗，可使大部人康复。
在人类死亡的原因中，心脑血管疾病占总死亡人口的39.4％，位居首位。在人类疾病中，心脑血管疾病的复发率高达87％，位居第一。在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一。三个令人心悸的“第一”使得心脑血管疾病成为危害人类健康的第一杀手。在上述复合制剂中，除了叶酸作为减低高半胱氨酸血症外，制剂所含成分的效果都有大量临床试验的确凿证据。
代谢综合症的防治当前国内外，人们重治疗，轻预防的观念，正在逐步的发生转变。特别是对非传染性病，例如高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病等，因为这些疾病容易确诊，容易控制症状和体征，实际上这些疾病通过控制危险因素，就可以达到预防或者延缓这些疾病发生发展，达到延年益寿抗衰老的目的。过去对于这些危险的因素采取独立去处治，例如血压高了吃降压药，血脂高了吃降脂药，血糖高了吃降糖药等，事实上，高血压、高血脂、高血糖等这是表面现象，它们之间是有关联的。大量的研究资料证明，决定一个人冠心病、脑血管病和糖尿病等的预防效果就是控制高血压、高血脂和高血糖，这三者控制好了，就可以降低冠心病，脑血管及糖尿病和脑血管益外的发生率80％，这是一个现实的问题，但确是一种“灵丹妙药”。可能是存在副作用的缘故，虽然在控制高血压、高血脂和高血糖方面有许多单方制剂，但目前还没有能够同时控制这三种疾病的复方制剂问世。
发明内容本发明的目的是利用临床上长期有效、安全性高的单方药物，研制可以防治心脑血管病、高血压病和糖尿病及糖耐量减低等代谢综合症且不良反应少的复方制剂。
本发明的技术方案如下一种防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，含有扩张脑血管药物、降压药、降胆固醇药物和降糖药。其中，扩张脑血管药尼莫地平40-80mg或西尼地平5-20mg；降压药氯沙坦12.5-17mg，或缬沙坦20-27mg，或依贝沙坦37-50mg，或替米沙坦10-13mg，或康得沙坦2-2.7mg；雷米普利0.6-0.8mg，或西拉普利0.6-0.8mg，或培哚普利1-1.3-8mg，或卡托普利12.5-17mg；氢氯噻嗪6.25-8.3mg、氯噻酮6.25-8.3mg、苄氟噻嗪0.625-0.83mg、氯噻嗪62.5-83mg，或环戊噻嗪0.06-0.08mg；阿替洛尔12.5-17mg、比索洛尔2.5-3.3mg、倍他洛尔5-7mg、美托洛尔25-33.3mg，或普奈洛尔40-53.3mg)；降胆固醇药新伐他汀5-40mg，或普伐他汀5-20mg，或洛伐他汀5-80mg，或氟伐他汀20-80mg，或阿伐他汀10-80mg，或西伐他汀)；降糖药格列吡嗪1.0-5.0mg、二甲双胍100-1000mg。
另外，在本复方制剂中，还可以选择性地加入叶酸剂含量0.5-1.0mg和阿司匹林50-100mg。
本发明所述防治心脑血管疾病的复合制剂包括片剂或胶囊。
药理毒性实验急毒和长毒3个月，单剂与复合制剂与对比经统计学处理，无显著性差异。
试验结果试验目的心急梗死、脑卒中及其他可预防性心脑血管疾病致死人数众多，致残率及死亡率偏高。本着寻求一种只需每日一次，可减少用药不良反应，并获得最大预防效果的多成分预防心脑血管疾病的复方制剂的目的，我们设想，针对心脑血管疾病的4个危险因素(低密度脂蛋白胆固醇、血压、血清高半胱氨酸及血小板功能)同时给药。
随机临床试验表明，降低上述4个危险因素的药物可减少缺血性心脏病及脑卒中事件。综合历史临床实践资料后发现，为预防缺血性心脏病事件及脑卒中而进行的药物治疗，绝大数仅局限于危险因素的单一控制，目标锁定在少数危险因素数值分布于尾部的患者，而且危险因素的降低只达到平均人群水平。这种策略仅能轻度减少疾病的发生。要取得大的预防效果，必须对每一个增加危险因素的患者进行干预而不管其危险因素水平高低；对几种可逆性致病危险因素进行整体干预；尽最大可能降低上述危险因素。
预防策略设计基于此，我们按以下原则设计了预防心脑血管疾病的配方(配方见
发明内容中的配方部分)复合制剂包含6种成分，每天一次给药；定量评价它们的总体预防效果；适用于有心脑血管疾病及大于特定年龄(55-65岁)的人群。同时，我们还开展了大量临床研究。
研究结果1.有效性通过应用他汀类药物，低密度脂蛋白胆固醇可平均降低1.8mmol/l。每天任何时候服用阿托伐他汀10mg，或晚间40mg或早晨80mg新伐他汀，两年内可减少缺血性心脏病事件61％，低密度脂蛋白胆固醇降低1.8mmol/l，脑卒中总体减少约17％。
5类主要降压药(噻嗪类、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂及钙通道阻滞剂)，如按以标准剂量的比率计算出的剂量给药，各种药物的降压效果相当。不同种类药物小剂量合用较常规剂量一种或两种药物效果更好，副作用更小。三种药物半量合用可使舒张压降低11mmHg，减少缺血性心脏病46％，脑卒中63％。0.8mg/天的叶酸剂量效果最好，可降低血清同型半胱氨酸3umol/l(约25％)，缺血性心脏病事件16％，脑卒中24％。临床随机试验汇总分析结果显示，50-100mg的小剂量阿司匹林可降低缺血性心脏病32％，脑卒中16％。(见下表)这种多成分复合制剂可降低缺血性心脏病事件88％(95％可信区间，84％-91％)，降低脑卒中80％(95％可信区间，71％-87％)。55岁以上的人服用此药，1/3的人可以受益，避免缺血性心脏病和脑卒中的发生，平均延长无心脑血管病年数11年。上述数据是将每个相对危险度相乘获得的。相对危险度即为可预防事件比率的补偿，因此，预防61％则相当于相对危险度的39％。下面举例说明计算方法。如上述4种干预方法的缺血性心脏病相对危险度分别为0.39、0.54、0.84及0.66，相乘得到的合用危险度则为0.12，即预防效果为88％。
副作用上述复合制剂可能不适用于某些患者。哮喘患者不宜使用β受体阻滞剂；个别人群无法耐受阿司匹林；他汀类可致横纹肌溶解及肝炎；ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂可造成急性肾衰竭。不同配方的不良反应发生率有所不同，约在8％-15％之间。在所有成分中，阿司匹林的副作用最大，主要表现为出血。我们对小剂量阿司匹林临床试验的汇总分析结果表明，阿司匹林导致血栓性脑卒中的减少程度远远超过出血性脑卒中的增加量，可导致脑卒中总体降低16％。未见过量致命性颅脑外出血。在每组17000例供试患者中，阿司匹林组及对照组分别死亡13及15例。主要非致命性颅脑外出血的发生率仅为1.2/1000人年。
表1。Polypill治疗2年对55-64岁人群缺血性心脏病(IHD)和脑卒中风险的作用风险减少％(95％Cl)危险因素药物 危险因素的下降 证据来源缺血性心脏脑卒中病IHD事件LDL胆固醇下降LDL胆固醇 他汀类 61(51-71) 17(9-25) Law等1.8mmol/l(70mg/dl)3种药物半量应用 舒张压11mmHg 46(39-53) 63(55-70) Law等血压3种药物1/3量应用 舒张压13mmHg 60(54-67) 65(61-70) 梁国栋等血清同型半叶酸(0.8mg/d)3μmol/l 16(11-20) 24-(15-33) Wald等胱氨酸预防效果以上全部88-(84-91) 80(71-87)LDL＝低密度脂蛋白*95％可信区间包括药物使危险因素下降和危险因素下降使风险减少的不精确的估计*阿托伐他汀10mg/d，或辛伐他汀晚间40mg/d或早晨80mg/d具体实施方式组方设计6种成分，包括1.任意一种上述扩张脑血管药物；2.任意一种上述血管紧张素转化酶抑制剂，或血管转化酶抑制剂，或噻嗪类，或β-受体阻滞剂。
1.同上。
2.任意一种上述降胆固醇药。
3.叶酸0.8mg4.小剂量阿司匹林。
组方实例11.扩张脑血管药尼莫地平40-80mg/日
2.血管转化酶抑制剂缬沙坦20-27mg/日3.血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利0.6-0.8mg/日4.降胆固醇药阿托伐他汀10mg/日5.叶酸0.8mg/日6.阿司匹林50-150mg/日。
组方实例2除含有以上成份外，外加降糖药格列吡嗪2.5mg，二甲双胍250mg。
权利要求
1.一种防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，含有扩张脑血管药物、降压药、降胆固醇药物和降糖药。
2.根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的扩张脑血管药物为尼莫地平40mg-80mg或西尼地平5-20mg。
3.根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的降压药以下四种的中任意一种血管转化酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、噻嗪类和β-受体阻滞剂。
4.根据权利要求根据权利要求3所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的血管转化酶抑制剂为以下任意一种氯沙坦12.5-17mg、缬沙坦20-27mg、依贝沙坦37-50mg、替米沙坦10-13mg和康得沙坦2-2.7mg。
5.根据权利要求根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的血管紧张素转化酶抑制剂为以下任意一种雷米普利0.6-0.8mg、西拉普利0.6-0.8mg、培哚普利1-1.3mg和卡托普利12.5-17mg。
6.根据权利要求根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的噻嗪类为以下任意一种、氢氯噻嗪6.25-8.3mg、氯噻酮6.25-8.3mg、苄氟噻嗪0.625-0.83mg、氯噻嗪62.5-83mg和环戊噻嗪0.06-0.08mg。
7.根据权利要求3所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的β-受体阻滞剂为以下任意一种阿替洛尔12.5-17mg、比索洛尔2.5-3.3mg、倍他洛尔5-7mg、美托洛尔25-33.3mg和普奈洛尔40-53.3mg。
8.根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的降胆固醇药物为以下任意一种新伐他汀5-40mg、普伐他汀5-20mg、洛伐他汀5-80mg、氟伐他汀20-80mg、阿伐他汀10-80mg和西伐他汀0.1-0.4mg。
9.根据权利要求1所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于所述的降糖药及其含量分别为格列吡嗪1.0-5.0mg、二甲双胍的剂量为100-1000mg。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于还含有叶酸剂含量0.5-1.0mg。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于还含有阿司匹林50-150mg。
12.根据权利要求10所述的防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其特征在于还含有阿司匹林50-150mg。
全文摘要
本发明是一种用于防治新脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，其中包括扩张脑血管药物、降压药、降胆固醇药物和降糖药。虽然已经出现大量用于控制高血压、高血脂和高血糖的单方制剂，但如同时服用，在携带、给药和药效上均存在一定的不足。此外，大量研究资料证明，决定一个人冠心病、脑血管病和糖尿病等的预防效果就是控制高血压、高血脂和高血糖，如能同时控制好上述三者，可大量降低冠心病、脑血管病和糖尿病的发生率。而且，目前还没有能够同时控制这三种疾病的复方制剂问世。基于上述情况，本公司设计了一种用于防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂，相比单方制剂，本复合制剂更方便携带、更易于服用、安全性更高、疗效更好。
文档编号A61K31/54GK1602960SQ20041005541
公开日2005年4月6日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日
发明者梁国栋, 郭海琳 申请人:海南国栋药物研究所有限公司