硬脂酰氨基酸或其药用盐的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硬脂酰氨基酸或其药用盐的新用途。
【背景技术】
[0002] 肥胖是引起糖尿病，心脑血管疾病及非酒精性脂肪肝等疾病的首要原因。全球成 人肥胖率显示逐年急剧升高的趋势，2013年达22%。尽管食欲抑制剂西布曲明、利莫那班 等能有效降低体重，但抑郁等副作用最终导致这两种减肥药撤市。而FDA批准的减肥药 Orlistat在四期临床监控中也发现罕见的肝损伤病例。由于肥胖症病因复杂，因此，理想 的减肥药物应具有良好的安全性，并能够通过调节体内多条相关代谢通路，促进脂肪分解， 抑制脂肪吸收及合成。目前，国内外对于肥胖治疗药物的研究主要集中于发现促进β-氧 化（脂肪分解代谢的主要途径）的天然产物，但此类天然产物在肥胖动物模型上往往无法 获得期望的疗效，同时，其安全性评估结果也限制了此类药物的发展。因此，发现作用机制 新颖的减肥药物不仅有重大的社会需求，也具有重要的理论意义。
[0003] 本实验室研发的Ν-硬脂酰氨基酸（如Ν-硬脂酰酪氨酸，NsTyr)或其可药用盐 (如N-硬脂酰酪氨酸二钾盐，NST-2K)是内源性大麻素（anandamide，AEA)的新型类似物， 它通过干预内源性大麻素系统（ECS)的代谢环节发挥神经保护作用。
[0004] 以往对硬脂酰氨基酸及其盐的研究聚焦于该化合物的神经保护作用，至今尚无关 于硬脂酰氨基酸或其药用盐用作减肥药物的公开报道。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决目前缺乏安全有效减肥药的技术问题，提供一种硬脂酰氨基酸或其 药用盐在制备减肥药物中的用途。
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：
[0007] 在本发明的一个方面，提供了一种硬脂酰氨基酸或其可药用盐在制备减肥药物中 的用途，所述硬脂酰氨基酸具有下述式（I)所示的结构式：
[0008]
[0009] 其中，&表示Η或可以被一个或多个取代基取代的芳香基或Q4的直链或带有支 链的烷基，所述取代基为醇羟基或酚羟基；R2表示Cn25的饱和或不饱和脂肪烃基。
[0010] 上述Ci4的烷基是指具有1~4个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。优选具有1~2个碳原子的烷基。
[0011] 上述C1125的脂肪烃基是指具有11~25个碳原子的饱和或不饱和脂肪烃基，其中， 饱和脂肪烃基是指直链或带有支链的烷基、环烷基，如十二烷基、十八烷基、环十二烷基、 环十八烷基等，而不饱和脂肪烃基是指链烯基、炔基或链二烯基，链烯基如1-十二烯基、 2-十二烯基，炔基如1-十八炔基、2-十八炔基，链二烯基如1，3-十八烯基、7,9-十八烯基 等。优选具有17~25个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有17个碳原子的直链烷基。
[0012] 优选的，所述硬脂酰氨基酸为下述式（II)结构式的N-硬脂酰酪氨酸：
[0013]
[0014] 优选的，所述硬脂酰氨基酸盐具有下述式（III)或式（IV)的结构式：
[0015]
[0016] 其中，式（III)中的Μ为一价金属阳离子或NH/，式（IV)中的Μ为二价金属阳离 子。
[0017] 优选的，所述式（III)中的Μ选自K+、Na+、或ΝΗ4+。
[0018] 优选的，所述式（IV)中的Μ选自Ba2+、Ca2+、或Mg2+。
[0019] 在本发明的另一方面，还提供了一种用于减肥的药物组合物，所述组合物包含安 全有效量的硬脂酰氨基酸或其可药用盐、和药学上可接受的载体。
[0020] 上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对硬脂酰氨基酸或其可药用盐的治 疗效果无不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液 体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中可以是气体赋形剂。固体药物赋形剂包括 淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、鹿糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂 酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、 水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿 物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液 和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
[0021 ] 本发明的硬脂酰氨基酸或其可药用盐以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是 口服、全身施用（例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂）或肠胃外施用（例如，肌肉内、 静脉内或皮下）。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。
[0022] 本发明的硬脂酰氨基酸或其可药用盐的实际施用量（即活性组分）依赖于许多因 素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施 用途径和形式，以及其他因素。
[0023] 本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该硬脂 酰氨基酸盐（活性成分）与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药 丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。
[0024] 在本发明的另一方面，还提供了硬脂酰氨基酸或其可药用盐在制备治疗脂肪肝药 物中的用途。
[0025] 本发明的硬脂酰氨基酸或其药用盐，当在临床前药动学实验中口服施用于KM小 鼠，结果显示，该硬脂酰氨基酸或其药用盐不仅能显著降低肥胖小鼠体重，而且安全性高， 有望成为临床减肥药物，应用前景非常广阔。
【附图说明】
[0026] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明。
[0027] 图1是本发明实施例1的饮食干预11周期间各组小鼠体重变化图；
[0028] 图2是本发明实施例1的饮食干预11周期间各组小鼠平均食物摄入量柱状图；
[0029] 图3是本发明实施例2的给药处理4周期间各组小鼠体重变化图；
[0030] 图4是本发明实施例2的给药处理4周期间各组小鼠平均食物摄入量柱状图；
[0031] 图5是本发明实施例3的小鼠腹腔脂肪照片图；
[0032] 图6是本发明实施例4的附睾脂肪组织切片H&E染色显微照片（比例尺=100μm) 图；
[0033] 图7是本发明实施例4的附睾组织脂肪细胞大小柱状图；
[0034] 图8是本发明实施例4的肝脏组织切片H&E染色显微照片（比例尺=50μm)图；
[0035] 图9是本发明实施例5的平衡溶解度曲线及表观脂水分配系数曲线图；
[0036] 图10是本发明实施例5的大鼠经口服灌胃NST_2K、NsTyr后的血药浓度-时间曲 线图。
[0037] 图3~8中，ND，标准饲料空白对照组；HFDI，高脂饲料空白对照组；HFDII， 低剂量NST-2K组（20mg/kg/day) ;HFDIII，中剂量NST-2K组（60mg/kg/day) ;HFDIV，高剂 量NST-2K组（100mg/kg/day);HFDV，阳性对照组（0rlistatl00mg/kg/day)。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1肥胖小鼠模型的建立
[0039] 1.目的：建立用于测试硬脂酰氨基酸或其药用盐减肥活性的肥胖小鼠模型。
[0040] 2.方法：60只C57BL/6小鼠（3周龄，雄性，~8. 3g)以12%kcal标准饲料适应 性喂养一周后，随机分为6组，各组10只。一组（ND)继续以标准饲料喂养，其余五组（HFD I~V)以45%kcal高脂饲料喂养。每周记录各组平均体重及食物摄入量直至两种饲料 组之间体重具有显著性差异，同时五组高脂饲料组之间体重无显著性差异，并维持该稳定 状态3周，可认为建模成功。
[0041] 整个实验过程小鼠饲养于以下环境中：温度23±3°C，湿度50±5%，明暗交替周 期12h/12h，整个过程小鼠自由进食饮水。
[0042] 3.结果：
[0043] 1)如图1所示，以不同饲料喂养至第9周（图1中横坐标为10的位置，因为横坐 标〇~1阶段为适应性喂养阶段，此阶段六个组均以标准饲料喂养，从横坐标1以后的阶 段才使用不同饲料喂养），五组高脂饲料组（HFDI~V)小鼠体重显著高于标准饲料组 (ND)，且五组高脂饲料组（HFDI~V)之间，小鼠体重无显著性差异。上述体重差异状态 持续3周后，肥胖模型建立成功（不同饲料喂养11周），此时标准饲料组（ND)平均体重约 为28. 3g，五组高脂饲料组（HFDI~V)平均体重约为32. 8g。在图1中，所有数值以均数 土标准误的形式表示，η= 10,不同字母表示两者间具有显著性差异（P〈0. 05)。
[0044] 2)如图2所示，饮食干预的11周期间（即不同饲料喂养期间），标准饲料组（ND) 小鼠日平均摄食量显著高于各高脂饲料组（HFDI~V)，但各高脂饲料组之间（HFDI~ V)小鼠日平均摄食量无显著性差异。在图2中，所有数值以均数土标准误的形式表示， η= 10, ***表示与ND比较具有显著性差异（P〈0. 001)。
[0045] 4.结论：小鼠肥胖模型建立成功，且建模阶段，高脂饲料各组（HFDI~V)之间 小鼠食欲类似。
[0046] 实施例2给药实验
[0047] 1.目的：观察N-硬脂酰氨基酸盐（本实施例以N-硬脂酰酪氨酸二钾盐，NST-2K 为例）给药后对肥胖小鼠体重的影响，并与阳性药Orlistat对照比较。
[0048] 2.方法：ND及HFDI分别作为标准饲料及高脂饲料空白对照组，给予0.5%羧甲 基纤维素钠水溶液（5ml/kg/day);HFDII~IV作为受试组，给予NST-2K(20、60、100mg/kg/ day);HFDV作为阳性对照组，给予0rlistat(100mg/kg/day)。所