专利名称：调节硬脂酰-coa去饱和酶的吡唑衍生物的制作方法
调节硬脂酰-COA去饱和酶的吡唑衍生物概括而言，本发明涉及硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂领域，例如杂环衍生物，涉及所述化合物在治疗和/或预防多种人疾病中的用途，所述疾病包括由硬脂酰-CoA去饱和酶 (SCD)、优选SCDl介导的疾病，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、 肥胖、代谢综合征、皮肤病学障碍等。酰基去饱和酶催化源自饮食来源的或在肝中从头合成的脂肪酸中的双键的形成。 在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种具有不同的特异性S -9、δ -6和 δ _5，它们分别在9-10、6-7和5-6位上引入双键。当与辅酶A(CoA)轭合时，硬脂酰-CoA去饱和酶(S⑶)与辅因子(其它物质)如 NADPH、细胞色素沾、细胞色素沾还原酶、Fe和分子O2 —起发挥作用以向饱和脂肪酸的 C9-C10位(δ 9)引入双键。优选的底物是棕榈酰-CoA (16:0)和硬脂酰-CoA (18 0)，它们分别被转化成棕榈油酰-CoA(16:1)和油酰-CoA(18:l)。所得单不饱和脂肪酸是通过脂肪酸延长酶(elongase)进一步代谢或并入磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。已经克隆了大量哺乳动物S⑶基因。例如，已经在人中鉴定出了 2种基因(hS⑶1和hS⑶5)，已经从小鼠中分离出了 4种S⑶基因(S⑶1、S⑶2、S⑶3和S⑶4)。尽管自从20世纪70年代以来已经知晓了 SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化学作用(Jeffcoat，R.等人，Eur. J. Biochem. (1979)，第 101 卷，第 2 期，第 439-445 页；de Antueno, R.等人，Lipids (1993)，第沘卷，第 4期，第观5-290页)，但是只是近来才发现它在人疾病过程中有直接牵连。以前已经描述了两种人S⑶基因hS⑶1，由Brownlie等人在PCT公开专利申请WO 01/62954中描述；禾口 hSCD5,由Brownlie在PCT公开专利申请WO 02/26944中描述。本发明提供了杂环衍生物和含有所述衍生物的药物组合物，它们可用于调节硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)活性和调控脂质水平，尤其是血浆脂质水平，它们可用于治疗 SCD-介导的疾病，例如与血脂异常(dyslipidemia)有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病学障碍等。因此，在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
R3
N-NH⑴其中Q 是
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是§
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-N(Rs)c(0)-，且R1是氢、C1-C7烷基、任选被取代的C6-Cltl芳基、任选被取代的C6-Cltl芳基C1-C4烷基或任选被取代的C1-Cltl杂芳基C1-C4烷基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-Cltl杂芳基C1-C4烷基中的芳基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、芳基、C6-"C10方基C1-C4焼基、C3_C7环焼基、C3_C7环焼基C1-C4焼基、C2_C6杂环基、C2_C6杂环基 C1-C4 烷基、C1-Cltl 杂芳基、C1-Cltl 杂芳基 C1-C6 烷基、-R15-or14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N (R14)2, -R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0)R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16、-R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN (R14) 2，其中 Rw 各自独立地是Si、C1-C6焼基、C1-C6 1 "代焼基、C3~C7环焼基、C3~C7环焼基焼基、Cg-C10方基、Cg-C10方基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-Cltl杂芳基或C1-Cltl杂芳基C1-C4烷基；R15各自独立地是直连键或者直链或支链的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基链；R16各自是C1-C6焼基、C1-C6 "代焼基、C3-C7环焼基、C3-C7环焼基C1-C4焼基、C6-C10芳基、C6-芳基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基c「c4烷基、C1-Cltl杂芳基或c「c1(1杂芳基烷基；其中t各自是1至2。
8.权利要求1至5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是直连键，且R1是任选被取代的C6-Cltl芳基或任选被取代的C1-Cltl杂芳基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1中的芳基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、C6-C10芳基、C6-"C10方基C1-C4焼基、C3-C7环焼基、C3-C7环焼基C1-C4焼基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基CrC4烷基、C1-Cltl杂芳基、C1-Cltl杂芳基C1-C6烷基、-R15-OR14、-R15-OC (0) -R14、-R15-N (R14) 2、-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14) 2、-R15-N (R14) C (0)OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16、-R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN (R14) 2，其中R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4烧基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烧基、C1-C10杂芳基或C1-C10杂芳基C1-C4烷基；R15各自独立地是直连键或者直链或支链的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基链；各自是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-Cltl杂芳基或C1-Cltl杂芳基烷基；其中t各自是1至2。
10.以上权利要求中任意一项的化合物，其中R2是羟基、任选被取代WC3-C7环烷基、卤代C1-C4烷基、任选被取代的C6-Cltl芳基、任选被取代的C6-Cltl芳基C1-C4烷氧基或任选被取代的C1-Cltl杂芳基。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中芳基烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基中的芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基c「c4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基c「c4烷基、c「c1(1杂芳基、c「c1(1杂芳基 C1-C6 烷基、-R15-OR14, -R15-OC (0) -R14、-R15-N(R14)2^-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0)N (R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) (S (0) tR16)、-R15-SR16, -R15-S (0)tR16和-R15-S (O)tN(R14)2，其中R14各自独立地是氢、C「C6烷基、C「C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环焼基焼基、Cg-C10 芳基、C6-Cltl芳基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-Cltl杂芳基C1-C4烷基；R15各自独立地是直连键或者直链或支链的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基链；W6各自是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、c3-c7环焼基C1-C4焼基、Cg-C10 芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-Cltl杂芳基烷基；其中t各自是1至2。
12.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中V-R2选自
13.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中-V-R2是
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
17.权利要求14、15和16中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1或R2基团中的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基部分各自独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氰基、硝基、C6-Cltl芳基、C6-C10芳基C1-C4烧基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基C1-C4烧基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-Cltl 杂芳基^1-Cltl 杂芳基 C1-C6 烷基、-1 15-( 14、-1 15-0((0)-1 14、-1 15-则1 14)2、-1 15-((0)R14、-R15-C(O) OR14、-R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O) OR16、-R15-N(R14)C (0)R16、-R15-N(Rh)(S (0) tR16)、-R15-SR16, -R15-S (0) tR16 和-R15-S (0) tN(R14)2，其中 R14 各自独立地是氢、C「C6 烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C6-Cltl芳基、C6- "C10 方基 C1-C4 焼基、C2_C6杂环基、C2-C6杂环基C「C4烷基、C1-Cltl杂芳基或C「C1(1杂芳基C「C4烷基；R15各自独立地是直连键或者直链或支链的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基链；R16各自是C1-C6烷基、C1-C6卤代焼基、C3-C7环焼基、C3-C7环焼基C「C4焼基、Cg-C10 芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C2-C6杂环基、C2-C6杂环基C1-C4烷基、C1-Cltl杂芳基或C1-Cltl杂芳基烷基；其中t各自是1至2。
18.权利要求14至17中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中-V-R2选自
19.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中W 是-N (R8)C(O)-,且R1是氢、C1-C4烷基、
20.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是直连键，且R1 是
21.权利要求19或20的化合物或其药学上可接受的盐，其中-V-R2选自
22.权利要求1的化合物，其中该化合物是N- (3,4- 二氟苄基)-3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，N-苄基-3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-N-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-Ν-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑 _4(5Η)_ 基)_N_( ^ 唑-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑 _4(5H)_ 基)-N_((3_ 甲基-IH-吡唑-5-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基-IH-吡唑_3_基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，N-苄基-3-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N- ((5-甲基异巧悉唑-3-基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)- IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-IH-1,2,4-三唑-4 (5H)-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，和3-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4 (5H)-基)-N-((5-甲基异巧悉唑_3_基)甲基)-IH-吡唑-5-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
23.药物组合物，其包含权利要求1-22中任意一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂或载体。
24.抑制人硬脂酰-CoA去饱和酶(hS⑶)活性的方法，其包括使hSCD源与权利要求1-22中任意一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
25.治疗哺乳动物的由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-22中任意一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、血栓形成、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、体重减轻、体重指数和瘦蛋白相关性疾病。
27.权利要求沈的方法，其中所述代谢综合征是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症或高凝固性。
28.权利要求沈的方法，其中所述体重障碍是肥胖、超重、恶病质或食欲缺乏。
29.权利要求25的方法，其中所述疾病或病症是皮肤障碍。
30.权利要求四的方法，其中所述皮肤障碍是湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或预防。
31.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及与之组合的治疗有效量的胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α -葡糖苷酶抑制剂；GLP-U GLP-I类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
32.权利要求1-22中任意一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗个体的由硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制介导的疾病或病症。
33.权利要求32的用途，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、血栓形成、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、体重减轻、体重指数和瘦蛋白相关性疾病。
34.权利要求33的用途，其中所述代谢综合征是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、 微白蛋白血症、高尿酸血症或高凝固性。
35.权利要求33的方法，其中所述体重障碍是肥胖、超重、恶病质或食欲缺乏。
36.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症是皮肤障碍。
37.权利要求36的方法，其中所述皮肤障碍是湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或预防。
38.权利要求1-22中任意一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂使用。
39.权利要求23或31的药物组合物，其作为药剂使用。
40.权利要求23或31的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制介导的疾病或病症。
全文摘要
本发明提供了调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。还包括使用所述调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的衍生物的方法和包含所述衍生物的药物组合物。
文档编号A61K31/427GK102574841SQ201080044452
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月1日 优先权日2009年10月1日
发明者N·戴斯, N·波克罗夫斯伽叶, Q·贾, 付健民, 孙绍毅, 张载辉 申请人:色诺恩制药公司, 诺瓦提斯公司